Oral hearing: Eptinezumab (Migräne-Prophylaxe)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Für alle, die in diesem Jahr noch nicht mit uns zusammengetroffen sind: Alles Gute zum neuen Jahr! Wir beschäftigen uns in dieser Anhörung – für uns im Unterausschuss ist es heute die sechste – mit Eptinezumab in der Indikation Migräneprophylaxe gelegentlich der Markteinführung. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 23. November des vergangenen Jahres. Zu der haben Stellung genommen der pharmazeutische Unternehmer, Lundbeck GmbH, als Fachgesellschaften die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft, die European Headache Federation, die International Headache Society, von den Verbänden der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, als weitere pharmazeutische Unternehmen AbbVie Deutschland, Novartis Pharma, Pfizer Pharma und Teva GmbH. Ich muss zunächst, weil wir Wortprotokoll führen und das dokumentiert sein muss, die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, für Lundbeck GmbH, sind Frau Jung, Frau Dr. Ohlendorf, Herr Dr. Löhr und Herr Kessel-Steffen zugeschaltet, für die EHF Herr Professor Dr. Reuter, für die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft Herr Privatdozent Dr. Jürgens, Herr Privatdozent Dr. Gaul und Frau Privatdozentin Dr. Ruscheweyh, für die Ad hoc Kommission Niedergelassene Ärzte der Deutschen Schmerzgesellschaft Frau Dr. Gendolla, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Professor Dr. Lempert, für Novartis Frau Dr. Schruf und Frau Lambertz, für AbbVie Herr Dr. Kappel und Herr Straub, für Pfizer Herr Becker und Frau Dr. Trescher, für Lilly Herr Höllrich und Frau Hafner, für Teva Frau Dr. May und Herr Brosch sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand eingeloggt, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Zunächst würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, zum Wirkstoff, zur Dossierbewertung und zum Anwendungsgebiet, das wir alle kennen, einführend Stellung zu nehmen. Dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für Lundbeck? – Bitte schön, Frau Jung, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir heute zu Beginn der Anhörung die Möglichkeit bekommen, unsere Position zu erläutern. Auch wenn die Namen vorhin genannt wurden, möchte ich Ihnen das Team vorstellen, das vonseiten Lundbeck heute hier anwesend ist. Das bin zum Einen ich, Andrea Jung, die Geschäftsführerin der Lundbeck GmbH. Das ist Herr Dr. Heiko Löhr, der Leiter der Medizin bei Lundbeck, Herr Markus Kessel-Steffen, Leiter von Market Access, und Frau Dr. Birgit Ohlendorf, die maßgeblich bei der Dossiererstellung zu Eptinezumab mitgewirkt hat. Um jenes Eptinezumab geht es heute, Handelsname Vyepti, welches zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen ist. Es ist ein monoklonaler Antikörper, der in den sogenannten CGRP-Signalweg eingreift, der vierte in Deutschland verfügbare Wirkstoff dieser neuen Substanzgruppe. Das Besondere an Eptinezumab ist, dass es als einzige dieser Substanzen per Infusion gegeben wird und die Wirkung 12 Wochen anhält. Für die Nutzenbewertung von Eptinezumab hat der G-BA zwei Patientenpopulationen definiert, zum einen die Patientenpopulation a, definiert als Patienten, die mit konventionellen Prophylaktika behandelt werden, und zum anderen die Patientenpopulation b, definiert als Patienten, die mit den konventionellen Prophylaktika nicht behandelt werden können. Wir als Lundbeck sehen den Stellenwert von Eptinezumab im deutschen Versorgungsalltag ausschließlich bei der Patientenpopulation b, also bei den Patienten, für die konventionelle Prophylaktika keine Therapieoption darstellen. Auf die Daten und die Bewertungen jener Patientenpopulation b möchte ich im Folgenden eingehen. Bei den Antikörpern zur Migräneprophylaxe handelt es sich um eine neue Wirkstoffklasse. Seit Ende 2018 haben auch andere Vertreter dieser Wirkstoffklasse, namentlich Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab, das AMNOG-Verfahren durchlaufen. In diesen bereits abgeschlossenen AMNOG-Verfahren zur Patientenpopulation b hat der G-BA Best Supportive Care als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt und für alle drei genannten Wirkstoffe einen beträchtlichen Zusatznutzen anerkannt. Die Eptinezumab-Studie DELIVER liefert Daten, die bei gleicher Bewertung gegenüber Best Supportive Care ebenfalls mindestens einen beträchtlichen Zusatznutzen rechtfertigen würden. Im AMNOG-Verfahren zu Eptinezumab wurde jedoch die zweckmäßige Vergleichstherapie geändert und Best Supportive Care durch die drei monoklonalen Antikörper ersetzt. Hierdurch wurde das bislang angewendete Bewertungsschema in dieser Teilpopulation maßgeblich verändert, sodass für Wirkstoffe derselben Wirkstoffklasse nicht mehr die gleiche zweckmäßige Vergleichstherapie herangezogen wird. Direkte Konsequenz dieser Änderung ist die aktuelle IQWiG-Bewertung, die den Zusatznutzen von Eptinezumab unserer Meinung nach nicht abbildet. Aus Sicht von Lundbeck ist es relevant, dass der G-BA den Nutzen von Eptinezumab sowohl gegenüber der neuen zweckmäßigen Vergleichstherapie als auch weiterhin gegenüber Best Supportive Care bewertet. Denn nur hierdurch wäre eine sachgerechte, einheitliche und auch faire Bewertung gewährleistet. Daher haben wir beides, sowohl die indirekten Vergleiche gegenüber den monoklonalen Antikörpern als auch direkte Vergleiche gegenüber Best Supportive Care, vorgelegt. Von den monoklonalen Antikörpern wählten wir Fremanezumab als zweckmäßige Vergleichstherapie, weil für diesen Komparator die besten und umfangreichsten Vergleichsmöglichkeiten bestehen und der valideste indirekte Vergleich möglich war. Das IQWiG hat diesen indirekten Vergleich gegen Fremanezumab in der Folge methodisch akzeptiert. Wir sehen in der Gesamtschau einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Eptinezumab gegenüber Fremanezumab vor allem wegen der signifikanten Vorteile im Bereich der Lebensqualität. Gegenüber der bisherigen Vergleichstherapie Best Supportive Care ergibt sich aus der DELIVER-Studie, wie bereits gesagt, ein mindestens beträchtlicher Zusatznutzen von Eptinezumab. In der Ergänzung zu den eben genannten formalen Bewertungsaspekten möchte ich Eptinezumab in den Versorgungskontext in Deutschland einordnen. Migräne ist eine schwerwiegende Erkrankung und für betroffene Patienten mit einer hohen Krankheitslast verbunden. Trotz bereits bestehender Behandlungsmöglichkeiten existiert weiterhin ein Bedarf an wirksamen und verträglichen neuen Therapieoptionen vor allem in der Patientenpopulation b. Die vier verfügbaren Antikörper wirken zwar über einen ähnlichen Mechanismus, es handelt sich jedoch um verschiedene Wirkstoffe. Das ist wichtig. Denn so können Patienten, die zum Beispiel auf einen Antikörper nicht ansprechen, möglicherweise von der Behandlung mit einem anderen Antikörper profitieren. Daher, finden wir, ist eine Auswahl an unterschiedlichen Antikörpern für die Versorgung der Patienten wichtig. Hinzu kommt, dass Eptinezumab als einziger Antikörper gezielt zur Gabe per Infusion entwickelt wurde. Hierdurch resultieren spezifische Eigenschaften mit praktischer Relevanz für die Versorgung der Patienten. Zum einen haben die Ärzte die volle Therapiehoheit und können beispielsweise die korrekte Anwendung sicherstellen. Das ist vor allen Dingen für die Patienten wichtig, die Probleme bei der Selbstanwendung haben sollten oder auch nur eingeschränkt compliant sind. Die Infusion und ihre Dauer von 30 Minuten ermöglicht eine regelmäßige und intensive Interaktion mit dem Patienten, die zum Beispiel zur Besprechung weiterer therapeutischer Maßnahmen genutzt werden kann. Schließlich sichert die 12-wöchige Wirkdauer die Adhärenz über einen längeren Therapiezeitraum. Zusammenfassend möchte ich feststellen, dass Eptinezumab eine wertvolle neue Therapie für Patienten ist, die mit konventionellen Prophylaktika nicht behandelt werden können. Aus unserer Sicht ist zudem wichtig, dass die gesamte verfügbare Evidenz von Eptinezumab, das heißt, auch der Vergleich gegenüber Best Supportive Care, in die Nutzenbewertung einfließen sollte und zu berücksichtigen ist. Denn nur so kann eine einheitliche und faire Bewertung von Wirkstoffen derselben Wirkstoffklasse erreicht werden. Ich danke Ihnen noch einmal für die Möglichkeit, diese Position zu Beginn zu erläutern, und freue mich auf Ihre Fragen und die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Jung, für diese Einführung. – Den ersten Komplex, zweckmäßige Vergleichstherapie, brauchen wir heute an dieser Stelle nicht zu diskutieren. Wir nehmen zur Kenntnis, was Sie und auch Verbände vorgetragen haben. Es ist ein permanenter Vorwurf, der immer dann erhoben wird, wenn wir eine zweckmäßige Vergleichstherapie anpassen, weil es neue Wirkstoffe mit beträchtlichem oder erheblichem Zusatznutzen gegeben hat, die einen deutlichen Therapiefortschritt darstellen. Wenn wir mit den uralten Hündchen kommen, hören wir von den Fachgesellschaften: Das ist nicht mehr die zweckmäßige Vergleichstherapie. Vom pharmazeutischen Unternehmer, der sich gegen Produkte der vorangegangenen Generation verglichen hat, hören wir: Das ist nicht fair. Wenn wir das zur Grundlage machen würden, würden wir heute Antidiabetika noch an Sulfonylharnstoff und Metformin messen. Vor diesem Hintergrund: Damit setzen wir uns auseinander. Sie haben durch die andere zweckmäßige Vergleichstherapie einen anderen Preisanker. Das nur der guten Ordnung halber, damit Sie sehen, dass ich und wir alle das realisiert haben, was Sie sagen. Ich möchte anknüpfend an das, was Sie zum Versorgungskontext gesagt haben, anfügen: Wir haben in der Tat drei Wirkstoffe im deutschen Versorgungskontext, die ein identisches Wirkprinzip haben. Sie haben als Alleinstellungsmerkmal die Applikationsform per Infusion in einem Abstand von 12 Wochen, die man auf der einen Seite als Instrument zur Erhöhung der Compliance ansehen kann. Auf der anderen Seite wird in anderem Zusammenhang gerade die Nichtnotwendigkeit der Infusion als patientenrelevanter Vorteil adressiert. Man sagt: Man muss eben nicht zur Infusion. Das sei nur am Rande angemerkt. Meine Frage an die Kliniker, die zahlreich vertreten sind, lautet: Wie sehen Sie den Stellenwert von Eptinezumab im deutschen Versorgungskontext vor dem Hintergrund dessen, was Frau Jung gesagt hat, es gebe ein unterschiedliches Ansprechen? Wir sehen das bei der Migräne; da haben wir es ganz häufig gehabt. Ist das, obwohl vom Wirkprinzip her ähnlich, etwas, was in der klinischen Praxis bedeutsam ist mit Blick darauf, dass man sagt: „Man hat eine weitere Therapieoption zur Auswahl“? Darüber würde ich mich zunächst gerne unterhalten. – Als Erste hat sich Frau Gendolla gemeldet.

Ich spreche aus der Praxis. Wir haben es gerade schon gehört: Es gibt nicht den einen Typ Migränepatient. Es gibt sicher Patienten, die mit den Subkutaninjektionen sehr zufrieden sind, die wir seit drei Jahren einsetzen können. Es gibt aber auch die Patienten, die von der i.v.-Gabe maximal profitieren, und zwar deshalb maximal, weil sie sich sicherer fühlen; denn wenn Nebenwirkungen auftreten, sind die Patienten bei mir im Labor oder im Behandlungszimmer. Das ist arztseitig ein Vorteil. Ich glaube, dass Migränepatienten therapietreue Patienten sind. Ich habe aber festgestellt, dass das manchmal nicht so ist. Ich habe, wie Frau Jung eben schon gesagt hat, die Therapiehoheit. Ich sehe, wann der Patient was bekommt. Ich weiß, wie es funktioniert. Ich habe ein ordentliches Zeitfenster mit dem Patienten, Behandlungsziele zu definieren und gut zu sehen: Wann ist der richtige Zeitpunkt, um eine Substanz zu stoppen? Das ist im freien Verlauf mit subkutanen Injektionen im Alltag nicht immer so möglich. Ich habe in der Praxis vielleicht kein Interesse daran, eine halbe Stunde ein Zimmer zu blocken, eine MFA zu haben und das selber noch zu tun. Wir haben angefangen zu behandeln und außerhalb der Studiendaten gute Erfahrungen mit zufriedenen Patienten gemacht. Klar, es ist nicht das Gros der Patienten. Aber für die, die es brauchen, ist es eine gute Aktion.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Gendolla. – Herr Dr. Jürgens.

Wir haben in unserer Stellungnahme herausgestellt, dass wir aus klinischer Sicht alle vier Antikörper als gleichwertige Gruppe ansehen. Das ist unabhängig von den formalen Aspekten im IQWiG-Prozess, die Sie, Herr Professor Hecken, schon angesprochen haben. Klinisch sind das für uns gleichberechtigte und auch gleich wirksame Substanzen. Warum braucht man noch eine vierte Substanz? Aus unserer Sicht ist das notwendig, weil wir sehen, dass wir weiterhin eine Unterversorgung von Patienten mit gut wirksamen Präparaten haben. Wir haben Erenumab als Rezeptorantikörper und Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab als Liganden-Antikörper. Das heißt, wir haben innerhalb dieser vermeintlich homogenen Wirkstoffgruppe durchaus unterschiedliche Wirkmechanismen, die nicht fundamental, aber definitiv vorhanden sind. Wir haben klinische Daten, wenngleich auch aus kleineren Kohorten, die nahelegen, dass der Wechsel von einem Antikörper auf den anderen bei suboptimalem Ansprechen auf die erste Substanz durchaus einen therapeutischen Mehrwert bringen kann. Auch wenn dieser im Bereich von 30, 40 Prozent liegt, so wie … [akustisch nicht zu verstehen] das derzeit nahelegt, ist das aus unserer Sicht immer noch wichtig, um in dieser schwer betroffenen Patientenpopulation, um die es hier geht, suffizient helfen zu können. Insbesondere die intravenöse Verabreichung stellt einen großen Vorteil dar, weil wir – das ist durch die Studienlage zum Eptinezumab nachgewiesen – einen schnellen Wirkeintritt dieser Prophylaxe ermöglichen können. Insofern sehen wir mehrere Vorteile, die eine Integration von Eptinezumab in unser therapeutisches Arsenal hat.

Herzlichen Dank, Herr Jürgens. – Herr Dr. Gaul.

Ich möchte das unterstreichen. Wir haben seit einigen Monaten klinische Erfahrung. Die Patienten, die wir als Erstes behandelt haben, sind solche, die schon andere Antikörper hatten. Wir stehen vor dem Problem, was wir denen, die Vortherapien hatten und schon zwei oder gar drei Antikörper hatten – genau solche Patienten sammeln sich bei uns in den Zentren –, als Nächstes anbieten. Wir sind prinzipiell froh, dass wir eine größere Auswahl haben. Das haben wir in unserer Stellungnahme auch dargelegt. Das kennen wir aus der Akuttherapie ebenso. Wir haben sieben verschiedene Triptane und möchten keines missen, weil, wie Sie eingangs gesagt haben, der CGRP-Pathway von allen vier angezielt wird, vom Wirkmechanismus her nicht alle gleich sind. Es ist zum Teil klinisch nicht gut zu verstehen, warum der eine Patient mit dem einen Antikörper gut zurechtkommt und der andere mit dem anderen und man beim nächsten den dritten Wechsel braucht. Tatsächlich sehen wir Patienten, die auf etwas ansprechen. Es ist aus klinischer Sicht wichtig, dass wir solchen Patienten eine andere Therapieoption anbieten. Das Intravenöse ist schon ein Aufwand – das ist ganz klar –, aber in der neurologischen oder schmerztherapeutischen Praxis für andere Dinge durchaus üblich und integrierbar. Man hat den Patienten ein bisschen länger unter Aufsicht. Er wird hinterher nachbeobachtet. Man bekommt einen guten Eindruck, wie es mit Verträglichkeit, Nebenwirkungen aussieht. Die Patienten haben kein Problem mit der intravenösen Gabe.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Gaul. – Nur um das klarzustellen: Ich habe ergebnisoffen nach dem Stellenwert gefragt. Der Stellenwert hat überhaupt nichts damit zu tun, ob am Ende des Tages kein Zusatznutzen oder ein beträchtlicher Zusatznutzen herauskäme. Das ist schlicht und ergreifend die Bezugsgröße. Wenn ich an den drei anderen die Messung vornehme – die sind zwar ein bisschen unterschiedlich –, wird keiner von Ihnen sagen, dass der jetzt zu bewertende Wirkstoff gegenüber den drei anderen Komparatoren eine überragend bessere Wirkung hätte, die einen Zusatznutzen gegenüber diesen Wirkstoffen rechtfertigen würde. Das ist eine Sache, die gerade nach der Neuregelung des § 130b SGB V für den pharmazeutischen Unternehmer von Interesse ist. Wir haben es im Bereich der Onkologie tausendmal, wo wir Gott sei Dank teilweise große Fortschritte gemacht haben, wo Drittgenerationenprodukte mit Zweitgenerationenprodukte verglichen werden und ein- oder zweimal ein beträchtlicher Zusatznutzen herauskommt und danach eine andere Vergleichsgröße gesetzt wird. – Nur damit kein falscher Zungenschlag hereinkommt. Die Diskussion, die Frau Jung und ich am Anfang geführt haben, bezog sich auf die Folgerungen, die aus dem Erstattungsbetrag kommen. Von jedem Arzt, der diese Patientinnen und Patienten behandelt, erwarte ich, dass er weiß, dass ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber BSC oder einem alten Wirkstoff einen ganz anderen Bezugsanker als ein möglicherweise nicht gegebener Zusatznutzen gegenüber modernen Präparaten hat. Damit ist man genauso gut wie die. – Damit das klargestellt ist.

Das legt der Vergleich mit den Fremanezumab-Daten dar. Die Änderung ist letztlich methodisch begründet.

Herr Professor Lempert.

Klinisch ist die Beobachtung valide, dass einzelne Patienten nach einer Umstellung ansprechen, die vorher auf eine andere Substanz nicht angesprochen haben. Wissenschaftlich muss man das von einem Effekt der Regression zur Mitte unterscheiden. Wenn wir glauben, dass Eptinezumab etwas Zusätzliches bringt, muss sich das in der Studie abbilden lassen, sei es in Lebensqualitätsdaten, wenn es um die Applikation geht, oder in Morbiditätsdaten. Insofern kann die klinische Beobachtung immer nur der erste Schritt sein, aber nicht das, was am Ende über den Zusatznutzen entscheidet.

Das ist absolut richtig, Herr Professor Lempert. Allerdings hatte ich den pharmazeutischen Unternehmer so verstanden, dass er gegenüber den drei anderen Wirkstoffen keinen Zusatznutzen ableitet. Er sagt: Eine zusätzliche Therapieoption kann und ist, sollte möglicherweise das Behandlungsspektrum erweitern und patientenindividuellere Behandlungsoptionen ermöglichen.

Was mit der Zulassung gegeben ist!

– Ja, klar, selbstverständlich. Das ist der Punkt. Deshalb habe ich eben versucht, klarzumachen, dass wir nicht die Diskussion zur zVT vermengen. Auch Sie – die AkdÄ schließt sich der IQWiG-Bewertung an – stellen die Wirksamkeit dieses Wirkstoffes mit Blick auf die drei Komparatoren in der zVT in keiner Weise infrage. Vor diesem Hintergrund ist es ein Pseudodissens, über den wir hier diskutieren, der im nachgelagerten Erstattungsbetragsverfahren eine Rolle spielt, aber weniger am heutigen Tag. – Herr Kessel-Steffen von Lundbeck, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Wenn ich Sie gerade richtig verstanden habe, sagten Sie, wir hätten im Dossier keinen Zusatznutzen im Vergleich zu einem der monoklonalen Antikörper dargestellt. Wir haben einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen gegenüber Fremanezumab insbesondere auf Basis der Lebensqualitätsdaten abgeleitet.

Das ist selbstverständlich richtig. Ich habe mich unpräzise ausgedrückt. Ich beziehe mich auf Ihr Dossier und kommentiere das nicht. – Wer hat Fragen? – Frau Ludwig vom GKV-SV.

Vielen Dank. – Ich hätte eine Frage, weil über die Vorteile durch die Infusion gesprochen wurde. Das finde ich etwas erstaunlich, weil wir in anderen Anwendungsgebieten darüber sprechen, dass die Infusionen Nachteile mit sich bringen und Ärzte es erschwerend finden, wenn die Patienten regelmäßig zur Infusion in die Praxis kommen müssen. Was wir außer Acht gelassen haben, was im EPAR aber erwähnt wird, sind die infusionsbedingten Reaktionen, die als Nebenwirkung auftreten können. Vielleicht können der pharmazeutische Unternehmer oder auch die Stellungnehmer aus der Klinik sagen, wie es mit den infusionsbedingten Reaktionen aussieht.

Danke schön. – Frau Gendolla.

Ich antworte auf den ersten Teil, denn zu den genauen Daten zu infusionsbedingten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sagt bestimmt das Unternehmen noch etwas. Ich war Teil des Studienteams der DELIVER-Studie. Ich hatte große Besorgnis, diese Studie durchzuführen, weil es ein i.v.-Regime war, alle anderen vorher waren subkutan. Ich war überrascht, wie einfach es anzuwenden ist. Ich war auch erstaunt, wie gut das von Patienten angenommen wird. Wir haben knapp unter 40 Patienten ambulant behandelt. Es ist überhaupt kein Problem für Patienten, zur Infusion zu kommen. Ich habe gerade versucht, das zu formulieren. Ich habe, indem ich eine Praxis führe, ein hohes Interesse daran, dass die Praxis exzellent und smooth läuft. Es ist wirklich gut zu integrieren. Wir machen das für MS-Patienten auch. Es ist eine Gruppe von Patienten, die von dem i.v.-Regime und all dem profitieren, was ich darum herum noch anbieten kann, auch in der Gesprächssituation, die ich sonst in keiner anderen Phase habe. Ich habe als niedergelassene Ärztin viel mehr Angst davor, dass Nebenwirkungen unkontrolliert zu Hause auftreten, wenn sich jemand subkutan injiziert, anstatt dass ich es in der Praxis habe, wo ich meinen Notfallkoffer habe.