Oral hearing: Atezolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, PD-L1 Expression ≥ 50 %, adjuvante Therapie nach Resektion und Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist Montagmorgen, wir haben Anhörungstag. Wir beginnen mit der ersten Anhörung, Atezolizumab, neues Anwendungsgebiet nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, PD-L1 ≥ 50 Prozent, keine EGFR- oder ALK-Mutation, adjuvante Behandlung nach vollständiger Resektion und platinbasierter Chemotherapie. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. Oktober 2022, zu der Stellung genommen haben: Roche Pharma AG als pharmazeutischer Unternehmer, als weitere pharmazeutische Unternehmen Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ipsen Pharma, MSD Sharp & Dohme, als Fachgesellschaften in einer gemeinsamen Stellungnahme die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie sowie von den Verbänden der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma müssten anwesend sein Frau Dr. Hoffmann, Frau Dr. Berning, Frau Dr. Gittinger und Frau Dr. Hieke-Schulz, für die AIO Herr Professor Dr. Griesinger, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Herr PD Dr. Eberhardt, für Eisai Herr Dr. Krohne und Frau Knöhr, für Boehringer Ingelheim Pharma Herr Dr. Henschel und Herr Dr. Zettl, für Amgen Herr Dr. Rieth und Herr Bartsch, für MSD Frau Hecker und Frau Dr. Mark, für Ipsen Frau Kucka und Frau Stiefel, für Bristol-Myers Squibb Frau Dr. Dauber und Frau Dr. Hartmann und für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das für Roche? – Frau Hoffmann, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns, heute über die Krebsimmuntherapie mit Atezolizumab in der adjuvanten Behandlung des operablen NSCLC, des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, zu sprechen. Bevor ich die Daten der pivotalen Studie und ihre Bedeutung zusammenfasse, stellt sich unser Team kurz vor.

Guten Morgen. Mein Name ist Beate Berning, ich vertrete den Bereich Market Access und bin für die Erstellung von Nutzendossiers zuständig.

Guten Morgen. Mein Name ist Hanna Gittinger. Ich bin Ärztin und für die medizinischen Aspekte des Dossiers zuständig.

Guten Morgen. Mein Name ist Stefanie Hieke-Schulz, und ich vertrete den Bereich Statistik.

Mein Name ist Linda Hoffmann, und ich bin für die Leitung des Dossiers zuständig. – Worum geht es heute? Wir sprechen heute über Patientinnen und Patienten mit frühem, operablem NSCLC und die Ergebnisse der pivotalen Studie IMpower010. Bei den eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit einem frühen NSCLC wurde der Tumor vollständig entfernt, und die Patientinnen und Patienten erhielten anschließend leitliniengerecht eine adjuvante, platinbasierte Chemotherapie. Es erfolgte anschließend die Randomisierung zwischen Atezolizumab und beobachtendem Abwarten. Durch die adjuvante Gabe von Atezolizumab werden Rezidive verhindert, und dies setzt sich in einem Vorteil im Gesamtüberleben fort. Unter Atezolizumab treten halb so viele Rezidive auf, und es wurden halb so viele Todesfälle wie im Kontrollarm dokumentiert. Diese patientenrelevanten und statistisch signifikanten Vorteile wurden in der Nutzenbewertung jedoch nicht berücksichtigt. Ich möchte nun gerne darlegen, warum die Ergebnisse zur Bewertung des Zusatznutzens sehr wohl herangezogen werden sollten, und einige Aspekte erläutern, die in der Nutzenbewertung des IQWiG nicht berücksichtigt wurden. Für die Interpretation des Gesamtüberlebens sollen auch Folgetherapien nach einem Rezidiv betrachtet werden. Hierbei ist die Art des Rezidivs für die Auswahl der Folgebehandlung relevant. Werfen wir nun einen Blick auf die Rezidive: Bei etwa 40 Prozent der Patientinnen und Patienten mit Rezidiv trat ein lokales oder regionales Rezidiv auf. Für diese Patientinnen und Patienten ist nicht davon auszugehen, dass pauschal die Indikation für eine systemische Therapie besteht. Erneute Operation und Bestrahlung können eine valide Therapieoption darstellen. Diese Daten haben wir mit der Stellungnahme nachgereicht. Bei 60 Prozent der Patientinnen und Patienten mit einem Rezidiv wurde eine systemische Folgetherapie dokumentiert. Im Kontrollarm haben etwa zwei Drittel dieser Patientinnen und Patienten einen Checkpoint-Inhibitor erhalten. Unter Berücksichtigung der Rezidivart, der individuellen Behandlungssituation, einer möglichen Veränderung des PD-L1-Status und der Behandlungsrealität ist der Einsatz der in der IMpower010 dokumentierten Folgetherapien plausibel. Es kann somit davon ausgegangen werden, dass die Patientinnen und Patienten im Kontrollarm adäquat behandelt wurden. Trotz des hohen Anteils an Checkpoint-Inhibitor-Gaben bei den systemisch behandelten Patientinnen und Patienten zeigt sich der Unterschied im Gesamtüberleben. Das Vermeiden von Rezidiven ist der viel relevantere Punkt für das Gesamtüberleben. Die vorgelegten Daten zu Rezidiven und krankheitsfreiem Überleben wurden aufgrund verschiedener Datenschnitte jedoch auch nicht akzeptiert. Das möchte ich kurz auflösen: Im Dossier haben wir die Daten aus dem Januar 2021 vollumfänglich dargestellt. Dieser Datenschnitt ist präspezifiziert und bildet die Interimsanalyse für den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben. Zu diesem Zeitpunkt war auch eine explorative Analyse zum Gesamtüberleben möglich. Die notwendige Eventzahl für die Interimsanalyse des Gesamtüberlebens wurde im April 2022 erreicht. Somit haben wir ganz transparent im Dossier noch einen weiteren Datenschnitt vom April 2022 eingereicht. Dieser Datenschnitt war jedoch nur für das Gesamtüberleben geplant. Eine Analyse des krankheitsfreien Überlebens war für diesen späteren Datenschnitt nicht präspezifiziert und kann unter Einhaltung internationaler Guidelines der guten klinischen Praxis für das krankheitsfreie Überleben nicht ausgewertet werden. Die pivotalen Daten zum krankheitsfreien Überleben aus dem präspezifizierten Datenschnitt aus dem Januar 2021 müssen also in der Nutzenbewertung berücksichtigt werden. Zusammenfassend können die im Dossier vorgelegten Daten für die Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen werden. Die adjuvante Monotherapie mit Atezolizumab verhindert das Auftreten von Rezidiven. Vor allem treten weniger Fernrezidive auf. Dieser Vorteil setzt sich im Gesamtüberleben fort. Atezolizumab reduziert das Sterberisiko signifikant um 55 Prozent. Wir beanspruchen daher einen erheblichen Zusatznutzen. Wir freuen uns auf die Diskussion. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Hoffmann, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker: Sie sprechen in Ihrer gemeinsamen Stellungnahme von beeindruckenden Daten für die adjuvante Therapie. Hinsichtlich einer leitliniengerechten Folgebehandlung der Patientinnen und Patienten bei einem Rezidiv nach adjuvanter Therapie weisen Sie in Ihrer Stellungnahme darauf hin, dass auch eine Lokaltherapie individuell eine adäquate Therapie darstellen kann. Deshalb interessiert mich: Welche Folgetherapien stehen den Patientinnen und Patienten in der klinischen Versorgung im vorliegenden Anwendungsgebiet insgesamt zur Verfügung? Wie schätzen Sie diesbezüglich die Informationen zu den Folgetherapien in der vorliegenden Studie IMpower010 sein? Es ist die Frage, inwieweit man diese Studie und die Daten betrachtet. Des Weiteren weisen Sie in Ihrer Stellungnahme darauf hin, dass das Risiko eines Rezidivs stadienabhängig sei. Welche Bedeutung kommt aus Ihrer Sicht dem Stadium der Erkrankung bei der Therapieentscheidung für Atezolizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet zu? Können Sie uns dazu ein wenig Erhellung geben? – Wer möchte das tun? – Herr Wörmann, bitte.

Vielen Dank, dass Sie die kritischen Fragen aus der Stellungnahme aufgegriffen haben. Zum ersten Punkt: Wir liegen hier bei einer Hazard Ratio von 0,5, etwas tiefer sogar, also Reduktion des Risikos für ein Ereignis bzw. ein Rezidiv um 50 Prozent. Das haben wir als beeindruckend bezeichnet. Auf der ESMO-Skala bekommt sie allerhöchste Bewertung, nämlich ein A für Präparate im kurativen Konzept. Der zweite Punkt ist, und das ist das grundsätzliche Thema: Wir halten es für richtig, krankheitsfreies Überleben als eigenen Endpunkt zu nehmen. Der Punkt, warum wir das so kritisch sehen, ist einmal übergeordnet: Es ist schwierig, in jeder Anhörung zur adjuvanten Therapie immer wieder den Endpunkt neu zu diskutieren. Es wäre wichtig, dass die berichterstattenden Institutionen eine einigermaßen stringente Argumentation in ihren jeweiligen Institutionen durchsetzen würden. Der Punkt, den Sie machen, ist: Die Folgetherapie hängt von Leitlinien ab. Aber diese Studie wurde nicht allein in Deutschland durchgeführt, sondern es sind unterschiedliche Länder, unter anderem war ein Zentrum in Rumänien dabei. Die Folgetherapie hängt einmal davon ab, was wir empfehlen, aber auch davon, was verfügbar ist. Das heißt, wenn eine Folgetherapie im jeweiligen Land nicht attraktiv verfügbar ist, kann man sich vorstellen, dass eine Therapie nicht empfohlen oder vom Patienten nicht akzeptiert wird. Das kann aber in Deutschland eigentlich nicht dazu führen, dass wir unsere Kriterien für die Nutzenbewertung komplett ändern. Von unserer Seite aus ist in diesen Situationen krankheitsfreies Überleben sinnvoll. Der andere Punkt aus Deutschland ist: Ja, wir sehen, dass es Leitlinien gibt. Wir sehen, dass wir Immuncheckpoint-Inhibitoren haben. Wir sehen aber auch, dass es im Rezidiv neue Mutationen gibt, zum Beispiel KRAS-Mutationen, die auftreten können. Das heißt, dass wir dann Präparate wie Sotorasib einsetzen werden, weil wir diese zur Verfügung haben. Das heißt aber nicht, dass jede Art dieser Diagnostik und wie eben gesagt nicht die Therapie wirklich zur Verfügung steht. Wir halten es hier wie beim Mammakarzinom und anderen Entitäten für sinnvoll, krankheitsfreies Überleben als primären Endpunkt zu nehmen. Wenn obendrein wie hier auch noch das Overall Survival besser wird, umso besser. Das heißt, dass die frühe Therapie wichtig ist. Das heißt, es ist nicht allein wichtig, was wir einsetzen, sondern dass wir es so früh einsetzen, dass es den Patienten vor dem Rezidiv schützt und er nicht erst diagnostiziert wird, dann Hirnmetastasen und sehr hohe Morbidität hat. Der letzte Punkt, den Sie gemacht haben, war, inwieweit die Stadien wichtig sind. Da haben wir zurzeit ein kleines Problem. Die Stadieneinteilung hat sich geändert, von TNM7 auf TNM8. Das heißt, die Einschlusskriterien für diese Studie waren etwas anders als die, die wir jetzt einsetzen. Konkret: Wir würden heute ein Stadium IB nicht mehr einschließen, sondern mit dem Stadium II anfangen. Dann kann man in der Multiparameteranalyse zeigen, dass der Vorteil für Atezolizumab signifikant wäre. – Das wären meine Antworten.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Jetzt haben ich Herrn Professor Griesinger und dann Herrn PD Dr. Eberhardt. Herr Griesinger, bitte.

Ich kann aus Sicht von jemandem, der dauernd Lungenkarzinompatienten sieht, dem nur beipflichten, was Professor Wörmann gesagt hat. Es sind im Wesentlichen die N-plus-Patienten, die N1-Patienten, die besonders profitieren. Ich möchte noch einmal darauf hinweisen: Wir machen seit 17 Jahren adjuvante Chemotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,87. Wir haben jetzt eine Hazard Ratio von 0,45. Diese Gruppe ist eine biologisch genau ausgewählte Gruppe mit einer hohen PD-L1-Expression und unter Ausschluss von Treibermutationen EGRF und ALK, von denen wir wissen, dass eine Monotherapie in der metastasierten Situation nicht wirkt. Diese Patienten sind in der Studie bzw. in dem Label ausgeschlossen worden. In der Studie sind sie dargestellt worden und haben dort keinen Nutzen. Es ist ein spezifisches Patientenkollektiv, von dem wir aus Extrapolation aus metastasierten Gaben wissen, dass diese Patienten profitieren. Wir sprechen hier von einer Hazard Ratio von 0,42 für das Überleben. Hier nicht einen beträchtlichen Effekt festzustellen, wäre wirklich nicht in Ordnung. Ich kann nur noch einmal dem beipflichten, dass Sie vonseiten des IQWiG und des G-BA DFS oder EFS als primären Endpunkt, sprich: die Rezidivfreiheit, als primären Endpunkt akzeptieren sollten.

Herzlichen Dank, Herr Professor Griesinger. – Herr Eberhardt, bitte.

Ich kann das, was die beiden gesagt haben, nur unterstützen. Ich will nur zum Verständnis ergänzen: Eine adjuvante Situation, in der ein Patient kurativ behandelt worden ist und dann ein Rezidiv bekommt, ist eine andere Situation, als wenn wir von einer Secondline-Therapie sprechen, wenn wir im Stadium 4 sind. Wenn so ein Patient, der kurativ behandelt ist, nur evidence of disease hat, dann aber ein Rezidiv bekommt, ist das eine sehr heterogene Situation. Wir haben gerade gehört: Es gibt Lokalrezidive. Es gibt aber auch Fernrezidive, zum Beispiel im Gehirn oder in anderen Organen, und es gibt noch das Problem, dass Patienten innerhalb von drei oder vier Monaten ein Frührezidiv bekommen können. Da macht es keinen Sinn, nach einer adjuvanten cisplatinhaltigen Adjuvanztherapie noch eine Chemotherapie zu machen. Dann muss man sofort auf etwas anderes umstellen. Oder wir haben isolierte Rezidive, die tatsächlich einer stereotaktischen Radiotherapie oder einer Radiotherapie zugänglich sind. Es ist also eine extrem heterogene Ausgangssituation, sodass die Folgetherapien sehr individuell sein können. Das kann auch einmal eine Operation sein. Darauf hat Herr Wörmann bereits hingewiesen. Ich halte es für schwierig, die Folgetherapien als den Hauptparameter anzusehen, wie man so etwas beurteilt. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Eberhardt. – Jetzt habe ich Frau Nink vom IQWiG, dann Frau Gittinger von Roche und dann Herrn Hastedt vom GKV-SV. Frau Nink, bitte.

Vielen Dank. – Ich wollte einen Punkt ansprechen, von dem ich glaube, dass wir ein Missverständnis haben. Es geht um den Endpunkt DFS. Wir sehen das DFS als einen Endpunkt in der adjuvanten Situation. Das haben wir nicht infrage gestellt, auch nicht in unserer Bewertung. Was den Einfluss der Folgetherapien betrifft, ist das je nach Endpunkt unterschiedlich. Die Folgetherapien oder der adäquate Einsatz von Folgetherapien hat erst einmal keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben, auf die Rezidivsituation. Wir hatten andere Gründe, warum wir die Daten nicht herangezogen haben. Das werden wir sicherlich im weiteren Verlauf noch diskutieren. Um noch einmal auf die Folgetherapien zurückzukommen: Sie haben etwas gesagt, Herr Wörmann, dass es davon abhängt was in den einzelnen Ländern eingesetzt wird. Unser Punkt an der Stelle ist, dass es uns um die Versorgungssituation hier geht. Wir schauen eigentlich den Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren in der adjuvanten Situation im Vergleich zu einem späteren Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren an. Es geht nicht darum, dass wir erwarten, dass 100 Prozent der Patientinnen und Patienten einen Immuncheckpoint-Inhibitor bekommen, aber wir haben hier die Situation, dass von den Patientinnen und Patienten mit Rezidiv in dem Vergleichsarm 40 Prozent keine systemische Folgetherapie erhalten haben und mehr als die Hälfte keinen Immuncheckpoint-Inhibitor bekommen hat. Das erscheint uns hier als eine deutliche Situation. Der pU hat mit der Stellungnahme Daten nachgereicht, denen man entnehmen kann, wo Bestrahlungen und Operationen stattgefunden haben. Wir können sehen, dass diese Interventionen nur in einzelnen Fällen tatsächlich an der Lunge stattgefunden haben und die Mehrzahl der Operationen beispielsweise im Gehirn stattgefunden hat, also sich diese Überlegungen, das waren Rezidive nur vor Ort, zumindest was diese Behandlung betrifft, so nicht ableiten lassen. Wir haben gleichzeitig zu dem späteren Datenschnitt gesehen, dass systemische Folgetherapien im Vergleichsarm auch zum späteren Zeitpunkt nicht zugenommen haben. Von daher wäre hier die Frage: Ist es für die deutsche Versorgungssituation adäquat, dass 40 Prozent keine systemische Folgetherapie und mehr als die Hälfte keinen Immuncheckpoint-Inhibitor bekommen haben?

Herzlichen Dank, Frau Nink. – Dazu sofort Herr Wörmann, dann Frau Dr. Gittinger vom pU. Herr Wörmann.

Nein, Frau Nink, ich bin nicht auf Ihrer Seite. Ich glaube, das ist keine Cross-over-Studie. Es ist keine Studie, in der Früh- gegen Spättherapie getestet worden wäre. So etwas haben wir auch. Wir haben gerade beim Melanom so eine Studie vorgelegt bekommen. Das ist eine andere Situation. Da ist fix und für alle festgeschrieben, unter welchen Bedingungen sie die zweite Therapie bekommen, also echtes Cross-over. Das ist das, was Sie ansprechen. Hier geht es nicht darum. Für Patienten ist ein Rezidiv ein Horror. Ich weiß, das kann man aus HTA-Sicht anders sehen. Man kann da sagen, wir schauen Früh- gegen Spättherapie. Nein. Es geht darum, welche Patienten dadurch, dass sie früh behandelt werden, dann in allem, was sie haben, in ihrer Lebensplanung, Lebensqualität langfristig von dieser Erkrankung geheilt sind. Das ist nicht dasselbe wie eine Therapie nach sechs, acht oder zehn Monaten, wo sie nach Chemo und adjuvanter Immuntherapie eine Therapie bekommen; speziell in dieser Situation, in der wir mit einem selektiven Patientenkollektiv von PD-L1-Expression von über 50 Prozent umgehen. Nicht wenige Patienten bekommen eine zweite Biopsie. Da kommt dann vielleicht ein kleinerer PD-L1-Anteil heraus. Dann bekommen sie eine andere Therapie. Das ist nicht komplett dieselbe Situation. Deshalb finde ich es schwierig, hier einen Pseudovergleichsarm in der späten Therapie zu konstruieren. Nur noch ganz kurz, dann können die anderen Kollegen darauf antworten: Ich glaube, dass die Rate von Patienten, die in Deutschland einen PD-L1-Inhibitor in der zweiten Linie bekommen bei PD-L1-Expression über 50 Prozent viel höher ist, als 40 Prozent. Wir denken, dass wir ungefähr bei 80 Prozent liegen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Frau Nink direkt zur Replik.

Vielen Dank. – Ich glaube, wir reden ein wenig aneinander vorbei. Es geht nicht darum, den Endpunkt Rezidive oder DFS infrage zu stellen. Der ist von dieser Diskussion erst einmal unbelastet. Ich habe gesagt, wir haben mit diesen Daten ein anderes Problem, weil wir nicht die Daten zu dem aktuellen Datenschnitt haben. Das müssen wir vielleicht, wenn wir den Folgetherapiekomplex abgeschlossen haben, noch einmal in dieser Runde diskutieren. Es geht nicht darum, das infrage zu stellen. Es geht darum, ob wir die Daten zum OS interpretieren können.

Danke schön, Frau Nink. – Jetzt Frau Gittinger vom pU, bitte.

Ich würde gern einige Dinge zu dieser Thematik der Folgetherapien ergänzen. Wir haben von den Fachgesellschaften gerade ausführlich gehört, dass die Patienten, die nach einer adjuvanten Therapie rezidivieren, kein homogenes Kollektiv sind. Das ist sehr heterogen, und es werden individuelle Therapieentscheidungen für diese Patienten getroffen. Nicht für alle dieser Patienten besteht medizinisch gesehen die Indikation für eine systemische Therapie. Wenn man alle Patienten systemisch therapieren würde, würde man wahrscheinlich etwas falsch machen; denn es gibt lokale Maßnahmen, von denen diese Patienten profitieren und die für diese Patienten ausreichend sein können. Bei dem Teil der Patienten, die systemisch behandelt wurden, sehen wir einen hohen Anteil an Checkpoint-Inhibitoren. Man kann die Checkpoint-Inhibitor-Gaben nicht auch auf die Patienten beziehen, die nicht systemisch behandelt wurden. Bei den Patienten, die systemisch behandelt wurden, sehen wir in über 50 Prozent der Fälle die Gabe von Pembrolizumab. Zusätzlich sind Atezolizumab, Durvalumab, Nivolumab, Ipilimumab dokumentiert. Das heißt, es ist ein hoher relevanter Anteil an Immuntherapien für die systemisch behandelten Patienten dokumentiert. Ein Punkt zu der Verfügbarkeit von Checkpoint-Inhibitoren, weil hier gerade andere Länder genannt wurden: Diese Studie hat Ende 2015 den ersten Patienten eingeschlossen. Die erstmalige Zulassung im europäischen Raum für eine Monotherapie für hochexprimierende NSCLC kam 2017. Die Immuntherapie mit Chemotherapie in der Erstlinie des NSCLC kam 2019. Das heißt, für einen Teil der Patienten hätte auch im deutschen Versorgungskontext diese Möglichkeit nicht bestanden. Wenn wir jetzt darüber diskutieren, dass wir OS-Daten nicht bewerten können, weil eine Studie, die 2015 begonnen hat, zu rekrutieren, den Therapiestandard von 2022 nicht zu 100 Prozent erfüllen kann, dann haben wir ein grundsätzliches Problem mit der Interpretation und Durchführung von Studien. Das OS zeigt einen deutlichen Unterschied. Wir halbieren die Hälfte der Todesfälle. Wir haben bei den Patienten, die systemisch behandelt wurden, einen relevanten hohen Anteil an Checkpoint-Inhibitor-Gaben. Das ist etwas, wo ich darum bitten würde, dass man den Endpunkt Gesamtüberleben auch im Hinblick auf die Folgetherapien oder insbesondere dadurch interpretiert. Wir sehen es hier als einen starken, aussagekräftigen Endpunkt an. Ich möchte noch eine kurze Sache sagen. Vorhin kam das mit den Stadien auf und welche Stadien in dieser Studie sind. Die Studie IMpower010 schloss Patienten ab dem Stadium IB >4 Zentimeter ein. Die Zulassung bezieht sich auf Patienten ab dem Stadium II. Das heißt, wir sind mit dieser Zulassung genau in dem Bereich bei den Patienten, für die eine Indikation für eine adjuvante Chemotherapie besteht.