Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Zervixkarzinom, PD-L1-Expression ≥ 1 (CPS), Kombination mit oder ohne Bevacizumab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA, einige schon zum zweiten Mal für heute. Wir sind im Anhörungsverfahren gemäß § 35a, erneut Pembrolizumab, jetzt zur Behandlung des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinoms mit PD-L1exprimierenden Tumoren. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Oktober 2022, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer, MSD Sharp & Dohme, Stellung genommen hat, außerdem als weitere pharmazeutische Unternehmer Sanofi-Aventis und Seagen Germany GmbH, zum anderen haben als Fachgesellschaften die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und die Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie sowie die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie in einer gemeinsamen Stellungnahme und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen. Ich muss wieder die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für MSD, sind Herr Dr. Ziegler, Frau Dr. Silberbach, Frau Dr. Schubert und Frau Rettelbach zugeschaltet, außerdem Herr Professor Beckmann für die DGGG, Herr Wörmann für die DGHO, Herr Professor Mühlbauer und Herrn Professor Emons für die AkdÄ, weiter Frau Dr. Newie und Frau Dr. Lampert für Sanofi, Frau Briswalter und Frau Dr. Rancea für Seagen und Herr Dr. Rasch für den vfa. Somit müssten wir sie alle haben. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen; anschließend werden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Frau Rettelbach, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir danken Ihnen für die Möglichkeit, an dieser Stelle kurz auf unsere Sicht der Dinge einzugehen. Bevor ich unsere Punkte darstelle, möchte ich ganz gerne meine Kollegen vorstellen. Das ist zum einen Herr Ziegler, HTA, der das Dossier erstellt hat, dann Frau Schubert, die zuständige Managerin Market Access, und zugeschaltet ist uns Frau Silberbach, die den Bereich Medical Affairs Onkologie bei MSD Deutschland leitet und aufgrund des Eisregens leider nicht mit hier im Raum sein kann. Mein Name ist Anja Rettelbach; ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. In Deutschland erkranken pro Jahr laut Robert Koch-Institut gut 4.000 Frauen an einem Zervixkarzinom, und etwa 1.600 Frauen sterben jährlich an dieser Erkrankung. Die Überlebenswahrscheinlich beim Vorliegen von Metastasen oder bei einem ausgedehnten Rezidiv ist beim Zervixkarzinom deutlich geringer als bei anderen Karzinomen, da die Ansprechrate auf die Chemotherapeutika schlechter ist. Es besteht also ein hoher Unmet Medical Need. Pembrolizumab ist seit Kurzem in Kombination mit einer Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab zur Behandlung von erwachsenen Frauen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom mit PD-L1-exprimierenden Tumoren zugelassen. Pembrolizumab stellt somit die seit vielen Jahren erste neuartige und zugelassene Therapie für diese Patientinnen dar. Grundlage der vorliegenden frühen Nutzenbewertung sind die Ergebnisse der Multikomparatorstudie KEYNOTE-826, deren leitlinienkonforme Therapieoption dem deutschen Versorgungsalltag und der vom G-BA festgelegten zVT entsprechen, und die Ergebnisse sind überwältigend: Das Gesamtüberleben aller Patientinnen in der Erstlinientherapie konnte mit Pembrolizumab erheblich verlängert werden. Aus Sicht von MSD erlauben diese Ergebnisse daher in der Gesamtschau einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen, und zwar für alle Patientinnen der Erstlinientherapie. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns jetzt auf die Diskussion mit Ihnen.

Ganz herzlichen Dank, Frau Rettelbach, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Wir haben gerade gehört, dass Pembro in der vorliegenden Indikation laut Fachinformation in Kombination mit Chemo mit oder ohne Bevacizumab eingesetzt werden kann. Ausgehend von dieser Zulassung, wie bewerten Sie den Einsatz von Pembrolizumab mit anderen als in der pivotalen Studie untersuchten Chemotherapiekombinationen, zum Beispiel mit Topotecan-haltigen Regimen? Gibt es ein Gefühl dafür, wie das in diesem Kontext vielleicht beantwortet werden könnte? – Keiner?

In der 826 ist das nicht verglichen worden!

– Die Frage ist für mich: Gibt es da Erfahrungen aus der Praxis? Dass das in der Studie nicht verglichen worden ist, ist klar. – Herr Wörmann.

Eigentlich wollte ich nur deutlich machen, dass Matthias Beckmann gerne aufzeigen möchte, wenn ich das so direkt sagen darf. Er koordiniert die S3-Leitlinie Zervixkarzinom und hat das wesentlich mitgestaltet, und deswegen wollte ich ihn eigentlich bitten, das zuerst zu übernehmen.

Okay, Herr Beckmann; ich sehe es jetzt, ja.

Also, es gibt derzeit keine anderen Vergleichstherapien, die getestet worden sind. Die Vergleichstherapie, die Sie genannt haben – Cisplatin, Topotecan –, kommt aus einer vierarmigen Studie, in der Gemcitabin und andere dabei waren. Da hat diese Kombination einen Vorteil gezeigt, aber in dem Vergleich hier mit Pembrolizumab ist dies bis zum jetzigen Zeitpunkt nicht getestet worden.

Okay. Herzlichen Dank, Herr Beckmann. – Herr Wörmann, ist Ihre Hand noch oben, oder ist die Meldung noch von eben?

Die ist noch von eben. – Ich kann trotzdem vielleicht ergänzen, weil auch in der Diskussion und in dem IQWiG-Bericht die Frage war, ob das für alle Patientinnen gilt, auch für die, die sozusagen für Platin nicht geeignet sind. Auch das ist der Punkt: Die Monotherapie ist hier nicht getestet worden. Das heißt für uns: Es ist eine vergleichende Studie gegen die Chemotherapie, und auch in der S3-Leitlinie ist ja klar positioniert worden, dass Bevacizumab in Deutschland eher zum Standard gehört. Das heißt, es ist wirklich jetzt diese Kombinationstherapie, die als Standard gesetzt wird.

Danke schön, Herr Wörmann. – Dann schaue ich in die Runde. Fragen! – Herr Mühlbauer, bitte; AkdÄ.

Ich hatte mich zwar noch nicht gemeldet, aber – –

Mir wurde gesagt, Sie hätten sich gemeldet. Aber gut, okay.

Das kommentiere ich gerne. – Bei uns geht es ganz kurz. Ohne Zweifel ist das tatsächlich ein Therapiefortschritt, und wir müssen hier bewerten: Wie groß ist der Zusatznutzen? Da weicht das formale Vorgehen sozusagen ein bisschen von dem klinischen Behandlungsalltag ab, weswegen ich auch gerne gleich an Herrn Emons übergeben würde. Es geht letztendlich um die Bewertung dieses Ausmaßes und der Wahrscheinlichkeit des Nachweises. Da hat das IQWiG tatsächlich wegen dieser formalen Gründe eine Herabstufung vorgenommen. Man kann sich wahrscheinlich ein bisschen darüber streiten, ob das sozusagen auch dem zeitlichen Verlauf geschuldet ist. Wenn ich richtig informiert bin, sind die entsprechenden Leitlinien gerade im Jahr 2022 erneut angepasst worden, und da tut sich dann doch ein bisschen was, beispielsweise was die Diskussion angeht, ob man Carboplatin gegenüber Cisplatin entsprechend bewertet oder ob man das Carboplatin doch für den Versorgungsalltag hält. – Ich weiß nicht, ob Herr Emons direkt übernehmen will?

Ja, soll er machen. – Herr Emons.

Wir würden einfach sagen: Es steht ja zur Verfügung, dieses Medikament ist zugelassen. Bei der Bewertung des Zusatznutzens geht es keineswegs um die Berechtigung der Ärzte da draußen, es einsetzen zu dürfen, sondern es ist die Grundlage für die Preisverhandlung. Da darf man sich dann tatsächlich doch noch ein bisschen an das Formale halten, um auch eine gewisse Einstufungsmöglichkeit wahrnehmen zu können. – Herr Emons, wenn Sie übernehmen wollen.

Ja, meines Erachtens ist es unstrittig, dass die Therapie einen erheblichen Zusatznutzen darstellt, gerade in dieser Gruppe von hochpalliativen Patientinnen, die ja in der Regel schlimm krank sind. Ich bin eigentlich dankbar dafür, dass das Cisplatin nicht so streng genommen wurde, wie es eigentlich vorgesehen ist, weil der behandelnde Arzt häufig froh ist, wenn er Carboplatin statt Cisplatin geben kann, weil Letztgenanntes bei diesen Frauen oft unzumutbar ist. Sie haben Nierenabflussstörungen und sonstige Nierenschäden. Wenn man dann die ganzen Nebenwirkungen von Cisplatin durch die Gabe von Carboplatin vermeiden kann und das Ganze auch gut funktioniert, dann ist das eigentlich ein schönes Ergebnis. Das Gleiche gilt für das Bevacizumab; das ist ja auch nicht so ganz ohne. Man hat auch eine Reihe von Nebenwirkungen, gerade bei diesen Frauen, die dann häufig oder meistens Rezidive im Beckenbereich haben, wo dann sowieso leicht Fisteln entstehen können oder sogar schon vorhanden sind. In dieser Situation zusätzlich das Bevacizumab zu geben, ist ja dann auch nicht immer unproblematisch. Insofern ist es eigentlich auch schön, dass diese Studie gezeigt hat: Es geht auch ohne Bevacizumab. Aber rein formal ist es so, dass es nicht die zweckmäßige Vergleichstherapie nach Leitlinie ist. Deswegen gab es die Rückstufung durch das IQWiG von „Hinweis“ auf „Anhaltspunkt“, der wir uns aus formalen Gründen anschließen müssen. Aber der erhebliche Zusatznutzen ist, denke ich, außerhalb jeder Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Professor Emons. – Fragen! – Herr Jantschak, KBV.

Welchen Stellenwert haben die Kombinationen mit dem Topotecan in der Praxis, also die Platinkombination mit Topotecan? Diese Frage würde ich gern den Vertretern der Fachgesellschaften stellen.

Wer möchte?