Oral hearing: Eladocagene exuparvovec (Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase-(AADC)-Mangel, ≥ 18 Monate)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA! Wir haben wieder Anhörungsmontag. Wir beschäftigen uns jetzt mit einem Orphan, Upstaza, zur Behandlung des AADC-Mangels bei Kindern im Alter ab 18 Monaten. Basis ist der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin des G-BA. Zu der haben Stellung genommen der pharmazeutische Unternehmer PTC Therapeutics, als weiterer pharmazeutischer Unternehmer Bayer Vital, als klinische Experten Herr Professor Dr. Kiening vom Universitätsklinikum Heidelberg, hier: Klinik für Neurochirurgie, und Herr Professor Dr. Opladen, auch vom Universitätsklinikum Heidelberg, hier: Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Sektion Neuropädiatrie und Stoffwechselmedizin, des Weiteren der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir bei dieser Anhörung Wortprotokoll führen und das dokumentiert sein muss. Für den pharmazeutischen Unternehmer, für PTC Therapeutics International Limited, sind zugeschaltet Herr Dr. Grünert, Herr Professor Dr. Neubauer, Herr Dr. Schwenke und Herr Böhnke, aus Heidelberg Herr Professor Dr. Kiening und Herr Professor Dr. Opladen, für Bayer Vital Frau El Hadouchi und Frau Dr. Caruso sowie vom vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand zugeschaltet? – Nein, das sehe ich nicht. Zunächst erhält der pharmazeutische Unternehmer die Möglichkeit, kurz einzuführen und den Wirkstoff und seine Anmerkungen zur Dossierbewertung vorzutragen. Dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pU? – Bitte schön, Herr Böhnke.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für die freundliche Begrüßung und Ihre einleitenden Worte. Mein Name ist Axel Böhnke. Ich bin bei PTC Therapeutics zuständig für den Nutzenbewertungsprozess. Wir haben am 15. August die Gentherapie Eladocagene Exuparvovec mit dem Handelsnamen Upstaza in Deutschland eingeführt. Wir freuen uns, dass nun für Patienten ab 18 Monaten mit einer klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigten Diagnose eines AADC-Mangels mit einem schweren Phänotyp erstmals eine zugelassene und kausal ansetzende sowie hochwirksame Therapieoption zur Verfügung steht, also ein echter Solist. Es berührt mich sehr, wenn ich an die kleinen Patienten und ihre Eltern denke. Denn diese transformative Therapie gibt ihnen die Chance auf ein anderes Leben. Aus unserer Sicht ist das ein echter Paradigmenwechsel in der Behandlung dieser schwerstkranken kleinen Kinder. Dazu im Folgenden gleich mehr. Bevor wir inhaltlich einsteigen, würde ich gerne unser Team kurz vorstellen. Herr Dr. Jens Grünert verantwortet bei uns die medizinische Seite. Herr Dr. Carsten Schwenke ist zuständig für alle methodischen und biostatistischen Fragen. Herr Professor Dr. Aljoscha Neubauer ist verantwortlich für Fragen rund um die Epidemiologie. Wenn ich im Folgenden aus Gewohnheit die männliche Form benutze, ist gleichermaßen die weibliche und die diverse inkludiert. Sehr geehrter Herr Professor Hecken, sehr geehrte Damen und Herren, ich möchte gerne auf drei zentrale Aspekte zu sprechen kommen, um den von PTC beantragten mindestens beträchtlichen Zusatznutzen zu untermauern. Erstens möchte ich Ihnen kurz das Krankheitsbild und den bestehenden Versorgungsbedarf erläutern, zweitens zur Bewertung der eingereichten Evidenz Stellung nehmen sowie drittens den Stellenwert und den therapeutischen Effekt von Upstaza einordnen – Stichwort: dramatische Effekte –, die mit dieser Gentherapie erzielt und evidenzbasiert nachgewiesen werden können. Zunächst zum Krankheitsbild und Versorgungsbedarf. AADC-Mangel ist eine sehr seltene, genetisch bedingte Störung der Neurotransmittersynthese, die sich bei kleinen Kindern als schwerwiegendes Krankheitsbild manifestiert. Die von uns adressierten und in den Studien eingeschlossenen Patienten erreichen in der Regel keinerlei motorische Entwicklungsschritte. Sie leiden unter muskulärer Hypotonie, anfallsartigen Augenbewegungen und autonomen Symptomen. AADC-Mangel führt in der Regel zu einem vollständigen Stillstand der motorischen Entwicklung und ist mit einem sehr hohen Risiko assoziiert, im ersten Lebensjahrzehnt vorzeitig zu versterben. Auch die Kinder mit initial nicht so schwerem Phänotyp haben schwerwiegende Einschränkungen wie dystone Krisen. Das wurde bereits in der Anhörung zur ATMP-Qualitätssicherungsrichtlinie eindrucksvoll geschildert. Die Krankheit als solche ist allerdings nicht nur für die Patienten selbst extrem belastend, sondern bedeutet zudem gerade für die Familien und die Pflegekräfte eine regelrechte Rund-um-die-Uhr-Betreuung. Das heißt, die schwerwiegenden motorischen Einschränkungen und eingeschränkten Kommunikationsfähigkeiten der Patienten erfordern eine dauerhafte Hilfe im Alltag wie beispielsweise beim Füttern, Anziehen oder Toilettengang. Die typischen Verhaltensprobleme der Patienten beeinträchtigen zusätzlich die Lebensqualität und physische Gesundheit der Betreuenden. Die Krankheitslast ist also für alle Beteiligten immens hoch. Wenn man sich fragt, wie diese Patienten bisher behandelt wurden, zeigt sich, die bisher bei AADC-Mangel eingesetzten Arzneimitteltherapien zielen ausschließlich auf die Behandlung der Symptome und eben nicht auf die zugrunde liegende Ursache der Erkrankung. Die Mehrheit der Patienten, insbesondere diejenigen ohne motorische Entwicklung, erreicht keinen Therapieerfolg. Das heißt konkret, die Kinder liegen wach im Bett und können sich nicht bewegen oder interagieren, ohne Aussicht auf eine Verbesserung dieser Situation. Es besteht somit ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf nach einer nachhaltig wirksamen und sicheren kausal ansetzenden Therapie zur Behandlung des AADC-Mangels, der durch die Zulassung von Upstaza erstmalig adressiert wird. Ich komme nun zur vorgelegten Evidenz für die Nutzenbewertung. Im Rahmen dieser sehr seltenen Erkrankung sind randomisierte, kontrollierte Studien nicht durchführbar, um vergleichende Daten für die Wirksamkeit und Sicherheit zu erheben. Die drei vorliegenden einarmigen klinischen Studien zu Upstaza und deren Langzeitfolgestudie, die insgesamt fast 10 Prozent der weltweit aktuell berichteten Patienten dieser Erkrankung umfassen, liefern damit die bestverfügbare und die bestmögliche Evidenz in diesem Anwendungsgebiet und tragen insoweit den Anforderungen der evidenzbasierten Medizin in dieser besonderen Fallkonstellation Rechnung. In diesem Kontext darf ich daran erinnern, dass PTC im Rahmen der schriftlichen Stellungnahme weitere Langzeitdaten mit Stichtag zum 15. Juli 2022 eingereicht hat, sodass nunmehr die Wirksamkeit von Upstaza für die ersten behandelten Patienten über zwölf Jahre und darüber hinaus eindrucksvoll belegt ist. Herr Professor Hecken, meine sehr verehrten Damen und Herren, diese Beobachtungsdauer ist für eine Gentherapie bei Marktzulassung sicherlich außergewöhnlich und sollte entsprechend gewürdigt werden. Für die Nutzenbewertung wurden in diesen Studien insgesamt 21 Patienten in der final zugelassenen Dosierung untersucht. Der Zusatznutzen wurde gegenüber einer natürlichen Kohorte auf Basis von publizierten Fallserien und Fallberichten in einem historischen Vergleich hergeleitet. PTC ist es wichtig, zu betonen, dass für die in der gesamten medizinischen Literatur systematisch identifizierten Fälle ausreichend Informationen vorlagen, um strukturgleiche Patienten für den Vergleich der Teilnehmenden der Upstaza-Studien zu identifizieren. Die Details hierzu haben wir in unserer schriftlichen Stellungnahme ausführlich dargelegt. Aus Sicht von PTC ist eine zur Beantwortung der Frage nach dem Zusatznutzen ausreichende Vergleichbarkeit der Patienten aus den Studien für Upstaza mit den Patienten der natürlichen Kohorte zweifelsfrei gewährleistet. Der historische Vergleich ist damit als geeignete Evidenz für die Nutzenbewertung sowie eine Quantifizierung des Zusatznutzens heranzuziehen. Drittens gilt bezüglich des Stellenwertes und therapeutischen Effekts von Upstaza, dass dieser historische Vergleich für die maßgeblichen wie bedeutsamen patientenrelevanten Endpunkte auch aus therapeutischer Sicht vorliegt. Er zeigt in den Ergebnissen dramatische Effekte für Upstaza mit Hazard Ratios um einen Wert von 9 für die patientenrelevanten motorischen Meilensteine Kopfkontrolle und Sitzen ohne Unterstützung. Dabei kommt dem motorischen Endpunkt Kopfkontrolle eine besondere Bedeutung, weil Schlüsselrolle, zu. Kopfkontrolle ist die wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung aller weiteren motorischen Meilensteine und somit für die Eigenständigkeit der Kinder. Ohne Kopfkontrolle kein Gleichgewicht, ohne Gleichgewicht kein Sitzen und eventuell sogar Gehen. Auf Basis der aktuellen Nachbeobachtungszeit erreichen mehr als zwei Drittel der mit Upstaza behandelten Patienten mit AADC-Mangel die für die weitere grob- wie feinmotorische Entwicklung notwendige Kopfkontrolle als die notwendige Voraussetzung der Entwicklung aller weiteren motorischen Meilensteine, mehr als zwei Drittel der Patienten, die, wie eingangs erwähnt, sonst ein Leben lang liegen und gefüttert werden müssten. Die Robustheit dieser dramatischen Effekte ist über zusätzliche Sensitivitätsanalysen belegt und wird durch die eben erwähnten neuen Langzeitdaten nachhaltig bestätigt. Hierzu, sehr geehrter Herr Professor Hecken, meine Damen und Herren, bitte ich einen Tippfehler in unserer Stellungnahme korrigieren oder klarstellen zu dürfen. Es sind im Maximum nicht 114,9 Monate, sondern 144,9 Monate und damit sogar zwölf Jahre Nachbeobachtungszeit. Für Upstaza zeigt sich zudem ein für die Schwere der Erkrankung und die verzweifelte Situation der Patienten ebenso erwartbares wie völlig vertretbares Sicherheitsprofil. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass das Ausmaß des Zusatznutzens von Upstaza hinsichtlich der Entwicklung der schwerstkranken Patienten, hier gemessen als das Erreichen der Meilensteine in der motorischen Entwicklung, als eine zweifelsohne nachhaltige, bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des patientenrelevanten therapeutischen Zusatznutzens anzuerkennen ist. Daher sehen wir in der Gesamtschau einen mindestens beträchtlichen Zusatznutzen. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die anschließende Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Böhnke. – Ich habe eine Frage, anknüpfend an das, was Sie zu den nachgereichten Unterlagen gesagt haben, Herr Böhnke. Sie haben eine Vielzahl von Daten im Stellungnahmeverfahren nachgereicht, wobei wir Unklarheiten über den Ursprung dieser neuen Daten haben. Im Dossier haben Sie die Studienberichte der Studien AADC-010 und AADC-011 aus dem Jahr 2019 eingereicht. Mit der schriftlichen Stellungnahme haben Sie Studienberichte nachgereicht, die im Mai und Juni des Jahres 2022 finalisiert wurden. Warum haben sie diese Daten nicht schon mit dem Dossier Mitte August vorgelegt? Darüber hinaus wurde ein neuer Datenschnitt – Sie haben ihn auch erwähnt – vom 15. Juli 2022 vorgelegt. War dieser Datenschnitt präspezifiziert, oder wurde er von einer Zulassungsbehörde beauflagt? Liegt Ihnen zu dem Datenschnitt vom 15. Juli 2022 ein Studienbericht vor? – Ich weiß nicht, wer das beantwortet. Ich vermute, Herr Schwenke.

Zu der neuen Evidenz. Ich versuche das auseinanderzudividieren. Wir haben insgesamt drei Studien, die 1601-, die 010- und die 011-Studie, und wir haben die Langzeitbeobachtung, die für alle drei Studien Daten sammelt. Das ist die 1602. Alle Patienten, für die eine Einverständniserklärung vorliegt, sind von den drei Studien in die 1602 übergegangen. Was wir in der Analyse gemacht haben, ist, die Daten der Patienten, die in die Langzeitbeobachtung gegangen sind, aus der 1602 in die jeweilige Studie zu integrieren. Wir haben insgesamt Follow-up-Zeiten einmal aus der Studie selbst und dann der Langzeitbeobachtung zusätzlich. Wir haben in dem Dossier und jetzt auch in der Stellungnahme Analysen auf Basis der Studien plus der Nachbeobachtungszeit gemacht. Das ist relativ wichtig. Wir haben 2019 den ersten Datenschnitt. Das ist die Basis für die EMA-Zulassung. Es wurde aus den drei Studien plus der Langzeitbeobachtung eine integrierte Datenbank gemacht. Dafür wurde die Analyse gemacht. Jetzt gibt es neu den Datenschnitt vom 15. Juli 2022. Das ist die Datenbasis für die FDA-Zulassung. Das heißt, auf Basis dieses Datenschnitts wird aktuell das Zulassungsdossier für die FDA erarbeitet. Es ist schon relativ weit. Der Datenschnitt bedeutet, alle Daten bis zum 15. Juli sind in eine integrierte Datenbank überführt worden. Die Datensätze dafür, finalisiert, validiert usw., lagen im Oktober vor. Das heißt, wir konnten diese Daten in Gänze als integrierte Datenbank noch nicht zum Dossier einreichen, sondern erst jetzt. Deswegen haben wir die Daten nachgereicht. Die Analysen als solche sind identisch, die Ergebnisse natürlich nicht eins zu eins, weil wir jetzt längere Nachbeobachtungszeiten haben. Wichtig dabei ist aber erstens: Die Ergebnisse sind extrem konsistent. Wir sehen weiterhin Hazard Ratios rund um 9, egal ob wir den ersten oder zweiten Datenschnitt anschauen. Zweitens haben Sie gefragt, ob der Datenschnitt vorgeplant war. Er war vorgeplant in dem Sinne: Die FDA hat verlangt, dass wir eine integrierte Datenbank haben, dass wir den Vergleich gegen einen aktuellen Datenschnitt für die natürliche Kohorte machen. Auch deswegen wurde die natürliche Kohorte upgedatet. Im Zuge des AMNOG-Verfahrens soll eine aktuelle Version der Literaturrecherche da sein. Das ist damit auch abgedeckt. Drittens. Nein, es gibt keinen Studienreport dazu. Es gibt Studienreports für die einzelnen Studien ohne das Langzeit-Follow-up, aber es gibt keinen Studienreport für die integrierte Analyse. Das wird das FDA-Zulassungsdossier sein. Es ist noch nicht ganz finalisiert.

Danke schön, Herr Dr. Schwenke. – Frau Blauwitz.

Ich habe eine Frage zu der Langzeitstudie, auf die Sie gerade eingegangen sind. Wie viele Patienten aus den vorherigen Studien sind in die Langzeitstudie eingeflossen?

Herr Schwenke.

Es sind in der Tat alle 21 Patienten eingeschlossen. Das heißt, für alle 21 Patienten haben wir die Langzeitbeobachtung, und zwar die 21 Patienten, die mit der fachinformationskonformen Dosierung von 1,8 x 1011 Vg behandelt wurden. Die sind eingeschlossen. Für die haben wir auch Langzeitdaten – Herr Böhnke hat es erwähnt – bis zu 145 Monaten.

Danke schön. 144,8 Monate waren es, glaube ich, Herr Schwenke. – Frau Blauwitz, ist Ihre Frage beantwortet?

Ja, danke schön!

Weitere Fragen, bitte, seitens der Bänke, der FB-Med? – Frau Göppel, GKV.

Wir haben eine Frage zur Lebenserwartung. Zeigt sich im naiven Vergleich ein Vorteil für die Patienten, die mit der Gentherapie behandelt wurden, im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf?

Herr Schwenke.

Die Mortalität ist in der Tat auch für uns, was die Daten angeht, das Sorgenkind. Wir haben als Vergleich eine natürliche Kohorte auf Basis von publizierten Fallserien und Fällen. Hier muss man berücksichtigen, dass es nicht so oft vorkommt, dass Fallberichte von verstorbenen Patienten veröffentlicht werden. Das liegt unter anderem daran, dass hier die Einverständniserklärung der Eltern fehlt. Somit können wir hier keinen wirklichen Vergleich machen. Wir haben das im Dossier über alle Fälle dargestellt, die wir haben. Hier sehen wir keinen Vorteil im Vergleich zur natürlichen Kohorte. Das liegt aber höchstwahrscheinlich daran, dass wir die Todesfälle auf Basis des AADC-Mangels so nicht abbilden können. Das heißt, die Ergebnisse für die Mortalität sind in der Tat eingeschränkt, nicht analysierbar.

Danke schön, Herr Schwenke. – Ich habe noch eine Frage an die beiden Kliniker, jenseits der Sterblichkeit. Die Applikation der Gentherapie erfolgt durch stereotaktische Injektion in das Gehirn der Kinder. Können Sie uns ein Gefühl dafür vermitteln, welche postoperativen unerwünschten Ereignisse in der bisherigen klinischen Praxis aufgetreten sind? – Herr Professor Kiening, Sie haben sich bewegt, und wer sich bewegt, hat verloren.

Wir haben vor gut einem Jahr und drei Monaten hier in Heidelberg das erste Kind operiert. Das war noch im Rahmen des individuellen Heilversuches. Wir haben bei diesem Kind das gesehen, was wir aus der Literatur und von den Kollegen in Taipeh wissen, dass von den direkten postoperativen Problemen die hyperkinetischen Bewegungsmuster auffallen, die in Einzelfällen therapeutisch angegangen werden müssen. Professor Opladen weiß da deutlich mehr. Ich möchte zu dem operativen Vorgehen und den Komplikationsraten Stellung nehmen. Theoretisch haben wir ein Risiko beim stereotaktischen Eingriff. Wie bei jedem stereotaktischen Eingriff muss man mit einem Blutungsrisiko rechnen. Wir haben in Heidelberg bereits drei Kinder operiert, ein Kind im Rahmen des individuellen Heilversuches, zwei nach der Zulassung. Die vierte Operation planen wir für Januar/Februar. Wir arbeiten bis dato ohne chirurgische Komplikation.

Danke schön. – Herr Opladen, wollen Sie ergänzen?

Ich stimme Herrn Kiening uneingeschränkt zu. Für die beiden letztgenannten Patienten haben wir noch nicht den ausreichenden Follow-up, um die Hyperkinesien zu sehen. Wir erwarten sie nach drei bis vier Wochen. Insofern kann ich nur von der ersten Patientin berichten. Die hatte in dem angestrebten Zeitraum, nach drei bis vier Wochen, ihre Bewegungsstürme, die aber mit punktuellen Gaben von verschiedenen Benzodiazepinen im häuslichen Setting gut tolerabel waren. Insofern war die Nebenwirkung überschaubar.

Herzlichen Dank, Herr Professor Opladen. – Frau Teupen, PatV, bitte.

Ich habe eine Frage zur Korrelation Genotyp und Phänotyp. Es ist eine große Kritik an dem indirekten Vergleich, dass man das nicht genau einschätzen kann. Vielleicht könnten Sie aus der klinischen Perspektive sagen, welches die relevanten motorischen Meilensteine sind. Welche Bedeutung hat die Kopfkontrolle?