Oral hearing: Trastuzumab deruxtecan (Mammakarzinom, HER2+, nach 1 Vortherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Es ist Punkt 10 Uhr. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Auch wenn es die letzte Woche vor Weihnachten ist, wollen wir mit der schönen Tradition nicht brechen und montags Anhörungen machen. Wir beginnen mit Trastuzumab-Deruxtecan. Wir haben zwei Dossiers, über die wir hier sprechen, zum einen D-836 und zum anderen D-837. Wir haben bei D-837 Mammakarzinom HER2-positiv mit mindestens zwei Vortherapien und bei dem anderen Dossier dann eben eine Vortherapie. Als Basis der heutigen Anhörung haben wir die Dossierbewertungen des IQWiG vom 27. und 28. Oktober dieses Jahres sowie Stellungnahmen von Daiichi Sankyo, dem pharmazeutischen Unternehmer, von Seagen Germany GmbH, von MSD Sharp & Dohme, von Medac GmbH und Gilead Sciences, von AstraZeneca, außerdem von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit feststellen, weil wir Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Daiichi sind Herr Dr. Ratsch, Herr Dr. Menzler, Herr Privatdozent Dr. Hess und Herr Dr. Bauer zugeschaltet, für die Deutsche Gesellschaft für Senologie Herr Professor Dr. Hartkopf, für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr Professor Schmidt. Zugeschaltet sein müsste Herr Professor Wörmann für die DGHO; ihn sehe ich nicht. Aber Frau Professor Dr. Lüftner ist für die DGHO zugeschaltet. Für Seagen ist Frau Briswalter nicht zugeschaltet, aber Frau Dr. Rancea. Für Roche sind Frau Dr. Benzinger und Frau Wecht zugeschaltet, für Gilead Herr Hack und Herr Finzsch, für Medac Frau Posnanski und Herr Dr. Johannes, für Astra Frau Specht und Herr Couybes-Tilz sowie Herr Dr. Rasch vom vfa. Ich sehe gerade, Herr Hack ist jetzt auch drin. Wunderbar. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Anschließend werden wir wie üblich in die muntere Frage-und-Antwort-Runde eintreten. – Herr Dr. Ratsch.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, hier Stellung zu nehmen. Zunächst möchte ich Ihnen kurz unser Team vorstellen. Mit mir zusammen in einem Raum in unserem Büro in München sitzen Dr. Jacob Menzler – er hat als Market-Access-Manager das Dossier verantwortet –, Privatdozent Dr. Jürgen Hess, der seitens der Medizin die Dossiererstellung begleitet hat, und Dr. Robert Bauer, der als Mathematiker die Anfertigung der statistischen Analysen betreut hat. Mein Name ist Dr. Boris Ratsch; ich leite den Bereich Market Access Onkologie bei Daiichi Sankyo. Gemeinsam wollen wir mit Ihnen heute die beiden Nutzenbewertungen von Trastuzumab-Deruxtecan diskutieren. Meine einleitenden Worte möchte ich gerne in drei Abschnitte einteilen: erstens eine kurze allgemeine Einleitung zu Trastuzumab-Deruxtecan und das vorliegende Anwendungsgebiet metastasierter HER2-positiver Brustkrebs, zweitens die Ergebnisse des neuen Datenschnitts der DB03-Studie in der Zweitlinie und die Kritikpunkte des IQWiG und drittens die Ergebnisse der randomisierten kontrollierten Studie DB02, die zur Dossiereinreichung noch nicht vorlag und die wir im Rahmen der Stellungnahme eingereicht haben. Trastuzumab-Deruxtecan, Handelsname Enhertu, ist zugelassen zur Behandlung an Erwachsenen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens eine gegen HER2 gerichtete Vortherapie erhalten haben. Die Zulassung erfolgte in zwei Schritten, nämlich zuerst am 18. Januar letzten Jahres für die Behandlung in der dritten oder einer späteren Therapielinie, also für Erwachsene mit mindestens zwei gegen HER2 gerichteten Vortherapien, später dann, am 11. Juni dieses Jahres, auch für die Zweittherapielinie, also für Erwachsene mit einer gegen HER2 gerichteten Vortherapie. Beide Nutzenbewertungsverfahren wurden zusammengelegt. Anwendungsgebiet A ist die Zweitlinie, Anwendungsgebiet B die Drittlinie. Bei Trastuzumab-Deruxtecan handelt es sich um ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Dieses besteht aus einem gegen HER2 gerichteten Antikörper, der eine zielgerichtete Bindung an die Tumorzellen ermöglicht, sowie einer zytotoxischen Komponente, die erst in der Tumorzelle freigesetzt wird und den Tod der Zelle auslöst. Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs befinden sich in einer palliativen Therapiesituation. Insbesondere nach der zweiten Therapielinie ist das Überleben stark verkürzt. Zudem entwickelt ein Teil der Patientinnen, welche ursprünglich auf eine gegen HER2 gerichtete Therapie angesprochen haben, eine Therapieresistenz. Durch seinen Wirkmechanismus kann Trastuzumab-Deruxtecan die Abnahme der Wirksamkeit nach einer vorherigen gegen HER2 gerichteten Therapie überwinden und somit den dringenden Therapiebedarf in dieser herausfordernden Behandlungssituation decken. Kommen wir nun zur Zweitlinie. Im Dossier haben wir die Daten des ersten Datenschnitts der randomisierten kontrollierten Studie DESTINY-Breast03 dargestellt, welche Trastuzumab-Deruxtecan mit der zVT und dem bisherigen Therapiestandard Trastuzumab Emtansin vergleicht. In der Stellungnahme haben wir außerdem Daten des neuesten zweiten Datenschnitts vom 25. Juli 2022 eingereicht, bei dem die mediane Beobachtungszeit noch einmal deutlich um 12 Monate verlängert war. Dieser zweite Datenschnitt bestätigt konsistent die Ergebnisse des ersten Datenschnitts. Insbesondere der beträchtliche Vorteil beim Gesamtüberleben durch die Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan im Vergleich zur zVT wurde im neuen Datenschnitt gegenüber dem ersten bestätigt. Die Hazard Ratio beträgt 0,63 mit einer Konfidenzintervallobergrenze von 0,86. Weiterhin bestätigen sich die zahlreichen, teils erheblichen Morbiditätsvorteile bei stabiler Lebensqualität und einem akzeptablen, gut handhabbaren Sicherheitsprofil, das sogar einen statistisch signifikanten Vorteil bei den schweren und schwerwiegenden UEs zeigt. Ungeachtet der konsistenten Effekte in allen Kategorien leitet das IQWiG allerdings unterschiedliche Ausmaße des Zusatznutzens ab, und zwar entlang einer kalendarischen Altersgrenze von 65 Jahren. Das IQWiG beruft sich hier auf einen isolierten Subgruppeneffekt, der sich unter anderem nicht in den anderen Morbiditätsendpunkten zeigt. Dieses Vorgehen ist nach unserer Auffassung sachlich nicht gerechtfertigt. Das kalendarische Alter allein hat im Versorgungsalltag keine prognostische oder therapeutische Relevanz und spiegelt sich nicht in den Leitlinien wider. Vielmehr fließen der Allgemeinzustand und eventuell vorliegende Komorbiditäten in eine Therapieentscheidung des Arztes mit ein, und das ist eben nicht vom kalendarischen Alter abhängig. Insbesondere aufgrund des bedeutsamen, deutlichen Überlebensvorteils ist zu erwarten, dass Trastuzumab-Deruxtecan neuer Standard in der Zweitlinientherapie wird. In der Tat empfehlen die ESMO und die AGO es bereits jetzt in der Zweitlinie mit dem höchsten Empfehlungsgrad. In der Gesamtschau besteht im Anwendungsgebiet inoperabler oder metastasierter HER2positiver Brustkrebs in der Zweitlinientherapie aus unserer Sicht ein beträchtlicher Zusatznutzen von Trastuzumab-Deruxtecan bei allen Patientinnen. Für die Drittlinie, also Patientinnen, die zuvor mit dem bisherigen Zweitlinienstandard Trastuzumab-Deruxtecan behandelt wurden, haben wir mit der Stellungnahme den ersten Datenschnitt vom 30. Juni 2022 der randomisierten, direkt vergleichenden Phase-III-Studie DESTINY-Breast02 nachgereicht. Diese Daten lagen zum Zeitpunkt der Dossiereinreichung noch nicht vor. Das ursprüngliche Dossier beinhaltete nur die zulassungsbegründende einarmige Studie DB01. Intern haben wir jedoch alles möglich gemacht, um die verfahrensrelevante Studie DB02 ins Verfahren zu integrieren. Warum ist die DB02 so wichtig für die vorliegende Bewertung? Die Studie vergleicht Trastuzumab-Deruxtecan gegen die vom G-BA festgelegte zVT, eine Therapie nach Maßgabe des Arztes. Die Studie liefert Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten aller Kategorien. Sicherlich am bedeutendsten für die Patientinnen: Die Ergebnisse der Studie sind in allen Kategorien statistisch signifikant und klinisch relevant. Das mediane Gesamtüberleben wurde durch die Therapie mit Trastuzumab-Deruxtecan um 12,7 Monate im Vergleich zur zVT verlängert. Die Hazard Ratio beträgt 0,66. Abweichend von der IQWiG-Methodik, die bei der vorliegenden Konfidenzintervallobergrenze von 0,86 einen beträchtlichen Zusatznutzen ableiten würde – 0,8 wäre erheblich –, ergibt sich aus unserer Sicht aufgrund des Medians mehr als ein Jahr längeren Überlebens in diesem fortgeschrittenen palliativen Setting ein erheblicher Vorteil für Patientinnen. Auch in der Morbidität zeigt sich ein erheblicher Zusatznutzen. Dieser beruht auf dem deutlich besseren Ansprechen im Trastuzumab-Deruxtecan-Arm und in der Konsequenz auf den von Patienten berichteten Symptomen, zum Beispiel Schmerz, Schlaflosigkeit, Diarrhö, Brustsymptome, die sich im Behandlungsarm über lange Zeiträume wesentlich verbessern. Trastuzumab-Deruxtecan zögert zudem die Verschlechterung der Lebensqualität im Vergleich zu einer Therapie nach Maßgabe des Arztes klinisch bedeutsam hinaus. In allen Skalen des QLQ-C30 zeigen sich bei der Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung signifikante Vorteile. In der DESTINY-Breast02 bestätigt sich außerdem das bekannte, gut handhabbare Sicherheitsprofil. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen im Vergleich zur zVT, und auch ansonsten gehen die erheblichen Vorteile von Trastuzumab-Deruxtecan nicht zulasten der Verträglichkeit. In der Gesamtschau liegt in der Drittlinie ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen vor, getragen von dem in dieser späten Therapielinie höchst bedeutsamen OS-Vorteil und unterstützt durch klinisch relevante Vorteile in allen anderen Endpunktdimensionen. Zusammenfassend gesagt, liegt in beiden Anwendungsgebieten ein Hinweis auf einen Zusatznutzen vor, und dies auf Basis von höchster Evidenz aus zwei direkt vergleichenden randomisierten kontrollierten Studien gegenüber den vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapien. In der Zweitlinie besteht ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen, in der Drittlinie sogar ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen. – Wir freuen uns auf Ihre Fragen und die Diskussion. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Ratsch, für diese Einführung. – Ich stelle fest: Herr Wörmann ist auch zugeschaltet. – Ich schaue in die Runde: Wer hat Fragen? – Frau Nink, bitte.

Wir haben hier die Situation, dass in großem Umfang jetzt noch Daten im Stellungnahmeverfahren nachgereicht worden sind. Deswegen hätte ich tatsächlich ein paar Fragen zu diesen nachgereichten Daten bzw. auch noch eine Nachfrage zu der Studie DESTI-NY-Breast03; das ist die Studie aus der Zweitlinie. Wir haben ja an verschiedenen Stellen beschrieben, warum wir Probleme sehen, was die Übertragbarkeit auf den Versorgungskontext betrifft. Ich hätte konkret eine Frage, weil Sie in der Studie ja auch Patientinnen und Patienten eingeschlossen haben, die bereits mehr als eine vorangegangene Anti-HER2-Therapie hatten; das waren knapp 20 Prozent in der Studie. Im Prinzip wäre es ja möglich gewesen, hier auch eine Teilpopulation der Patientinnen und Patienten auszuwerten, die konkret hier im Anwendungsgebiet sind, also nach einer Anti-HER2-Therapie. Das hatten wir in der Dossierbewertung geschrieben und hatten jetzt auch in der Stellungnahme dazu gar nichts gefunden. Daher meine erste Frage, warum Sie eigentlich nicht eine Teilpopulation ausgewertet haben. Die Frage geht an den Hersteller.

Zuerst der Hersteller. – Herr Dr. Menzler.

Es gab ja eine frühe Beratung zur Definition der Drittlinienpatienten. Da wurde festgestellt, wie es auch in der Leitlinie beschrieben ist, dass eine vorhergehende T-DM1-Behandlung stattgefunden haben soll. Die in der Studie DB03 enthaltenen Patienten mit zwei HER2-Vortherapien haben in der Regel einen Tyrosinkinaseinhibitor bekommen. Über die medizinischen Gründe dafür wissen wir nichts, aber wir sehen diese Patienten nicht als Drittlinienpatienten an, sondern das ist eine Folge der patientenindividuellen Behandlung. Deswegen wurden sie nicht gesondert ausgewertet.

Herr Schmidt ergänzend.

Gut, das ist jetzt aus meiner Sicht als Therapeut; wir hatten das auch in unserer Stellungnahme niedergelegt: Es ist völlig richtig, dass im Idealfall, in der besten aller denkbaren Welten, nach Lehrbuch gehandelt werden würde. Das Problem ist allerdings, dass die Realität nicht immer nach Lehrbuch geht. Und es gibt eine schöne Auswertung – ich denke, dazu kann Herr Professor Hartkopf auch noch mehr sagen – vom umfangreichen Register in Deutschland, wie die Behandlungsrealität beim HER2-positiven Mammakarzinom ist. Da war ein bisschen mehr – ich glaube, 52 Prozent der Patienten – überhaupt in der Zweitlinie mit T-DM1 behandelt worden, und mehr oder annähernd genauso viele waren in späteren Therapielinien behandelt worden. Deswegen denke ich, dass man diese Probleme, die vom IQWiG aufgeführt worden waren, was die Übertragbarkeit auf die deutsche Therapierealität angeht, aus unserer klinischen Sicht nicht nachvollziehen kann.

Herr Hartkopf, wollen Sie ergänzen?

Ich pflichte Herrn Schmidt bei, ich müsste jetzt die Zahlen aus dem Paper noch mal heraussuchen. Natürlich ist es so, dass wir durch die Leitlinien einen Behandlungskorridor haben, der uns da sagt, dass wir das T-DM1 in der zweiten Linie einsetzen, nach Vorbehandlung mit Trastuzumab und Pertuzumab; dann wäre das T-DXd quasi die dritte Linie. Aber die Behandlungsrealität sieht natürlich nicht ganz so aus wie die Leitlinien. Wenn Sie mir fünf Minuten geben, suche ich die Zahlen heraus.

Okay. – Frau Nink, bitte.

Das eine Problem ist, dass wir hier auch Patientinnen und Patienten eingeschlossen haben, die noch kein Trastuzumab Emtansin in der Vorbehandlung erhalten haben, aber trotzdem jetzt schon in der Drittlinie sind. In der deutschen Versorgungssituation – ich weiß nicht, vielleicht können die Kliniker auch etwas dazu sagen – würde man das eigentlich in der Zweitlinie einsetzen. Meine Frage zielt noch einmal auf etwas anderes ab, denn wir haben ja hier zwei Fragestellungen, sodass wir in der einen Fragestellung die Patientinnen und Patienten anschauen, die jetzt in der Zweitlinie sind, und in der anderen Fragestellung diejenigen Patientinnen, die dann in der Drittlinie sind. Für die Situation der Zweitlinienpatientinnen wäre es auch einfach möglich gewesen, zumindest die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten anzuschauen, die tatsächlich auch in der Zweitlinie sind. Deswegen war meine Frage einfach, warum da keine Teilpopulation ausgewertet worden ist. Das zielt noch einmal ein bisschen stärker darauf ab, als das jetzt beantwortet worden ist.

Herr Hartkopf, bitte.

Ich muss sagen, ich habe es nicht so hundertprozentig verstanden. Aber ich glaube, viel wesentlicher als diese Aufzählung ist folgender Aspekt: Befinden wir uns in der ersten, zweiten oder dritten Linie, haben wir T-DM1 schon gegeben oder nicht? Und genau das wurde ja durch die beiden Studien abgebildet. Klar, die Tatsache, dass wir Trastuzumab DM1 oder Trastuzumab Emtansin gegeben haben, korreliert natürlich mit der Therapielinie. Aber es geht vor allen Dingen rein klinisch darum: Habe ich das T-DM1 schon gegeben, oder vergleiche ich es mit dem T-DXd? Genau das ist in den beiden Studien gemacht worden.

Herr Professor Schmidt.

Ich kann dem nur beipflichten. Wie ich eingangs schon bemerkte, ist es leider die Realität, dass es nicht in jedem Fall nur nach Leitlinien und nach Lehrbuch geht. Da kommen so viele andere Punkte, die wir als Kliniker berücksichtigen müssen, mit hinein, dass zwar durchaus nachvollziehbar ist, dass das IQWiG das gerne nach S3-Leitlinie oder nach welcher Leitlinie auch immer haben möchte, dies aber einfach nicht uneingeschränkt die Realität ist. Wie Herr Professor Hartkopf erwähnt hat, ist natürlich die wesentliche Frage: In der 02-Studie sind Patienten in späteren Linien untersucht und damit gegen das T-DXd verglichen worden, während in der anderen Studie, der 03er-Studie, dann der Head-to-Head-Vergleich gegen T-DM1 ging, und dieser direkte Vergleich deckt nicht das Relevante ab, egal ob das jetzt Patienten im Idealfall in der zweiten Linie oder, wie manchmal auch in der Studie aufgetreten, in der dritten Linie sind, oder lassen Sie es auch in der vierten Linie sein. Es ist die Frage: Hat die neue Therapie für uns als Therapeuten einen Mehrwert? Sie hat tatsächlich unserer Meinung nach einen sehr deutlichen Mehrwert im Vergleich zu T-DM1 und erst recht zu den bekannten zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren. Das ist das, was für uns relevant ist.

Frau Professor Lüftner.

Ich kann meinem Kollegen nur zustimmen. Ich bin jetzt mal sehr keck und sage: Ich verstehe den pharmazeutischen Hersteller, warum sie das nicht gemacht haben; denn wenn ich ehrlich bin, interessieren diese 20 Prozent auch mich nicht. Das sind Patienten, die wahrscheinlich aufgrund von individuellen Wünschen eine orale Therapie haben wollten, es aus irgendeinem Grund nach hinten geschoben oder Kontraindikationen gehabt haben. Aber eine medizinisch interessante Population würde ich dahinter nicht versteckt sehen wollen. Vielmehr sind genau diejenigen Populationen, die die Kollegen beschrieben haben, interessant: diejenigen, die T-DM1 vorher schon gehabt haben, und die, die es nicht hatten. Das sind diejenigen, die wir auch im zeitlichen Verlauf einer Zulassung an Patienten haben. Wir haben jetzt noch ein paar Patienten übrig, die sozusagen noch in der Zweitlinie T-DM1 bekommen haben, so wie eben in der DESTINY-Breast02. Sie verschwinden aber zunehmend, weil wir jetzt alle in der Zweitlinie mit T-DXd behandeln wollen. Aber diese anderen 20 Prozent sind zusammengesammelte individuelle Situationen, die nicht nach Leitlinie behandelt worden sind. Wenn ich ehrlich bin: Spannend sind die nicht, wenn ich das mal so sagen darf.

Herr Marx, GKV-SV.

Ich muss sagen, dass uns das Thema auch umgetrieben hat und die Rationale, warum diese 20 Prozent der Patientinnen nicht anders dargestellt worden sind, sich für uns immer noch nicht ergeben hat, auch wenn die Kliniker jetzt ihre Einschätzung der Relevanz geäußert haben. Ich habe noch eine vorangehende Frage ebenfalls zu dem Therapiezyklus. Nach unserem Verständnis der Leitlinien und der Praxis ist ja Standard im Anwendungsgebiet in der ersten Linie die Kombination Trastuzumab plus Pertuzumab, in der Regel eine Chemotherapie. Unsere Frage ist jetzt: Inwiefern sehen Sie denn hier noch Auswirkungen auf die Aussagesicherheit, insbesondere hinsichtlich des Gesamtüberlebens? Denn 40 Prozent der Patientinnen hier haben ja auch andere Vortherapien erhalten als diese Kombination Pertuzumab plus Trastuzumab. Da ist die Frage von uns noch mal: Sehen Sie deshalb die OS-Ergebnisse in irgendeiner Form in ihrer Aussagesicherheit eingeschränkt, oder haben Sie auch Erklärungen dafür, dass in einem so relevanten Ausmaß der Standard, so wie wir ihn sehen, nicht eingesetzt wurde?