Oral hearing: Burosumab (Neues Anwendungsgebiet: FGF23-bedingte Hypophosphatämie bei tumorinduzierter Osteomalazie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Für diejenigen, die das erste Mal in diesem Jahr zugeschaltet sind, noch alles Gute zum neuen Jahr. Wir hoffen auf weiterhin gedeihliche Zusammenarbeit und hoffentlich eine Verbesserung der weltpolitischen Rahmenbedingungen. Aber, sei’s drum: Wir müssen auf alle Fälle weiterhin den Versuch unternehmen, in diesen Anhörungen und in der Zusammenarbeit die bestmöglichen Ergebnisse im Interesse der Patientenversorgung zu erreichen. Wir sind jetzt bei der Anhörung Burosumab, ein Orphan mit einem neuen Anwendungsgebiet, aber mit einer Überschreitung der alten Umsatzschwelle von 50 Millionen Euro. Deshalb haben wir hier als Basis der heutigen Anhörung eine Dossierbewertung des IQWiG vom 17. November des vergangenen Jahres, zu der der pharmazeutische Unternehmer Kyowa Kirin GmbH Stellung genommen hat. Als weiteres pharmazeutisches Unternehmen hat Alexion Pharma Germany GmbH Stellung genommen, als Fachgesellschaft die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, und als klinische Einzelexperten haben Herr Dr. Seefried, Orthopädische Klinik König-Ludwig-Haus Würzburg, und Herr Professor Dr. Oheim vom Institut für Osteologie und Biomechanik vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Stellung genommen, außerdem der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Kyowa sind Herr Dr. Döß, Herr Dr. Maessen, Frau May und Herr Dr. Hellwig zugeschaltet, ferner Herr Professor Wörmann für die DGHO, Herr Dr. Seefried und Herr Professor Oheim sowie Frau Dr. Hauses und Frau Dr. Wacker von Alexion und Herr Dr. Rasch. Zunächst gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. – Herr Dr. Döß, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken, für Ihre einleitenden Worte und die Gelegenheit, erneut vor dem Gremium hier sprechen zu dürfen. Ich werde noch einmal kurz das Team vorstellen. Von Kyowa Kirin anwesend sind Herr Dr. Maessen, der die medizinische Abteilung bei uns vertritt, Frau May aus dem Payer Value & Patient Access-Team, also aus meinem Team, und Herr Hellwig, der uns bei der Dossiererstellung tatkräftig unterstützt hat. Mein Name ist Axel Döß; ich leite den Bereich Payer Value & Patient Access bei der Kyowa Kirin GmbH. Mittlerweile ist es ja die insgesamt fünfte Anhörung zu Burosumab, wobei die letzten vier Anhörungen im Anwendungsgebiet XLH, also X-chromosomale Hypophosphatämie, stattgefunden haben. Heute wollen wir jedoch über den Nutzen von Burosumab in der Indikation tumorinduzierte Osteomalazie sprechen; im Folgenden werde ich hierfür die Abkürzung TIO benutzen. Lassen Sie mich zu Beginn die Erkrankung als solche und die Schwere der Krankheitslast der Patienten noch einmal schildern, denn ich bin mir sicher, dass ein Großteil der Anwesenden bis zu diesem Verfahren aufgrund ihrer Seltenheit noch nichts über diese Erkrankung gehört hat. Die Ursache dieser sehr seltenen Multisystemerkrankung, die nahezu ausschließlich bei Erwachsenen auftritt, ist ein Tumor, der in den meisten Fällen gutartig ist und der ein Eiweiß, das sogenannte FGF23, in erhöhter Menge ausschüttet. Diese übermäßige Ausschüttung führt dazu, dass in der Folge über die Nieren Phosphat ausgeschieden wird, was zu einer verminderten Knochenmineralisierung bei diesen Patienten führt. Es entsteht also die namensgebende Osteomalazie, die durch eine Vielzahl schmerzhafter Frakturen und Pseudofrakturen gekennzeichnet ist. Weitere Symptome der TIO umfassen Muskel- und Knochenschmerzen, Fatigue und Muskelschwäche in all ihren Formen. Anders als bei der XLH ist die TIO eben nicht genetisch bedingt, sondern tritt überwiegend im mittleren Lebensalter spontan auf und führt zu einer abrupten und drastischen Verschlechterung des Gesundheitszustandes. Dem folgt sehr häufig ein langer Zeitraum bis zur Diagnose. Aufgrund dieses schweren Krankheitsbildes sind die Patienten in ihrer Mobilität, ihrer Lebensqualität und hinsichtlich der Teilnahme am aktiven Leben erheblich beeinträchtigt. Die einzig kurative Behandlung der TIO ist in den meisten Fällen eine vollständige Resektion des Tumors, die in den allermeisten Fällen auch schon nach wenigen Tagen zu einer Verbesserung des Gesundheitszustandes der Betroffenen führt. In sehr seltenen Fällen ist der Tumor aber eben nicht lokalisierbar oder auch nicht vollständig resezierbar. Für diese Patienten ist Burosumab angezeigt. Mit weniger als circa 1.000 publizierten Fällen weltweit handelt es sich auch bei der TIO weiterhin um eine extrem seltene Erkrankung, eine sogenannte ultra-rare Disease. Daran ändert in diesem Fall letztendlich auch das Überschreiten einer monetären Grenze nichts. Vor der Verfügbarkeit von Burosumab beschränkte sich die systemische Behandlung auf den Versuch, den Phosphatmangel durch die mehrmals tägliche orale Einnahme von Phosphat auszugleichen. Dadurch lässt sich jedoch der Phosphatmangel am Schluss nicht beheben; im Gegenteil: Eine Phosphatgabe stimuliert sogar die FGF23-Ausschüttung, fördert somit den Phosphatverlust und trägt zum weiteren Fortschreiten der Erkrankung und auch ihrer Folgen bei. Die chronische Hypophosphatämie bleibt bestehen. Sie wird also nicht irgendwie geheilt oder zeigt sonstige Chancen der Verbesserung. Darüber hinaus führen neben den gastrointestinalen Nebenwirkungen vor allem die auftretenden therapieassoziierten Folgeerkrankungen wie Nephrokalzinosen und Hyperparathyreoidismus zu einer geringen Therapietreue und nicht selten auch zu einem Abbruch der Substitutionstherapie. Nach unserer Auffassung haben wir es also mit einer insuffizienten Behandlung zu tun, die den Krankheitsverlauf nicht modifiziert und schon alleine aufgrund der mit ihr verbundenen Risiken als nicht zweckmäßig einzustufen ist. Mit Burosumab hingegen steht erstmals eine Therapie zur Verfügung, die den Krankheitsmechanismus der TIO direkt adressiert und langfristig auch die Symptomatik der Patienten verbessert. Burosumab bindet das krankheitsauslösende FGF23, neutralisiert dessen Aktivität und sorgt so dafür, dass der Verlust von Phosphat über die Nieren unterbunden wird. Darüber hinaus ist eine Burosumab-Therapie eben auch nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Folgeerkrankungen einer Phosphatsubstitution assoziiert. Über die gesamte Studiendauer führt eine Behandlung mit Burosumab zur langfristigen Wiederherstellung der Serumphosphathomöostase und folglich auch zu einer deutlichen Reduzierung der über die Jahre bestehenden erheblichen Krankheitslast. Anhand von validierten patientenrelevanten Endpunkten haben unsere Studien gezeigt, dass es durch die Burosumab-Therapie zu einer Abnahme der schwerwiegenden Osteomalazie kommt. Durch die verbesserte Knochengesundheit heilen aktive Frakturen und Pseudofrakturen ab, und die Neuentstehung wird ebenfalls verhindert. Der Knochenschmerz nimmt ab, die Mobilität verbessert sich, wodurch am Ende auch die Lebensqualität gesteigert und die aktive Teilnahme am alltäglichen Leben wieder möglich gemacht wird. Es kommt also zu einer deutlichen Verbesserung der gesamten Symptomatik, die mit bisherigen Behandlungsoptionen nicht erreicht werden kann. Mit Burosumab steht also erstmals eine Therapie zur Verfügung, die die Erkrankung direkt adressiert. Der Wirkstoff verbessert durch seinen therapeutischen Zusatznutzen das Leben der TIO-Patienten nachhaltig. Mit unseren Daten aus den beiden pivotalen Zulassungsstudien stehen erstmals auch prospektive Studien im Anwendungsgebiet zur Verfügung, die den therapeutischen Zusatznutzen von Burosumab aus unserer Sicht belegen. Es handelt sich um die bestverfügbare Evidenz. Wir plädieren daher an dieser Stelle nochmals dafür, diese Studien für die Nutzenbewertung zu berücksichtigen. Ich danke Ihnen erst einmal für die Aufmerksamkeit für meine einleitenden Worte. Wir freuen uns jetzt auf eine anregende Diskussion. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Dr. Döß. Sie haben es ja gerade angesprochen, und in diese Richtung geht auch meine erste Frage an die Kliniker. Wir hatten als zweckmäßige Vergleichstherapie hier Phosphatsubstitution definiert, und Sie haben darauf hingewiesen, zu welchen möglichen Folgen dieser Ausgleich des Phosphatmangels führen kann, jenseits des Umstandes, so Ihre Ausführungen, dass er natürlich dann keine Heilung oder Sonstiges bewirken kann. Deshalb zu Beginn meine Frage an die Praktiker: Wie werden Patientinnen und Patienten mit TIO in der klinischen Praxis behandelt? Ist dieser Ausgleich des Phosphatmangels der Standard, den wir auch als zweckmäßige Vergleichstherapie definiert hatten, oder gibt es da eben möglicherweise noch andere Prozeduren oder andere Interventionen? Diese Frage stelle ich, damit wir einfach, bezogen auf die zVT und dann die unterschiedlichen Ansätze, Klarheit haben. Wer kann dazu etwas sagen? – Ich sehe jetzt als Ersten, der die Hand gehoben hat, Herrn Seefried; dann hatte ich auch Herrn Oheim und Herrn Wörmann gesehen. – Herr Seefried, bitte.

Faktisch kann ich es bestätigen: Die Phosphatsubstitution ist das, was tatsächlich gemacht wird. Aber man muss ehrlicherweise sagen: Das ist nicht ernsthaft eine Therapie, sondern eher eine Behelfsmaßnahme – so würde ich es charakterisieren –, weil wir keine zielgerichtete Therapie zur Verfügung haben. Insofern vergleicht man da schon ein bisschen Äpfel mit Birnen, wenn man eine gezielte FGF23-Inhibition damit vergleicht. Um es einfach einmal sehr plakativ auszudrücken: Jeder von uns, der in dieser Konferenz zugeschaltet ist, würde, wenn er in dieser Situation wäre und vor der Entscheidung zwischen einer Phosphatsubstitutionsbehelfsmaßnahme oder einer zielgerichteten Therapie stünde, sicherlich Letztere wählen. Man muss dazu auch sagen, dass das ja nur eine Minderheit der Patienten betrifft; darauf kommen wir später noch, aber dessen muss man sich immer bewusst sein. Die primäre Therapie ist immer die Operation, und in der überwiegenden Mehrheit der Fälle kann man diese Operation auch durchführen und damit kurativ behandeln. Nur für diejenigen, die übrigbleiben, hat man dann die Not, quasi entweder historisch die Behelfstherapie oder jetzt zukünftig hoffentlich eine zielgerichtete Therapie einsetzen zu können.

Herr Professor Oheim.

Ja, dem kann ich mich natürlich nur anschließen. Wichtig ist, zu betonen, dass tatsächlich das Kritische ist, diese Tumoren, die sehr klein sein können, zu identifizieren. Es ist immer unsere größte Sorge, dass wir diese Tumoren finden und anschließend jemanden finden, der sie operiert, je nachdem, wo sie sind. Wenn man diesen Tumor nicht findet bzw. nicht operieren kann, dann sind die Optionen leider schlecht; dann ist es so, dass wir eben den Patienten aktives Vitamin D und Phosphat geben, wobei die Patienten es oft eben aufgrund auch gastrointestinaler Beschwerden nicht so nachhaltig einnehmen können. Ebenfalls völlig richtig ist, dass eine Normalisierung des Phosphatlevels damit nicht gelingt. Wir bleiben also immer in der Hypophosphatämie, was hierbei ein wesentlicher pathophysiologischer Mechanismus ist. Genauso ist es eben keine spezifische Therapie, aber Gott sei Dank ist das eben die absolute Ausnahme. Das betrifft wirklich wenige Patienten.

Herr Professor Wörmann.

Ich kann dem eigentlich nur zustimmen. Wir hatten im Vorfeld – das war letztes Jahr – im Rahmen der gutachterlichen Expertise schon die Frage von Ihnen bekommen und hatten uns da mit den Pädiatern aus der Sarkomschiene und den Experten aus dem Bereich der Erwachsenen zusammengesetzt und hatten es genauso definiert, Phosphatsubstitution plus aktives Vitamin D – genauso hatten wir es auch formuliert –, und daran hat sich seitdem nichts geändert. Also kann ich dem nur zustimmen. Vielleicht noch einmal zur Einordnung: Dies ist ein ganz seltenes Krankheitsbild. Wir finden ganz wenige in Deutschland, die solche Patienten im fortgeschrittenen Stadium schon behandelt haben; es gibt ein paar. Es ist ein ganz ungewöhnliches Phänomen aus dem Spektrum der Krankheit. Es kommt aus dem Bindegewebe und kann fast überall im Körper sein. Es gibt ein paar Kinder, die schon betroffen sind. Medianes Alter, so auch in Deutschland, liegt nach dem, was wir sehen, zwischen 45 und 50 Jahren. Männer und Frauen sind ungefähr gleich häufig betroffen. Die meisten, die das in Deutschland schon gesehen haben, sagen: Relativ viele werden symptomatisch durch diese Paraneoplasie. Da wird auf einmal ein niedrigstes Phosphat gemessen, und dann wird oft erst der Tumor als solcher entdeckt, weil man danach sucht. Manchmal muss man sogar PET oder so etwas in Anspruch nehmen, um den Originaltumor zu entdecken. Also ausdrückliche Bestätigung: Die von Ihnen festgelegte Vergleichstherapie würden wir weiter im Nicht-Vorgriff auf das schon jetzt erhältliche Burosumab als solche ansehen. Bisher war das also die Vergleichstherapie, und so würden wir es auch beibehalten.

Fragen seitens der Bänke, der PatV oder Sonstiger? – Frau Groß vom GKV-SV.

Ich habe eine Nachfrage zur Beherrschung der Symptomatik durch die Substitution von Vitamin D und Phosphat. Der schriftlichen Stellungnahme der DGHO konnte ich entnehmen, dass bei den Patienten diese Symptomatik damit erfolgreich beherrscht werden kann. Das ist die zVT. Können wir davon ausgehen, dass bei den Patienten dann zumindest bei einem Teil oder doch in einem gewissen Grad die Symptomatik damit beherrscht werden kann? So konnte man das zumindest der Stellungnahme entnehmen.

Die DGHO war angesprochen, deshalb Herr Wörmann als Erstes und dann Herr Oheim.

Ja, das kann damit beherrscht werden. Das Symptom, so ist initial gesagt worden, eben der sehr niedrige Phosphatspiegel, wird damit beherrscht. Das große Problem ist – das wurde sowohl von den Pädiatern als auch von unseren Spezialisten für Sarkome bei Erwachsenen genannt –, dass es eine relativ hohe Incompliance dadurch gibt, dass diese Präparate schlecht verträglich sind und eine geringe Adhäsion da ist. Das heißt, in verschiedensten Altersgruppen lassen es die Patienten, weil die gastrointestinalen Nebenwirkungen so beträchtlich sind, sodass es da pragmatisch leider eine Lücke gibt, dass es zwar formal funktioniert, es aber für viele eine wohl nicht akzeptable Therapie ist.

Herzlichen Dank, Herr Wörmann. In diese Richtung gingen ja eben auch schon die Ersteinlassungen von Herrn Seefried und von Herrn Oheim. – Jetzt Herr Oheim.

Ich wollte nur ergänzend sagen: Das klingt ein bisschen pauschal. Wie gesagt, wir reden über sehr individuelle Einzelfälle. Ich habe einen Patienten, bei dem das gut funktioniert, der mit aktivem Vitamin D und Phosphat wirklich gut zurechtkommt. Er ist nicht beschwerdefrei, aber viel besser als vorher. Aber wir betreuen auch andere Patienten, die eben multilokuläre Tumoren haben, und sie sitzen trotz der konventionellen Therapie weiterhin im Rollstuhl. Also, Sie bekommen sie nicht zurück ins Leben, solange Sie diesen Tumor nicht wegkriegen bzw. das Phosphat normalisieren, und das erreichen Sie mit der konventionellen Therapie nicht. Eine generelle Aussage, mit der konventionellen Therapie lasse sich die Symptomatik der TIO in jedem Fall beherrschen, stimmt also aus meiner Sicht nicht.

Das heißt, wenn ich das richtig verstehe, Herr Oheim, sagen Sie: Selbst wenn der Patient sich compliant verhält, selbst wenn er die empfohlenen Dosen in sich aufnimmt, wird das eben nicht erreicht.

Ja.

Okay.

Es wird besser, aber Sie kriegen sie nicht schmerzfrei. Wie gesagt, ich habe Patienten, die ich noch nicht einmal aus dem Rollstuhl bekomme, die also weiterhin massiv eingeschränkt sind.

Ich hatte eben, als Herr Seefried am Anfang eingeführt hatte, auch dieses Compliance-Moment dann so im Vordergrund gesehen. Aber das ist jetzt eine wichtige Differenzierung. – Herr Seefried.

Tatsächlich, die Phosphatsubstitution funktioniert klinisch auch bei guter Adhärenz nur inkonsistent, mal besser, mal schlechter, aber nicht wirklich verlässlich, und im Hinblick auf die Pathophysiologie und den Phosphatverlust kann sie gar nicht funktionieren. Das heißt, der Phosphatverlust persistiert natürlich; der renale Phosphatverlust wird damit nicht adressiert. Das heißt, wir haben in einem Eimer ein Loch, und da geht permanent Phosphat verloren. Wir versuchen permanent oben hineinzukippen, aber das Loch in diesem Eimer wird damit nicht gestopft.