Oral hearing: Lisocabtagen maraleucel (Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und follikuläres Lymphom Grad 3B, nach ≥ 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag. Wir beschäftigen uns jetzt mit Lisocabtagen maraleucel. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. Januar des laufenden Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, zum anderen die DAG-HSZT, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die GLA in einer gemeinsamen Stellungnahme sowie AbbVie Deutschland GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Roche Pharma AG, Galapagos Biopharma Germany, Swedish Orphan Biovitrum, Novartis Pharma, Gilead Sciences und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen. Ich muss jetzt, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen, die Anwesenheit kontrollieren. Für den pharmazeutischen Unternehmer, Bristol-Myers Squibb, sind Frau Dr. Möhlenbrink, Frau Glogger, Frau Pedretti und Herr Dr. Bluhmki anwesend. Herr Professor Dr. Ayuk für die GLA sowie Herr Professor Dr. Chapuy für die DGHO fehlen. Herr Professor Dr. Wörmann für die DGHO fehlt auch noch; er war in der vorherigen Anhörung noch da. Herrn Professor Dr. Dreger und Herrn Professor Dr. Glaß für die DAG-HSZT sehe ich. Darüber hinaus sind Frau Dr. Famulla und Frau Pohl für AbbVie, Frau Hecker und Frau Shubina für MSD sowie Frau Dr. Riplinger und Herr Dr. Eggebrecht für Roche anwesend. Bei Herrn Dr. Rosin für Galapagos mache ich ein Fragezeichen. Frau Helf für Galapagos, Frau Dr. Schütz und Frau Dr. Thomsen für Swedish Orphan, Herr Dr. Granzin und Frau Dr. Templin für Novartis, Herr Dr. Finzsch und Frau Dr. Prasad für Gilead sowie Herr Bussilliat für den vfa sind zugeschaltet. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Nein. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, zur Dossierbewertung und zum Wirkstoff einzuführen. Danach würden wir in die übliche Frageund-Antwort-Runde einsteigen. Wer beginnt für den pharmazeutischen Unternehmer?

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die Möglichkeit, hier noch einmal auf die aus unserer Sicht wichtigen Aspekte einzugehen. Mein Name ist Mona Glogger, ich leite bei Bristol-Myers Squibb den Bereich Market Access Hämatologie. Ich stelle kurz meine Kolleginnen und Kollegen vor, die mich heute hier begleiten. Herr Dr. Bluhmki beantwortet gerne Ihre Fragen zur Statistik, Frau Pedretti ist für Fragestellungen rund um das Dossier und zur Versorgung verantwortlich, und Frau Dr. Möhlenbrink steht für Fragen zu medizinischen Aspekten zur Verfügung. Bei dem heute hier zu diskutierenden Wirkstoff Liso-cel handelt es sich um eine CAR-T-Zell-Therapie zur Behandlung des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms, des primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphoms und des follikulären Lymphoms Grad 3B bei Patientinnen und Patienten ab der dritten Therapielinie. Lassen Sie mich ganz kurz etwas zur Behandlungssituation sagen. CAR-T-Zell-Therapien haben sich beim rezidivierten, refraktären, aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom seit einiger Zeit als Therapie der Wahl für alle dafür geeigneten Patientinnen und Patienten etabliert. Mit einer einmaligen Infusion können bisher nicht erreichte krankheitsfreie Zeiten und in vielen Fällen eine Heilung erzielt werden. Mit Axi-cel und Tisa-cel stehen bereits seit geraumer Zeit zwei CAR-T-Zell-Therapien für ein ähnliches Anwendungsgebiet zur Verfügung, sodass aus unserer Perspektive die Wirksamkeit und Sicherheit und damit auch der Zusatznutzen am geeignetsten im Vergleich zwischen den CAR-T-Zell-Therapien zu betrachten ist. Die weiteren Therapiemöglichkeiten sind – bis auf die Stammzelltransplantation – allesamt rein palliativ und stellen damit keine adäquate Therapiealternative dar. Die Frage, um die es in der Behandlungssituation nun geht, ist: Wofür benötigen wir das dritte CAR-T? Wir sind davon überzeugt, dass mit Liso-cel ein ausgeglichenes CAR-T zur Verfügung steht, das für eine breite Patientenpopulation ohne eingeschränkte Wirksamkeit und mit einem kurativen Potenzial eine sichere Therapiealternative zu den anderen beiden darstellt. Das bringt mich nun zu der aus unserer Sicht heute zentralen Fragestellung: Wie lässt sich der Zusatznutzen von Liso-cel gegenüber den anderen beiden CAR-T-Zell-Therapien sowie den konventionellen Therapien darstellen? In Summe zeigen alle von uns vorgelegten indirekten Vergleiche robuste und konsistente Effekte mit zum Teil deutlichen und signifikanten Vorteilen von Liso-cel im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie und erlauben damit die Ableitung eines Zusatznutzens. Insgesamt sind die für den Vergleich herangezogenen Studien aus unserer Sicht ausreichend ähnlich und die verfügbaren Daten vollständig genug, sodass sie grundsätzlich einen validen indirekten Vergleich erlauben. Zum einen lagen keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Studien vor; zum anderen wurde kleinen bestehenden Unterschieden durch die statistische Methodik sowie durch spezifische Sensitivitätsanalysen begegnet. Mit diesen Maßnahmen wurde sichergestellt, dass eine bestmögliche Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen hinsichtlich einer Vielzahl an systematisch identifizierten und durch klinische Experten bewerteten, potenziell prognostisch relevanten Faktoren gewährleistet ist. In Bezug auf die konkreten Analysen selbst sind wir der Ansicht, dass sich die erheblichen Vorteile von Liso-cel in einer Größenordnung bewegen, die nicht ausschließlich zufällig sein kann. Die durchgeführten Analysen erlauben uns daher eine zuverlässige Einschätzung des Zusatznutzens von Liso-cel auf Basis der bestverfügbaren Evidenz. Wie stellt sich dieser deutliche Vorteil von Liso-cel nun konkret dar? Im Vergleich zu konventionellen, überwiegend palliativen Therapieoptionen bestätigte Liso-cel auf Basis patientenindividueller Daten eindrücklich das große Potenzial der CAR-T-Zell-Therapien in dieser Therapiesituation. Nach einer einmaligen Infusion von Liso-cel reduzierte sich das Sterberisiko signifikant, und ein relevanter Anteil an Patientinnen und Patienten zeigte ein rezidivfreies Langzeitüberleben. Dies deckt sich auch mit den klinischen Erfahrungen, die in den letzten Jahren mit der Produktklasse an sich gemacht wurden, was letztlich dazu führte, dass sich die CAR-T-Zell-Therapie als Therapieoption mit kurativem Potenzial als Therapiestandard im Anwendungsgebiet etabliert hat. Daraus ergibt sich direkt die zweite wesentliche Fragestellung, nämlich wie sich Liso-cel im Kontext anderer CAR-T-Zell-Therapien einordnen lässt. Beide verfügbaren Produkte wurden hier bereits diskutiert und bewertet. Auf Basis dieser Datenlage wurden sogenannte MAICs durchgeführt, die eine vergleichende Betrachtung erlauben. In den Analysen gegenüber Axicel zeigte Liso-cel eine deutlich bessere Verträglichkeit. Als Beispiel hierfür sei genannt, dass das Risiko für das Auftreten einer schweren neurologischen Toxizität im Vergleich zu Axi-cel um bis zu 95 Prozent reduziert war. Der Effekt ist nicht nur in der Größenordnung relevant, sondern auch insofern von klinischer Bedeutung, als dass die Wirksamkeit der beiden Produkte im Hinblick auf das Gesamtüberleben und das Gesamtansprechen vergleichbar war. Im Vergleich zu Tisa-cel zeigte Liso-cel eine erheblich bessere Wirksamkeit mit einem um bis zu 46 Prozent reduzierten Sterberisiko. Interessanterweise geht die bessere Wirksamkeit von Liso-cel im Vergleich zu Tisa-cel nicht mit einer höheren Rate von Nebenwirkungen oder schwerwiegenderen Nebenwirkungen einher. Zusammenfassend zeigen die Analysen konsistente Effekte in signifikanten Größenordnungen zugunsten der Wirksamkeit und Sicherheit von Liso-cel. Damit eignen sich die durchgeführten indirekten Vergleiche als bestverfügbare Evidenz, um mit hinreichender Sicherheit zu sagen, dass Liso-cel einen Zusatznutzen im Vergleich zu den aktuellen Therapieoptionen aufweist. Damit haben wir mit Liso-cel ein Produkt mit einer relevanten klinischen Bedeutung für eine breite Patientenpopulation inklusive Patientinnen und Patienten mit Hochrisikofaktoren oder Komorbiditäten, für die eine wirksame und zugleich verträgliche Therapie mit kurativer Intention angezeigt ist. Meine Damen und Herren, vielen Dank, dass wir noch mal die Möglichkeit bekommen haben, unsere Sichtweise darzulegen und auf den Stellenwert von Liso-cel und die Relevanz der durchgeführten indirekten Vergleiche einzugehen. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Glogger. – Ich stelle zunächst fest, dass Herr Professor Chapuy seit 11:04 Uhr auch anwesend ist. Meine erste Frage geht an die drei Kliniker. Sie haben in Ihrer gemeinsamen Stellungnahme ja ausgeführt, dass im vorliegenden Anwendungsgebiet aus Ihrer Sicht nur andere CAR-T-Zell-Therapien oder eine Stammzelltransplantation als zVT infrage kommen. Deshalb die Frage, auf die Frau Glogger ja auch schon eingegangen ist: Welchen Stellenwert haben die in der retrospektiven Studie eingesetzten Chemoimmuntherapien, und inwieweit repräsentieren diese überhaupt noch den aktuellen Versorgungskontext? Dann zu einem weiteren Punkt, auf den Frau Glogger eingegangen ist: Wie schätzen Sie den Stellenwert von Liso-cel im vorliegenden Anwendungsgebiet im Verhältnis zu den beiden anderen CAR-T-Zell-Produkten, also Axi-cel und Tisa-cel, ein? Gibt es hier aus Ihrer Sicht die Unterschiede, die Frau Glogger eben adressiert hat? – Ich sehe, dass sich Herr Professor Dreger und Herr Professor Glaß als Erstes gemeldet haben. Bitte schön, Herr Professor Dreger.

Es ist ja in unserer Stellungnahme schon ausgeführt, dass wir nicht glauben, dass die seinerzeit eingesetzten, meist ja zum Bridging zur autologen Stammzelltransplantation gedachten platinbasierten Chemoimmuntherapien per se ein kuratives Potenzial haben. In der dritten Linie ist auch die autologe Transplantation meist kein realistisches Ziel mehr, weil gerade diese frühen Rezidive, mit denen wir es meistens zu tun haben, ja doch chemotherapieresistent sind. Das spiegelt sich ja auch in den großen randomisierten Studien zur zweiten Linie wider, namentlich TRANSFORM und ZUMA-7, in denen ja deutlich wird, dass diese Strategie der CAR-T-Zell-Therapie deutlich unterlegen ist. Das wissen wir in der Form natürlich nicht für die dritte und weitere Linien; aber ich denke, da darf man einiges extrapolieren. Dann gibt es neuere Therapien, sogenannte zielgerichtete Therapien; Polatuzumab und Tafasitamab sind zurzeit die vielleicht interessantesten oder wichtigsten, die zugelassen sind. Bei diesen Therapien hat sich zwar in den Zulassungsstudien anfangs auch ein gewisses Plateau angedeutet, wobei Tafasitamab sicher ein anderes Patientenkollektiv adressierte als das, das jetzt hier eigentlich im Fokus steht. In Real-World-Analysen, wie wir sie mittlerweile für Polatuzumab eigentlich schon ganz gut, für Tafasitamab nur im Abstract gesehen haben, hat man aber nicht das Gefühl, dass hier das kurative Versprechen tatsächlich eingelöst werden kann, weswegen wir das auch nicht als, ich sage mal, zweckmäßige Vergleichstherapie einstufen würden. Diese muss nämlich das einlösen, was die CAR-T-Zellen sämtlich versprechen, wenn natürlich auch nur für eine Minderheit der Patienten, nämlich die Heilung in dieser ja weit fortgeschrittenen und ansonsten – abgesehen von der allogenen Stammzelltransplantation – inkurablen Situation. Deswegen also diese beiden Vergleiche. Wie wir auch in der Stellungnahme dargelegt haben, würden wir es, obwohl die Evidenz für diese Postulate natürlich ausbaufähig ist, mittlerweile ja schon aus eigener Erfahrung auch so sehen, dass sich gerade die Neurotoxizität von Liso-cel günstiger darzustellen scheint als die von Axi-cel, während die Wirksamkeit vergleichbar scheint. Da gibt es ja größere Real-World-Analysen aus unserem Bereich, aus unserem Versorgungsalltag, aber auch von den Franzosen, die dann doch einigermaßen überzeugend zeigen, dass die Wirksamkeit von Axicel besser ist. Ich denke, nach den bisherigen Daten lässt sich das auf Liso-cel extrapolieren, natürlich ohne dass es schon harte Evidenz dazu gäbe.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Dreger. – Ich stelle fest: Herr Wörmann ist seit 11:12 Uhr auch zugeschaltet. – Jetzt hat Herr Professor Glaß das Wort.

Von meiner Seite zu den Ausführungen von Peter Dreger vielleicht nur ein paar Ergänzungen. Im Grunde stimme ich all dem zu, was Peter ausgeführt hat; wir haben ja eine gemeinsame Stellungnahme abgegeben. Ich will kurz auf die allogene Stammzelltransplantation eingehen, die in diesem Setting prinzipiell auch einen kurativen Aspekt hat. Wir haben aktuell mit den beiden anderen, schon länger im Markt etablierten CAR-T-Zell-Therapien bei der EBMT mit hinreichend großen Patientenzahlen einen Vergleich durchgeführt. Das ist als Abstract veröffentlicht, an dem Manuskript schreiben wir gerade; das ist auch in unserer Stellungnahme aufgeführt. Dabei zeigt sich, dass in der dritten Therapielinie für die Niedrigrisikopatienten insgesamt ein sehr großer Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens zugunsten der CAR-T-Zell-Therapien besteht, und bei den Hochrisikopatienten steht es ungefähr pari, was den kurativen Aspekt, also die Overall-Survival-Rate und auch das PFS, angeht. Der Unterschied liegt darin, dass die Toxizitäten der allogenen Stammzelltransplantation nach wie vor erheblich höher sind, was insbesondere bei Niedrigrisikopatienten zum Tragen kommt, sodass wir daraus insgesamt die Konklusion gezogen haben, dass den Patienten in der dritten Therapielinie aus Sicherheitsgründen präferenziell immer die CAR-T-Zell-Therapie angeboten werden sollte und die allogene Stammzelltransplantation als Reserveoption insbesondere für ein Rezidiv nach durchgeführter CAR-T-Zell-Therapie weiterhin eine Rolle spielen wird. – Das war die erste Anmerkung. Die zweite Anmerkung, vielleicht genereller Natur: Das Problem ist, dass vom IQWiG der Evidenzgrad kritisiert worden ist. Das ist sicherlich zutreffend. Im Gegensatz zu Peter würde ich allerdings sagen, dass das nicht so richtig ausbaufähig ist, und zwar aus folgendem Grund: Komparative Studien mit CAR-T-Zell-Therapien oder auch der allogenen Transplantation und den klassischen Immunchemotherapien wird es auch in Zukunft nicht geben, weil solche Studien von keiner Ethikkommission akzeptiert werden würden. Sie können kurative Therapien mit einem Potenzial von 30 bis 40 Prozent Langzeitüberleben nicht in Beziehung zu Therapien setzen, bei denen bisher eben kein Langzeitüberleben darstellbar war, weder in Real-World-Analysen noch in Studien, sodass es diese Studie nie geben wird und auch nicht geben kann. Man muss sich bei dieser Fragestellung mit dem an Evidenz begnügen, was jetzt zur Verfügung steht. Der letzte Aspekt: Bei diesen neuen Therapien ist die Situation etwas undurchsichtiger. Aus meiner Sicht jedenfalls es ist nicht ganz vom Tisch, dass einzelne Patienten auch mit Polatuzumab Vedotin, Tafasitamab und Lenalidomid eine Langzeitremission erreichen können. Aber was jetzt schon klar ist – da würde ich Peter Dreger vollkommen recht geben –: Das spielt quantitativ in einer völlig anderen Liga als die CAR-T-Zell-Therapie, und damit würden sich nach meiner Meinung auch unmittelbare Studien mit den etablierten und zugelassenen Therapien zumindest in der dritten Therapielinie verbieten. Es gibt neue Dinge am Horizont, bei denen es anders aussieht, aber bispezifische Antikörper sind eben noch nicht in der Versorgungsrealität angekommen. Darum können wir sie, glaube ich, heute hier nicht diskutieren. Das wäre meine Stellungnahme. Was den Vergleich der verschiedenen CAR-T-Zell-Therapien angeht, hat Peter alles gesagt, was dazu auch aus meiner Sicht zu sagen wäre.

Herr Professor Chapuy, haben Sie noch Ergänzungen? Sie hatten sich nicht gemeldet, aber Sie haben jetzt gerade mehrfach genickt.

Es ist immer schwierig, nach Peter und Bertram, die das ja schon relativ eloquent und ausführlich zusammengefasst haben, noch was hinzuzufügen. Ich würde einfach sagen, dass ich den Inhalt teile und für Rückfragen Ihrerseits gerne zur Verfügung stehe. Aus meiner Sicht ist es ganz klar so, wie beide gesagt haben: Man muss in der letzten Therapielinie ja gucken, was das Therapieziel ist. Wenn man ein kuratives Therapieziel hat, brauchen die Patienten eine CAR-T-Zell-Therapie. Ich glaube, alle anderen diskutierten Optionen sind, wie von beiden Vorrednern dargestellt, nicht kurativ. Ich würde es einfach ganz kurz dabei belassen, kann es aber gerne ausführen, wenn es da Rückfragen gibt.

Herr Wörmann, von Ihnen noch eine Ergänzung?

Vielleicht nur zum methodischen Aspekt, damit wir konsistent mit dem sind, was wir auch in den letzten Jahren schon gesagt haben: Es geht uns bei dieser Therapie um die Überlebensrate und um die ereignisfreie Überlebensrate zum Beispiel nach zwei Jahren. Es geht nicht um eine Verschiebung von Mittelwerten, sondern es geht um die Rate der Patienten, die ereignisfrei oder ohne Krankheit überleben. Das ist, glaube ich, das, was wir hier fordern; das ist das, worauf alle abgehoben haben. Das sieht im Moment mit diesem Präparat sehr beeindruckend und deutlich besser als mit den Alternativen aus.

Dann schaue ich in die Runde. – Frau Zaulig von der DKG bitte.

Ich habe drei Fragen an die Kliniker. Meine erste Frage zielt auf die neurologische Toxizität ab, und zwar würden wir gerne wissen, wie die Kliniker die neurologische Toxizität im Vergleich von Axicabtagen zu Lisocabtagen beurteilen und welche Relevanz das für die Praxis hat.

Danke. Das ist ja eben schon mal angesprochen worden. – Wir fangen mit Herrn Dreger an; dann folgen Herr Chapuy und dann Herr Glaß.

Wir hatten es in der Tat schon kurz erwähnt: Es gibt keine Real-World-Daten zu Liso, zumindest keine belastbaren, sodass wir hier auf die Studiendaten angewiesen sind. Diese stimmen aber ja konsistent über beide Studien – die Zulassungsstudie für die dritte und weitere Linien und die randomisierte Studie für die zweite Linie – im Hinblick auf die höhergradigen Neurotoxizitäten, die die Patienten und die behandelnden Ärzte vor Probleme stellen können, dahin gehend überein, dass diese mit Liso-cel normalerweise im einstelligen Bereich verbleiben, während sie bei Axi-cel doch relativ gut reproduzierbar sind – das betrifft ältere Patienten sicher mehr als jüngere – und eher im zweistelligen Bereich, also bei 20 bis teilweise 30 Prozent verbleiben. Das macht für das Handling und auch, ich sage mal, für den Patientenkomfort schon einen Unterschied. Die Risiken, die damit verbunden sind, sind ja meist keine direkten neurologischen, sondern ergeben sich dann eher aus der Behandlung heraus. Da muss dann mit Steroiden gearbeitet werden; das erhöht wiederum die Immunsuppression; das erhöht wiederum das Infektionsrisiko. Wir konnten bei der GLA ja zeigen, dass die Patienten, die entweder eine lang dauernde Neutropenie – das ist ja das, was alle drei Produkte verursachen – und/oder eine höhergradige Neurotoxizität aufweisen, einfach ein höheres Risiko der Non-Relapse Mortality haben. Das bildet sich ja auch ein bisschen in den entsprechenden Daten ab, die wir bisher kennen.

Herzlichen Dank. – Herr Chapuy.

Genau. Es ist ja kein Zufall, sondern per Design so. Es ist ja ein anderes Konstrukt. Es sind zwar alles CAR-T-Zellen, die das CD19 erkennen, aber sie haben ja unterschiedlich chimäre, unterschiedliche kostimulatorische Domänen. Das 4-1BB hat aus theoretischen Überlegungen, sozusagen als man das Ganze designt hat, natürlich auch einen mitigierten Effekt gehabt, sodass die Vorhersage auch war, dass das weniger auftritt. Es ist ja auch, wie Peter gerade ausgeführt hat, tatsächlich klinisch messbar. Also, ich wollte nur darauf hinweisen, dass diese Produkte zwar alle das gleiche Epitop haben, sich aber doch in kleinen Details molekularbiologisch unterscheiden. Das eine ist nämlich die kostimulatorische Domäne. Auch die Ratio von CD4 zu CD8 ist in diesem Fall fix, und das ist ein zweiter Grund, warum es dort weniger neurologische Nebenwirkungen gibt. Das, was man sich theoretisch vorher überlegt hat, ist tatsächlich klinisch so gekommen. Deswegen ist es unter Klinikern relativ akzeptiert, dass das das – in Anführungsstrichen – bestverträgliche CAR-T-Zell-Produkt ist.

Danke schön. – Herr Professor Claas.

Ich kann nur noch ergänzen: Wir hatten ein bisschen persönliche Umgangserfahrung, weil wir an der TRANSFORM-Studie mit Liso-cel teilgenommen haben. Ein Punkt, den man vielleicht noch herausstellen kann, ist: Wegen der geringeren Neurotoxizität und auch der relativ begrenzten Aktivität des CRS ist der Ressourcenverbrauch im Sinne von Intensivbehandlungsnotwendigkeiten bei Liso-cel offensichtlich geringer als bei Axi-cel. Es stellt, wenn man sich die Daten so richtig anguckt, unter deutschen Bedingungen und im Hinblick darauf, was wir unter Intensivstationen verstehen, eigentlich eher eine Ausnahme dar, dass ein Patient unter Liso-cel intensivmedizinisch versorgt werden muss. Das gilt abgesehen von der Langzeitimmunsuppression, die alle CAR-T-Zellen mit sich bringen; das ist ein anderes Thema. Aber die akute Toxizität ist wirklich so, dass es unter deutschen Bedingungen, glaube ich, eher im einstelligen Prozentbereich der Fälle so ist, dass die Patienten zu einer Intensivbehandlung referiert werden müssen.

Danke schön, Herr Professor Glaß. – Jetzt kommt Frau Nink mit einer Anmerkung oder einer Nachfrage dazu.

Dazu hätte ich konkret eine Nachfrage an die Kliniker. Wir haben in der Bewertung ja beschrieben, dass es teilweise Unterschiede zwischen den Studien und in der Durchführung der Studien gab, beispielsweise beim Handling von Nebenwirkungen, bei der Erfassung von Nebenwirkungen und auch beim Einsatz von Brückentherapien. Weil die Studien ja auch zu etwas unterschiedlichen Zeitpunkten stattgefunden haben, wäre meine Frage, wie sich da die Erfahrungen, die man mittlerweile im Handling mit den CAR-T-Zellen gesammelt hat, letztlich auch darauf niedergeschlagen haben, beispielsweise dadurch, dass man in den Lisocabtagen-Studien schon besser wusste, wie man mit bestimmten Situationen umgehen soll. Könnten Sie das vielleicht beschreiben?