Oral hearing: Inebilizumab (Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen, Anti-Aquaporin-4-IgG-seropositiv)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Es ist Montag, und wir haben wieder Anhörungen. Wir beginnen mit Inebilizumab, Indikation NMOSD. Wir haben es mit einem regulären Nutzenbewertungsverfahren gelegentlich der Markteinführung zu tun. Basis der heutigen Anhörungen und der Stellungnahmen sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 18. Oktober dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Horizon Therapeutics GmbH, als weitere pharmazeutische Unternehmer Merck Healthcare Germany, Alexion Pharma Germany, Roche Pharma AG, als Fachgesellschaften die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose, der Förderverein NEMOS e. V., vertreten durch Herrn Professor Dr. Aktas und Professor Dr. Berthele aus München, Herr PD Ayzenberg von der Ruhr Universität Bochum, Herr Professor Dr. Pul vom Universitätsklinikum Essen. Von den Verbänden haben Stellung genommen der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Horizon Therapeutics müssten anwesend sein: Herr Herzig, Herr Dr. Bögl, Herr Dr. Schwenke und Herr Dr. Potthoff, Herr Professor Dr. Mühlbauer, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft – er fehlt –, Herr Professor Dr. Lempert von der AkdÄ, Herr Professor Dr. Mäurer vom Krankheitsbezogenen Kompetenznetz Multiple Sklerose, Herr Professor Dr. Pul – er fehlt –, Herr Privatdozent Dr. Ayzenberg – er fehlt auch; damit hat sich das mit den Offenlegungserklärungen erledigt –, Herr Professor Dr. Aktas vom NEMOS e. V., Frau Kralewski vom BPI.

Ich bin nicht vom BPI, ich bin von Horizon.

Okay, alles klar. – Herr Anton vom BPI, Frau Posevitz-Fejfar und Frau Giesl von Merck, Herr Hoernes und Frau Emmermann von Alexion, Frau Dr. Pfeiffer und Frau Dr. Holzer von Roche und Herr Bussilliat vom vfa. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall.

Entschuldigung, ich musste mich gerade stummschalten. Ich weiß nicht, ob Sie mich gesehen haben.

Ja, wir haben Sie schon verifiziert. – Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Herr Herzig, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst einmal bedanken wir uns für die Möglichkeit, im Namen von Horizon Therapeutics zum Nutzenbewertungsverfahren von Inebilizumab Stellung nehmen zu dürfen und gleichzeitig einige wichtige Aspekte aus der IQWiG-Nutzenbewertung zu Inebilizumab mit Ihnen zu vertiefen. Mein Name ist Sebastian Herzig, ich leite das Geschäft von Horizon Therapeutics in Deutschland. Mich begleiten heute Dr. Dietrich Potthoff, Market Access, Dr. Karl Bögl, Medizin, und Dr. Carsten Schwenke, der uns bei statischen Fragen unterstützt. In diesem Eingangsstatement möchte ich kurz auf drei Bereiche eingehen: Grundsätzliches zu NMOSD und der Ursächlichkeit der schweren Entzündungsreaktionen, unser Produkt Inebilizumab, die Daten für die NMOSD und seinen Zusatznutzen sowie einige zentrale Aspekte zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Zunächst zur NMOSD: Die NMOSD ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die tödlich verlaufen kann. Frauen erkranken neunmal häufiger als Männer. Die wiederkehrenden Entzündungsschübe kommen unvorhergesehen, und die Schäden wie zum Beispiel Blindheit oder Lähmung sind oft irreversibel. Bei der häufigsten Variante der NMOSD werden die Schübe durch Autoantikörper gegen Aquaporin P4 ausgelöst. Um diese Variante geht es bei Inebilizumab. In der Klinik manifestiert sich die NMOSD typischerweise in einer Optikusneuritis mit Sehverlust oder Einschränkung und/oder einer transversen Myelitis mit dem Risiko der Querschnittslähmung. Hinzu können starke neuropathische Schmerzen in den Beinen kommen. Das Resultat kann verheerend sein: chronische Schmerzen und Depression, Immobilität, Gehhilfe oder Rollstuhl, Verlust des Augenlichts auf einem oder sogar beiden Augen. Es gilt also, neue Schübe zu verhindern. Prävention und die Minderung der Schubfrequenz und Intensität stellen die obersten Therapieziele dar. Lassen Sie mich kurz erläutern, wie es in der Verkettung zu diesen Schüben kommt und was die Entzündungsreaktionen auslöst: Kausal für die Entzündung und irreversiblen Schäden im zentralen Nervensystem sind die eingangs erwähnten AQP4-Antikörper. Diese attackieren Astrozyten, und somit werden wichtige Strukturen im ZNS zum Ziel des eigenen Immunsystems. Gebildet werden diese AQP4-Antikörper von B-Lymphozyten am Ende der Zellreifung. Um die Ursache der Schübe gezielt anzugehen, braucht es also einen Mechanismus, der diese verantwortlichen B-Lymphozyten erreicht. CD10 stellt dabei ein gut geeignetes Oberflächenantigen dar, weil es breit exprimiert wird, insbesondere auf Plasmablasten, die diese AQP4-Antikörper sezernieren. Damit wären wir bei unserem Produkt Inebilizumab; denn Inebilizumab bindet spezifisch an dieses CD19-Antigen und ist das erste und einzige zugelassene Arzneimittel in der NMOSD, das wirklich an der Krankheitsursache bei erwachsenen Patienten, die den AQP4-Antikörper tragen, ab dem ersten Schub ansetzt. Die Zulassung beruht auf der größten placebokontrollierten RCT, die in der NMOSD durchgeführt wurde und die 230 Teilnehmer hatte. In dieser Studie mit dem Namen N-MOmentum wurde die Wirksamkeit und Sicherheit für NMOSD-Patienten überzeugend nachgewiesen. 87 Prozent der Probanden blieben auf der Monotherapie mit Inebilizumab ohne Schub, und für 83 Prozent der in der offenen Verlängerung behandelten Patienten ist dies auch jetzt nach vielen Jahren noch so. Sie erleiden keine neuen Schübe mehr. Neben der reinen Risikoreduktion, um die es in der NMOSD primär geht, konnte Inebilizumab außerdem belegen, dass sich das Risiko einer Verschlechterung des neurologischen Behinderungsgrades um 53 Prozent verringert, dass Schmerzen in den Beinen statistisch signifikant und klinisch relevant weniger auftreten und es im adjustierten indirekten Vergleich konsistente numerische Vorteile für Inebilizumab gegen Satralizumab gibt. Das attraktive Dosierungsschema von zwei Infusionen im Jahr zu je 90 Minuten verändert den Therapiealltag der Patienten. Wir sprechen hier von 84 Prozent bzw. 92 Prozent weniger Gaben als bei Satralizumab und Eculizumab. Diese Daten stehen für höchste Aussagesicherheit im Hinblick auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit. Sie basieren auf der größten Anzahl an Patienten, und man folgte in der Studie einer besonderen Stringenz bei den Einschlusskriterien und dem Protokoll für die Validierung von Schüben. Lassen Sie mich bitte abschließend die im Dossier vorgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie in das eben Dargestellte einordnen: In der NMOSD sind neben Inebilizumab nur Satralizumab und Eculizumab zugelassen. Nur hier wurde sowohl die Sicherheit für Patienten als auch die Wirksamkeit mit wissenschaftlichen Standards einer RCT nachgewiesen. Mit der Verfügbarkeit dieser zugelassenen Produkte hat sich die Therapielandschaft maßgeblich verändert. Off-Label-Therapien können nicht mehr gleichermaßen als zweckmäßige Vergleichstherapie angesehen werden, seit es zugelassene Alternativen gibt. In der Klinik spiegelt sich dies bereits wider. Aus unserer Sicht sind nur die zugelassenen Arzneimittel Satralizumab oder Eculizumab von der zVT umfasst. Durch die numerischen Vorteile gegenüber Satralizumab, die Vorteile gegenüber dem Placeboarm, insbesondere bei dem Endpunkt Schmerzen sowie dem attraktiven Dosierungsschema sehen wir einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. – Damit möchte ich mich für die Aufmerksamkeit bedanken, und nun freuen wir uns auf Ihre Fragen. Danke schön.

Ganz herzlichen Dank, Herr Herzig, für diese Einführung. Ich knüpfe an das an, was Sie am Schluss gesagt haben. Meine Frage an die Kliniker lautet: Wie sehen Sie den Stellenwert von Satralizumab im klinischen Alltag? Dann die spannende Frage, die gerade von Herrn Herzig adressiert wurde: Welchen Stellenwert haben die beiden zugelassenen Immuntherapien Eculizumab, Satralizumab in der klinischen Praxis gegenüber den Off-Label-Therapien? Sind Letztere – das hat Herr Herzig gerade ausgeführt – in der klinischen Praxis nicht mehr Mittel der Wahl, oder werden Sie immer noch eingesetzt? Mit dieser spannenden Frage müssen wir uns heute jenseits der rechtlichen Fragestellung, was ist, wenn es zugelassene Wirkstoffe mit potenziellen oder tatsächlichen Off-Label-Uses gibt, versorgungspraktisch beschäftigen. Wer kann mir von den Klinikern dazu auf die Sprünge helfen? – Ich sehe keinen. Das wäre schade.

Ich kann gern dazu Stellung nehmen, aber Herr Aktas ist sicherlich berufener als ich, weil er mit dem NEMOS-Netzwerk noch dichter an den Erkrankten ist. Wenn Herr Professor Aktas das machen würde, wäre es sehr gut.

Er hat sich gemeldet. – Ich sehe die Hände nicht alle, deshalb wäre ein X im Chat besser. – Bitte schön.

Guten Morgen in die Runde. Ich habe das rein technisch mit dem X leider verpasst.

Das ist kein Problem. Wir haben Sie gesehen.

Okay, das passt. – Ich darf mich in der Runde als jemand vorstellen, der von Beginn an gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen aus ganz Deutschland die Neuromyelitis optica Studiengruppe etabliert und jetzt weitergefahren hat. Konkret ist es so, dass wir uns im sogenannten NEMOS-Netzwerk Gedanken über die Therapielandschaft der letzten Jahre gemacht haben. Ich kann die Rückmeldung geben, dass wir bei der Patientengruppe – wir überblicken mittlerweile etwa 600, 700 Patientinnen und Patienten – gesehen haben, welchen Impuls die jeweiligen Forschungserkenntnisse und Studienergebnisse auf die Therapielandschaft haben. Wir haben beispielsweise gesehen, dass mit der Erkenntnis, dass die NMO von der MS zu trennen ist, der Einsatz der typischen MS-Medikamente rapide abnahm – das wurde 2017 publiziert – und wir dann einen Shift zu Azathioprin und Rituximab hatten, also Off-Label-Therapien. Gleichzeitig sehen wir gerade aus dem laufenden Betrieb heraus – ich darf da einen Blick hinter die Kulissen gewähren – einen Shift zu den zugelassenen Therapien. Herr Professor Hecken, Sie hatten das mit Satralizumab angesprochen. Tatsächlich ist es so, dass neu diagnostizierte Patientinnen und Patienten mit NMOSD heute größtenteils auf die On-Label-Therapien beraten werden – das ist unsere Erfahrung aus der Runde – und dass in dem Kontext auch die Praktikabilität und die konkrete Umsetzbarkeit im therapeutischen Alltag – – Da spreche ich nicht nur für Düsseldorf, meinen Standort, sondern für die ganzen anderen Regionen in Deutschland, die eine Rolle spielen. Das reicht bis hin zu dem deutlich einfacheren Einsatz von On-Label-Therapien. Manche Standorte – ich weiß das von den Kollegen in Berlin – müssen für Rituximab Off-Label die Patienten sogar stationär aufnehmen, was rein praktisch mit dem Covid-Risiko einhergeht. Ich hatte heute früh wieder Patienten, die unfreiwillig Covid-positiv wurden, weil der Bettnachbar im Zweibettzimmer Covid hatte. Ich glaube, solche praktischen Realitäten kennen viele unserer Kollegen. Das heißt, wenn wir eine On-Label ambulante Therapie haben, ist das von größtem Vorteil. Den Shift, den wir sehen, haben wir bei Satralizumab bereits wahrgenommen, auch beim Eculizumab sehen wir, dass das Eingang in den Alltag findet. Auch bei dem Inebilizumab sehen wir einen zunehmenden Nutzen. Es gibt sowohl Kollegen, die aus den Praktikabilitätsgründen und der Vergleichbarkeit des Infusionsschemas bereits bestehende Rituximab-Behandlungen auf Inebilizumab shiften, aber auch, dass es bei den Neueinstellungen die ersten Einstellungen gibt, was nicht bedeutet, dass Rituximab jetzt nicht mehr genutzt würde. Das ist tatsächlich der Fall. Wir versuchen, wissenschaftlich zu erarbeiten, inwiefern sich der biologisch anzunehmende Vorteil der neuen Therapien überträgt.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Aktas. – Herr Mäurer, gibt es Ergänzungen?

Im Prinzip schließe ich mich dem an. Das einzige ernst zu nehmende Off-Label-Präparat bei so einer schweren Erkrankung, bei der man nichts riskieren will, ist Rituximab. Aber Herr Aktas hat schon gesagt, dass wir zunehmend Probleme haben, das bei der Existenz von Off-Label-Therapien zu rechtfertigen. Von daher: Satralizumab, Eculizumab und Inebilizumab gehen im Moment absolut in den Kliniken. Das kann man unterstreichen.

Danke schön. – Jetzt habe ich Herrn Professor Lempert von der AkdÄ. – Ich begrüße zugleich Herrn Professor Mühlbauer, den ich gerade gesehen habe. Dann können wir das für das Protokoll nachtragen. – Herr Professor Lempert, bitte.

Ich glaube, das ist für die Neueinstellung der Patienten zutreffend. Ich selbst bin in diesem Bereich nicht aktiv, aber die Kollegen, die ich gefragt habe, sagen, dass die Mehrzahl der Patienten nach wie vor auf Rituximab und Azathioprin sind.

Danke schön, Herr Lempert. – Gibt es dazu Anmerkungen? – Frau Scheiderbauer von der PatV, bitte.

Guten Morgen. Ich habe eine Frage an NEMOS und die Kliniker. In den Stellungnahmen stand, dass die drei Substanzen Eculizumab, Satralizumab und Inebilizumab einen Paradigmenwechsel darstellen würden. Ich wollte fragen, wo der Paradigmenwechsel ist. Die Vorstellung des Therapiekonzeptes hat sich dadurch nicht geändert, sondern es ist so, dass immuntherapeutische Rezidivprophylaxe seit Jahren schon vorgesehen war. Ich habe noch eine Frage an den pU. Wenn man sich die Daten anschaut – ich habe die Tabelle 1.7 im Modul 1 im Kopf –, sieht es so aus, als seien unerwünschte Ereignisse und schwere unerwünschte Ereignisse unter Inebilizumab sogar seltener als unter Placebo aufgetreten. Meine Frage ist: Haben Sie im Studiendesign auch Schübe als Nebenwirkungen, als unerwünschte Ereignisse definiert gehabt; denn anders kann ich mir das nicht erklären. Ich frage mich, wie die Sicherheitsdaten aussehen, wenn man Schübe aus den unerwünschten Ereignissen herausrechnet.

Danke schön, Frau Scheiderbauer. – Zuerst die Kliniker, bitte, Paradigmenwechsel, dann zu der Tabelle Nebenwirkungen. Wer möchte von den Klinikern dazu etwas sagen?

Tatsächlich ist es auf das Gesamtkonzept bezogen, dass wir versuchen, uns nicht von der MS abzugrenzen, sondern dafür zu werben, die Akuttherapie anders zu gestalten als bei einer MS. Bei den NMO-Schüben sprechen wir von einem neuroimmunologischen Notfall. Bei der MS habe ich häufig zwei, drei Tage Zeit, bis ich einen akuten Schub behandele; Stichwort: Wochenende. Dagegen gehört eine Betroffene, ein Betroffener mit einer NMOSD, die sich am Freitagabend vorstellt, wo ich auch den Antikörperstatus kenne, noch am Wochenende akut behandelt, wenn nicht sogar mit einer Plasmapherese. Wir werben dafür, dass an dieser Stelle die Sensibilität erhöht ist, auch dass auf diese seltene, aber in der Differenzialtherapie anders zu handhabende Erkrankung bei der Prävention geachtet wird. Der erste Schritt war, dass wir von den üblichen MS-Therapien weggehen, hin zu den eher B-Zell-orientierten Therapien. Das Zweite ist, dass wir gerade bei der Akuteinstellung unserer Patienten nach einer überstandenen ersten Attacke dafür werben, dass rasch mit einer Therapie gestartet wird, weil sonst der nächste Schub und eine dauerhafte Erblindung oder eine Rollstuhlpflichtigkeit drohen. Dieser Aspekt war es, den wir als Paradigmenwechsel erachtet haben. Was die Therapieansätze angeht, muss man sagen, dass alle drei Ansätze in dieser spezifischen Ausrichtung bei der MS nicht etabliert sind, weder Komplement-Blockade noch IL-6-Blockade. Bei der B-Zell-Blockade oder Depletion muss man sagen, geht das Inebilizumab mechanistisch weiter als das Rituximab. Wir haben Daten aus den Studien. Da spreche ich auch als Studienarzt. Ich habe an der Zulassungsstudie teilgenommen. Wir haben drei Patientinnen eingeschlossen, deutschlandweit die meisten, weshalb wir schon seit sieben Jahren mit dem MEDI-551 oder Inebilizumab Erfahrung haben. Wir wissen, dass Patientinnen und Patienten, die vorher auf Rituximab nicht angesprochen haben, auf Inebilizumab ansprechen. In der Studie gibt es dazu einzelne Patienten. Das ist für uns wissenschaftlich interessant, aber wir sehen das auch als Nutzen für den Patienten, was man im Register einmal prospektiv untersuchen müsste.