Oral hearing: Glycopyrronium (Bekannter Wirkstoff mit neuem Unterlagenschutz: Schwere primäre axilläre Hyperhidrose)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist Montag, somit Anhörungstag: Wir sind jetzt beim Wirkstoff Glycopyrronium. Das ist ein §-16-Verfahren, bekannter Wirkstoff mit neuem Unterlagenschutz. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 26. Oktober dieses Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer, die Dr. August Wolff GmbH & Co. KG, eine Stellungnahme eingereicht hat. Außerdem haben Herr Professor Bechara, Klinik für Dermatologie der Ruhr-Universität Bochum, Herr Dr. Rapprich, Hautmedizin Bad Soden, Herr Professor Dr. Apfelbacher, Direktor des Instituts für Sozialmedizin und Gesundheitssystemforschung aus Magdeburg, Herr Privatdozent Dr. Schick vom DHHZ, der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellungnahmen eingereicht. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel sind Herr Dr. Schulze zur Wiesche, Frau Dr. Masur, Herr Professor Dr. Hipp und Frau Dr. Berger zugeschaltet. Herr Professor Dr. Bechara aus Bochum fehlt noch. Zugeschaltet sind zudem Herr Dr. Rapprich, Herr Professor Apfelbacher und Herr Dr. Schick. – Herr Schick, bei mir steht hier noch, dass Ihre Offenlegungserklärung fehlt. Das ist normalerweise Voraussetzung, um an der Anhörung teilzunehmen. Ich würde Sie bitten, sie unmittelbar nach der Anhörung nachzureichen; dann brauchen wir uns hier nicht in formale Diskussionen zu verstricken.

Ich habe Sie Ihnen zugesandt!

Außerdem sind Frau Dr. Kilic und Herr Anton vom BPI und Herr Bussilliat vom vfa zugeschaltet. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. – Herr Dr. Schulze zur Wiesche, Sie haben das Wort.

Guten Morgen zusammen! Vielen Dank, Herr Professor Hecken, auch für die Möglichkeit, hier unsere Position für die Dr. Wolff-Gruppe vorzustellen. Ganz kurz vielleicht noch ein paar Worte zum Team: Frau Dr. Masur vertritt die klinische Entwicklung, Frau Dr. Berger die Dermatologie, und Herr Professor Hipp hat uns bei der Dossiererstellung geholfen. Schwitzen ist eine lebenswichtige Funktion zur Regulierung unserer Körpertemperatur. Hyperhidrosekranke allerdings schwitzen übermäßig stark, impulsartig, und zwar ohne jeglichen Grund, das heißt, ohne jegliche Körperanstrengung oder klimatische Belastung. Bei der axillären primären Hyperhidrose handelt es sich daher um eine stigmatisierende neurologische Erkrankung, die zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität der Betroffenen führt. So beschreibt zum Beispiel die österreichische Sprecherin einer Patientengruppe ihre Jugend wie folgt: Im Alter von 6 Jahren verschwamm die Tinte auf ihrem Blatt in der Schule aufgrund des tropfenden Schweißes. Als sie im Turnunterricht vorturnen musste, stand sie am Anfang bereits in einer Schweißlache vor der versammelten Klasse. Und als junge Dame, als Jugendliche, war sie, bevor es mit der Tanzschule losging, schon völlig schweißdurchnässt. – Sie können sich vorstellen, dass ein solches Verhalten natürlich zu einer Menge Ausweichreaktionen führt und auch die Berufswahl später deutlich beeinflusst. Eine ähnliche Geschichte zum Beispiel berichtete auch „Der Spiegel“ 2010 in einer Reportage mit dem Titel „Eine Frau in Auflösung“. Eine junge Dame wird beschrieben, die von ihren Kollegen aufgrund dieser immensen feuchten Ausdunstungen als „Spider Woman“ bezeichnet worden ist. Der Leidensdruck ist dann häufig so hoch, dass die Betroffenen selbst zu operativen Behandlungen greifen, zum Beispiel dem chirurgische Entfernen von Schweißdrüsen oder auch der Durchtrennung von Nerven; denn aluminiumchloridhaltige Rezepturen, auch > 15 Prozent, helfen bei diesen schweren Fällen in der Regel nicht, und beim Versagen einer Therapie mit Aluminiumsalzen kommt dann nur eine Injektionstherapie mit Botulinumtoxin A oder ein chirurgischer Eingriff infrage. Glycopyrronium schließt also nun als topisch angewendetes Anticholinergikum eine Versorgungslücke insbesondere für diejenigen Patienten, die nach dem Versagen der First-Line-Therapie mit aluminiumchloridhaltigen Rezepturen mit > 15 Prozent medizinisch sinnvoll nur mit einer invasiven Therapieoption behandelt werden konnten. So wurde die Entwicklung dieses Arzneimittels auch von praktizierenden Medizinern an uns herangetragen; denn Glycopyrronium wird nicht als Alternative zu Aluminiumsalzen verwendet, sondern nur dann, wenn mit diesen kein ausreichender Behandlungserfolg erzielt werden konnte. Das spiegeln auch die Absatzzahlen der ersten Monate klar wider. Die Aluminiumsalze bleiben daher auch bei schweren Fällen der primären axillären Hyperhidrose die First-Line-Behandlung und befinden sich damit auf einer vorgeschalteten Therapiestufe zu Glycopyrronium. Die Leitungswasseriontophorese hingegen ist insbesondere bei der axillären Form der primären Hyperhidrose keine zweckmäßige Vergleichstherapie. Daher sind sowohl Aluminiumchlorid als auch Leitungswasseriontophorese keine zweckmäßige Vergleichstherapie für Glycopyrronium. Aufgrund der unterschiedlichen Darreichungsformen sind keine vollständig verblindeten direkten Vergleichsstudien zwischen Glycopyrronium und Botulinumtoxin A durchführbar. Aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials würde eine solche Studie keine belastbare Aussage bezüglich der Wirksamkeit und der Sicherheit zulassen. Die Wirksamkeit wurde in einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit der schweren Form der primären axillären Hyperhidrose durchgeführt. Als Einschlusskriterien wurden sowohl die gravimetrische Bestimmung der Schweißmenge als auch der Leidensdruck der Patienten abgefragt. Der Leidensdruck wurde mit dem sogenannten HDSS, dem Hyperhidrosis Disease Severity Scale, abgefragt. Eingeschlossen wurden hier nur die Grade 3 und 4. Beim Grad 4 sagt diese Scale zum Beispiel aus: Mein Schwitzen ist unerträglich und beeinflusst mich immer in meinen Alltagsaktivitäten. Bereits nach vier Wochen gab es sowohl eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität als auch eine Reaktion der Schweißmenge. In einer offenen Phase-IIIb-Studie wurden 518 Patienten über 18 Monate behandelt, und selbst nach einer reduzierten Anwendungsdosis nach vier Wochen verbesserte sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität weiter erheblich. Glycopyrronium wird seit langer Zeit systemisch als Wirkstoff verwendet, und bis auf die zu erwartende Mundtrockenheit waren die Nebenwirkungen von Glycopyrronium nahezu auf Placeboniveau. Die Ergebnisse der Studie bestätigen den Anspruch auf einen quantifizierbaren Zusatznutzen. – Ich danke recht herzlich für die Aufmerksamkeit und freue mich jetzt auf Ihre Fragen und die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Dr. Schulze zur Wiesche. Ich stelle jetzt noch für das Protokoll fest, dass Herr Professor Dr. Bechara vom Uniklinikum der Ruhr-Universität Bochum zwischenzeitlich auch zugeschaltet ist. – An Sie richte ich auch noch die herzliche Bitte, Herr Professor Bechara: Ihre Offenlegungserklärung fehlt noch; die müssten Sie irgendwann im Laufe des Tages noch nachreichen – die kann man ja auch digital ausfüllen –, damit wir die haben, damit ich Sie jetzt auch zu Wort kommen lassen darf. Das wäre mir ganz, ganz wichtig. Jetzt habe ich eine Wortmeldung: Herr Dr. Rapprich hat sich gemeldet. – Bitte schön.

Zunächst zu meiner Person: Ich bin Dermatologe und beschäftige mich naturgemäß seit 30 Jahren mit der Hyperhidrosis. Das ist ein Krankheitsbild, das in unser Fachgebiet fällt, und die Patienten mit allen Schweregraden zu versorgen, ist unser tägliches Geschäft. Ich biete in der Praxis alle Verfahren an, außer der Sympathektomien, habe wissenschaftlich dazu gearbeitet und bin auch in der Leitliniengruppe. Ich schließe mich den Ausführungen von Herrn Schulze zur Wiesche an, möchte allerdings noch auf ein paar spezielle Punkte hinweisen, die ich bereits in meiner schriftlichen Stellungnahme geäußert habe. Für mich als Praktiker ist Aluminiumchlorid immer First-Line-Therapie, unabhängig vom Schweregrad. In zwei Drittel der Fälle funktioniert das nicht – entweder zu starke Nebenwirkungen oder Unwirksamkeit –, sodass wir dann in der Second Line bisher nur die Möglichkeit hatten, Botox oder die Operation anzubieten. Jetzt haben wir Glycopyrroniumbromid und sind dankbar, dass wir sozusagen einen zweiten Schritt in der Therapieeskalation anschließen können. Dann ist für die Praxis wichtig: Was ist eine schwere Hyperhidrosis? Sie ist für uns dann schwer, wenn das Aluminiumchlorid versagt hat und wenn ein HDSS-Grad 3 bis 4 vorliegt. Diese quantitativen Messungen, die immer wieder verlangt werden, sind in der Praxis untauglich. Die Hyperhidrosis ist episodisch; der Patient kommt in die Praxis, und dann ist es halt gerade trocken: Dann ist die Messung nicht repräsentativ. Aus meiner Sicht ist Glycopyrroniumbromid eben als Second-Line einzuordnen, nachdem Aluminiumchlorid zumindest vier Wochen versucht wurde und wenn eben ein HDSS-Grad 3 oder 4 vorliegt. Die Iontophorese ist laut Leitlinie für die axilläre Hyperhidrosis nicht empfohlen und ist auch hier nicht relevant. Studien mit Glycopyrroniumbromid gegen Placebo als Komparator haben selbstverständlich eine hohe Aussagekraft, Studien gegenüber anderen Verfahren wie Botulinumtoxin haben natürlich die Schwierigkeit, dass da eine andere Applikation erfolgt. Das ist in DoppelblindStudien sicherlich schwierig durchzuführen. Was die Studiendauer betrifft, haben wir auch seitens der Leitlinie keine Vorgaben. In der Praxis ist dieses Vier-Wochen-Intervall sinnvoll und anzuraten.

Jetzt habe ich eine Wortmeldung von Herrn Schick. – Bitte schön, Herr Schick.

Ich möchte mich zunächst entschuldigen, dass meine Erklärung bei Ihnen nicht ankam. Ich hatte sie zusammen mit meiner Stellungnahme am 22. November zugesandt; ich werde sie gleich im Anschluss noch einmal schicken.

Ja, schicken Sie sie einfach noch mal.

Mein Name ist Christoph Schick. Ich sitze in München, ich habe vor 17 Jahren ein Behandlungszentrum für stark schwitzende Menschen gegründet, und ich komme ursprünglich aus der Chirurgie der Uni Erlangen. In Erlangen saß, bis sich dies leider mit dem Ordinariatswechsel verschob, Professor Neundörfer, der Gralshüter der Forschung am vegetativen Nervensystem, dem ich mich auch seit 25 Jahren verschrieben habe. Die Menschen, die zu uns kommen, sind von einem leider erblichen Leiden geplagt. Wir konnten das vor zwei Jahren publizieren. Zusammen mit Freunden aus der Psychobiologie und Verhaltensgenetik in Trier konnten wir Genorte dieser betroffenen Familien identifizieren, sodass wir sagen können: Die Hyperhidrose ist ein genetisches Leiden. Dies bedeutet für die Betroffenen insofern natürlich, dass sie es in ihrem Leben nicht loswerden. Alle vor mir sitzenden Patienten, wie gerade schon ein bisschen angesprochen, haben schwarze Kleidung an, sie haben die Arme angelegt, sie schämen sich. Sie erzählen, dass sie, wenn sie einkaufen gehen, immer gleich drei vom selben T-Shirt nehmen, damit sie auch tagsüber mal am Arbeitsplatz wechseln können, ohne dass es auffällt. Und sie sitzen nicht nur so da mit den großen Schwitzflecken, sondern sagen: Das, schauen Sie, passiert mir auch im Winter: Da draußen ist es kalt, ich stehe an der Bushaltestelle, während es schneit, und merke, wie es mir am Körper herunterläuft. Oft sage ich: Schwitzen im Winter ist fast schon die Diagnose; denn alle hören auf zu schwitzen, die Betroffenen natürlich nicht, weil sie einen Fehler in einer Steuerung des Schwitzens haben. Ich darf aber auch ergänzen, dass meine Patienten sehr häufig die Verunsicherung über die Aluminiumpräparate zum Ausdruck bringen, die sie natürlich allesamt verwendet haben. Der Satz: „Da habe ich mir schon alles darunter geschmiert, was es gibt“, kommt ja jedes Mal. Aber auch, wenn wir inzwischen wissen, dass dieser Problemfall Aluminium in den Deos mehr auf Mikroverletzungen bei Rasur zurückzuführen ist, so haben wir trotzdem die Verunsicherung in der Bevölkerung. Kommt noch Geruch dazu, ist ja ohnehin der Kampf gegen Bakterien aussichtslos. Hier hilft wirklich nur, weniger zu schwitzen, damit die Bakterien Fettsäuren im Schweiß gar nicht erst zersetzen können. Deswegen plädiere ich natürlich sehr für ein Medikament, das diese große Lücke füllt, die wir zwischen den „Ich trage nur ein bisschen auf“ und dem „Wir wetzen schon die Messer“, was mir als Chirurg natürlich zutiefst innewohnt, haben. Das ist eine Frage, die wir immer gestellt bekamen: „Gibt es nichts dazwischen, was möglichst einfach ist und noch möglichst weit weg von einer Operation?“ – Wir haben jetzt das Medikament im Einsatz, was schon enormen Anklang gefunden hat und bereits zu einer wirklich großen Zahl von Rezeptausstellungen geführt hat: viele, viele Hunderte. Ich kann aus den Rückmeldungen wirklich nur berichten, dass wir dieses Medikament jetzt offensichtlich gefunden haben.

Jetzt erhält Herr Apfelbacher das Wort, anschließend Herr Bechara. Ich möchte aber auch die Bänke ermuntern, die Patientenvertretung, vielleicht mal Fragen zu stellen, denn die Stellungnahme haben wir ja alle gesehen. Aber ich lasse Sie dann trotzdem selbstverständlich zu Wort kommen. – Herr Apfelbacher, bitte.

Mein Name ist Christian Apfelbacher. Ich bin Professor für Epidemiologie und Gesundheitssystemforschung an der Technischen Universität Magdeburg und beschäftige mich seit vielen Jahren mit patientenrelevanten Endpunkten, Patient reported Outcomes, speziell der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Ergänzend zu meiner Stellungnahme möchte ich auf den Leidensdruck der durch die Hyperhidrose erzeugten Belastung noch einmal aus Sicht der Lebensqualitätsforschung eingehen. Wir haben Analysen durchgeführt, die auch mit dem Dossier eingereicht wurden und dazu Daten aus der Phase-IIIb-Studie verwendet. In die Analysen gingen Daten von 357 Patientinnen und Patienten ein. Es wurde nicht nur der HidroQoL zur Erfassung von spezifischen Lebensqualitätsdaten zur Hyperhidrose eingesetzt, sondern auch der Dermatology Life Quality Index. Das ist ein hauterkrankungsspezifischer Fragebogen, der seit Jahrzehnten etabliert ist, in dem man sehr gut die gesundheitsbezogene Lebensqualität einschätzen und mit anderen Hauterkrankungen vergleichen kann. Der Mittelwert lag hier bei 12 Punkten bei einer Gesamt-Range von 0 bis 30. Wenn man das mit anderen Hauterkrankungen vergleicht, zum Beispiel der Psoriasis und dem atopischen Ekzem, das heißt, mit Daten aus anderen Studien, dann sieht man, dass die Patientinnen und Patienten mit Hyperhidrose hier hinsichtlich ihrer Lebensqualitätseinschränkung teilweise sogar schwerer betroffen sind als vergleichbare Kollektive von Patientinnen und Patienten mit Psoriasis oder atopischem Ekzem. Das ist jetzt ein bisschen kompliziert, aber der DLQI wurde eingeteilt in sogenannte Schweregradbänder. Wenn man das mit den Daten macht, die wir ausgewertet haben, dann sieht man, dass über 50 Prozent der Personen, die wir untersucht haben, in die Kategorie mit sehr stark oder extrem starker Beeinträchtigung einsortiert werden konnten. Nimmt man die mittelgradige Beeinträchtigung hinzu, dann ist es sogar so, dass 78 Prozent der erkrankten Personen entweder mittelschwer, sehr schwer oder extrem schwer in der Lebensqualität eingeschränkt waren. Damit ist klar, dass die Hyperhidrosis eine wirklich sehr stark beeinträchtigende Erkrankung darstellt. Ob neue Therapieoptionen wie GPB können hier eine Hoffnung für die Betroffenen geben und sollten entsprechend eingesetzt werden, auch aus Sicht der Lebensqualitätsforschung.

Danke schön, Herr Professor Apfelbacher. – Jetzt habe ich Herrn Professor Bechara, Bochum.

Ich persönlich wollte einfach noch einmal aus dem klinischen Alltag an der Universitätshautklinik in Bochum berichten. Ich beschäftige mich ebenfalls seit jetzt knapp 20 Jahren mit der Hyperhidrose, vor allen Dingen mit den schweren Fällen. Wir haben auch einen Schwerpunkt in der operativen Versorgung dieser Patienten. Ich möchte noch mal auf zwei Punkte eingehen. Das ist zum einen die auch von den Kollegen angesprochene, uns im Alltag täglich begegnende Lücke der Versorgung nach Versagen des Aluminiumsalzes. Ich kann das nur immer wieder betonen, weil die nächststärkere zurzeit verfügbare Methode – wir haben das gerade vom Kollegen Rapprich gehört – entweder die invasive Injektion mit Botulinumtoxin oder sogar – einen Schritt weiter – das Operieren ist, also das lokoregionäre Operieren, die Resektion von Anteilen oder das Absaugen von Schweißdrüsen. Was uns vor Probleme stellt, ist einfach der Umstand, dass die beschriebenen theoretischen Alternativen – sprich: die Leitungswasseriontophorese oder auch die orale Applikation – bei der axillären Hyperhidrose weder ausweislich von Studien noch der klinischen Routine erfolgversprechend sind. Das stellt uns vor große Probleme. Wir sehen, dass die für die Hand- und Fußschwitzer wirklich gut funktionierende Leitungswasseriontophorese einfach aus mehreren Gründen, von der Applikation her und der Effektivität her, beim axillären Schwitzen nicht händelbar und nicht machbar ist. Das heißt, dieses physikalische Therapieprinzip fällt für uns im klinischen Alltag flach, und auch die orale Applikation, bezüglich derer es ja ein paar Daten zur palmaren Hyperhidrose gibt, ist einfach nicht praktizierbar, auch aufgrund von möglichen Nebenwirkungen bei zu hoch dosiertem oralem Anticholinergikum, also als Tablette geschluckt, sodass wir das wirklich nur in äußerst selektiven Situationen wie Prüfungsstress oder bei Situativschwitzern einsetzen können. Das stellt uns im klinischen Alltag immer vor das Dilemma, dass wir dann sehr häufig, wenn wir dem Patienten helfen wollen, zu von uns vielleicht gar nicht favorisierten invasiveren Techniken übergehen müssen. Die Hoffnung ist, dass wir dieses Dilemma mit einem neuen Mode of Action, also mit topischem Glycopyrronium, auflösen können und sozusagen einen Zwischenschritt füllen.

Ich schaue mal in die Runde: Bänke, Patientenvertretung, IQWiG, gibt es Fragen? – Frau Teupen von der Patientenvertretung. – Bitte schön.

Wir gehen davon aus, dass die Lebensqualität natürlich eingeschränkt ist; die Daten haben wir leider nicht. Vielleicht noch eine Frage an die Kliniker: Sie haben alle gesagt, dass die vier Wochen eigentlich ausreichend sind. Vielleicht können Sie das begründen, insbesondere, da es eventuell eine genetische oder chronische Erkrankung ist. Vielleicht können Sie noch kurz etwas dazu sagen, wieso Sie denken, dass eigentlich vier Wochen genug sind. Das würde uns interessieren.

Herr Rapprich, bitte schön.

Im klinischen Alltag ist dieses Vier-Wochen-Intervall praktikabel, um zu beurteilen, ob eine Therapie, die wir dem Patienten verordnen, funktioniert. Wenn ein Patient therapienaiv ist und in die Sprechstunde kommt, ist das Erste: Ich schreibe ihm ein Aluminiumchlorid-Präparat auf und bitte ihn, sich nach vier Wochen wieder vorzustellen. Dann gibt es zwei Möglichkeiten: Entweder es hat funktioniert, und er ist glücklich, oder eben nicht. Das hat sich, wie gesagt, in der Praxis als ein praktikables Intervall erwiesen.

Frau Masur dazu.

Ich würde gerne auch noch einen Punkt dazu machen. Wir haben gelesen, dass das Intervall von vier Wochen kritisiert wurde; so möchte ich es nennen. Für uns ist das nicht nachvollziehbar, weil es aus dem Methodenpapier eigentlich so nicht hervorgeht. Darin steht ja, man solle nach indikationsspezifischen Leitlinien für diese Erkrankung schauen; sie gibt es eben für die primäre axilläre Hyperhidrose nicht. Von daher haben wir uns dann nach dem Kriterium gerichtet, was vorher genannt wird, nämlich dass sich die Mindeststudiendauer an dem Standard bezüglich des Nachweises der Wirksamkeit orientiert. Es wird ja nicht nur so, dass unser Produkt auf Basis dieser vier Wochen zugelassen wurde, sondern eben auch ein weiteres Glycopyrronium-Produkt in den USA, nämlich Qbrexza, das eben auch diesen 4-Wochen-Vergleich hatte. Als letzten Punkt erwähne ich noch einmal, dass in dem als relevant bezeichneten Review von Stuart eben auch die Dauer von vier Wochen als Standard für die Anticholinergika bei der Behandlung von Hyperhidrose genannt wurde.