Oral hearing: Upadacitinib (Neues Anwendungsgebiet: Colitis ulcerosa, vorbehandelt)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Wenn ich mir die Teilnehmerliste anschaue, glaube ich, wir können jetzt beginnen. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel! Montag ist Anhörungstag. Zunächst einmal an all diejenigen, die in diesem Jahr noch nicht hier bei uns waren: Frohes neues Jahr! Es kann mit Blick auf die weltpolitischen Herausforderungen nur besser werden als das letzte Jahr. Wir sind jetzt bei der mündlichen Anhörung über Upadacitinib. Es geht um ein neues Anwendungsgebiet im Indikationsbereich Colitis ulcerosa. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. November des vergangenen Jahres. Zu dieser haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, AbbVie Deutschland, und zum anderen Fachgesellschaften – Herr Professor Dr. Bokemeyer und Frau Professor Dr. Siegmund von der DGVS und dem Kompetenznetzwerk Darmerkrankungen – sowie die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Stellung genommen. Von den Verbänden haben der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und als weitere pharmazeutische Unternehmen Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag, Takeda, Galapagos Biopharma, MSD Sharp & Dohme und Dr. Falk Pharma GmbH Stellung genommen. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil auch heute wieder ein Wortprotokoll geführt wird. Für AbbVie, also den pharmazeutischen Unternehmer, sind Frau Dr. Claes, Frau Hammer, Frau Dr. Sternberg und Frau Dr. Kliemt zugeschaltet. Für die DGVS und das Kompetenznetzwerk Darmerkrankungen nehmen Herr Professor Dr. Bokemeyer und Frau Professor Dr. Siegmund, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Rascher und Herr Dr. Rosien teil. Frau Reifschneider und Frau Hohmann sind für BMS, Herr Dr. Borghorst und Frau Heck für Janssen, Herr Dr. Cavlar und Herr Dr. Kudernatsch für Takeda, Herr Poker und Frau Helf für Galapagos, Frau Yearley und Frau Dr. Zeier für MSD, Frau Heidenblut und Frau Dietz für Dr. Falk Pharma zugeschaltet. Herr Dr. Rasch nimmt als Vertreter des Verbands Forschender Arzneimittelhersteller teil. Gibt es noch jemanden, der nicht aufgerufen worden ist? – Das sehe ich nicht. Dann würde ich der Firma AbbVie die Möglichkeit geben, einleitend zur Dossierbewertung und zum neuen Anwendungsgebiet des Wirkstoffes Stellung zu nehmen. – Frau Claes, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Auch wir wünschen gesammelt ein frohes neues Jahr. Wir freuen uns insbesondere, das Jahr bei Ihnen wieder mit Upadacitinib starten zu können und heute Stellung zu nehmen. Bevor wir mit unserer Einführung beginnen, möchten wir – Ihre Zustimmung, Herr Professor Hecken, natürlich vorausgesetzt – eine kurze Vorstellungsrunde machen.

Ja.

Mein Name ist Anne-Kathrin Claes. Ich leite bei AbbVie das Nutzendossier-Team für die immunologischen Arzneimittel im Bereich Marktzugang.

Schönen guten Tag! Mein Name ist Kati Sternberg. Ich bin Statistikerin bei AbbVie. Ich leite die Gruppe „Statistik in der Nutzenbewertung“ und bin heute zuständig für alle statistisch-methodischen Fragen.

Schönen guten Morgen! Mein Name ist Jana Kliemt, und ich war für die Leitung des vorliegenden Nutzendossiers zuständig.

Und ich komplettiere unser Quartett. Mein Name ist Leonie Hammer. Ich bin Medical Manager in der Gastroenterologie und heute für alle medizinischen Fragen rund um Upadacitinib in der Colitis ulcerosa zuständig.

Upadacitinib hat sich ja bereits seit einigen Jahren in der Versorgung etabliert und hat nun die nächste Indikationserweiterung erhalten, und zwar ist Upadacitinib bei der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa nun für erwachsene Patienten und Patientinnen zugelassen, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend oder nicht mehr angesprochen bzw. diese nicht vertragen haben. Die Colitis ulcerosa ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung, die vor allem den Dickdarm betrifft und meist bereits bei sehr jungen Patientinnen und Patienten beginnt. Dabei ist die Mukosa, also die Darmschleimhaut, durchzogen von massiven Entzündungen und Geschwüren. Das ist für den enormen Leidensdruck der Betroffenen verantwortlich. Sie leiden unter anhaltenden Durchfällen bis hin zu Stuhlinkontinenz, krampfartigen Bauchschmerzen und rektalen Blutungen. Als besonders belastend wird oft der zwanghafte Stuhldrang empfunden. Wenn man 20- oder 30-mal am Tag mit Durchfall auf die Toilette rennt, bestimmt das einfach den Alltag, und es ist höchst stigmatisierend. Die Erkrankung verläuft dabei in Schüben, welche meist mit irreversiblen Schäden des Darms assoziiert sind. Somit erwartet die Betroffenen eine kontinuierliche Verschlechterung der Erkrankung und im schlimmsten Fall die operative Entfernung des gesamten Dickdarms. Man kann sich also sehr gut vorstellen, dass die Erkrankung enorm belastend ist und sich einschneidend auf die Lebensqualität und den Alltag der Betroffenen auswirkt. Es gilt daher, die Entzündung schnell und vor allem langfristig zu lindern, um so irreversible Schäden des Dickdarms zu verhindern und die Lebensqualität der Betroffenen wiederherzustellen. Zur Bewertung des Zusatznutzens von Upadacitinib liegen nun mehrere placebokontrollierte Studien vor, die sowohl die Induktions- als auch die Erhaltungsphase der Therapie abdecken. Mittels eines adjustierten indirekten Vergleichs nach Bucher konnte die enorme Wirksamkeit von Upadacitinib im Vergleich zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Ustekinumab, nachgewiesen werden. Die Patientinnen und Patienten profitieren dabei von einer sehr schnell einsetzenden Linderung der Krankheitssymptome und den höchsten Remissions- und Ansprechraten. So erreichen unter Upadacitinib im Vergleich zu Ustekinumab mindestens doppelt so viele Studienteilnehmer eine klinische Remission. Das reflektiert sich auch in einer deutlichen Verringerung der Krankheitsaktivität bezogen auf die rektale Blutungsrate, die Stuhlfrequenz sowie die Mukosabeschaffenheit. Auch das Auftreten von Krankheitsschüben konnte unter Upadacitinib deutlich reduziert werden. Entsprechend berichten die Studienteilnehmer unter Upadacitinib von einer spürbaren Verbesserung ihrer Lebensqualität. Auch in dem prognostisch sehr wichtigen Endpunkt der Mukosaheilung zeigen sich deutliche Vorteile von Upadacitinib. In der Gesamtschau zeigt Upadacitinib somit einen erheblichen Zusatznutzen in der Colitis ulcerosa. Ich gehe jetzt zum Schluss noch auf einen Punkt der Nutzenbewertung ein, nämlich darauf, warum eine Unterteilung der Studienpopulation im Rahmen des indirekten Vergleichs nicht sinnvoll war. Für den indirekten Vergleich lagen uns publizierte Daten der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Ustekinumab, vor. Diese Daten lassen eine getrennte Betrachtung der Studienpopulation in Population A und B nicht zu. Beide Patientenpopulationen sind sich jedoch sehr ähnlich, da sie sich beispielsweise weder in den Therapiezielen noch in ihrer Krankheitsschwere unterscheiden und dementsprechend auch dieselben Therapien zweckmäßig zum Einsatz kommen. Dies bestätigt sich auch in einer Analyse der zwei Teilpopulationen, die in der Erhaltungsphase vergleichbare, hohe Ansprechraten von Upadacitinib aufweisen. Somit sind der vorgelegte indirekte Vergleich und die Analyse der Gesamtpopulation adäquat, um den Zusatznutzen von Upadacitinib zu untersuchen. Damit komme ich zum Schluss und fasse die wichtigsten Punkte noch einmal zusammen. In einem Vergleich von Upadacitinib mit Ustekinumab zeigen sich erhebliche Vorteile von Upadacitinib, durch die sich Upadacitinib deutlich von der bisherigen Therapielandschaft abgrenzt. Das sind erstens die schnell einsetzende und langfristige Verbesserung der Symptomatik, zweitens die höchsten Remissions- und Ansprechraten und drittens die Mukosaheilung. Auf Grundlage dieser Daten lässt sich für Upadacitinib für das Anwendungsgebiet Colitis ulcerosa ein erheblicher Zusatznutzen ableiten. – Damit vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Claes, für diese Einführung. – Ich will sofort an den Punkt „konventionelle Therapie und biologische Therapie“ anknüpfen und eine Frage an die Kliniker stellen. Wie sehen Sie das: Welchen Stellenwert hat der Wirkstoff in der klinischen Praxis bei Patienten, die auf eine konventionelle Therapie versagt haben? Und gibt es hier einen Unterschied mit Blick auf Patientinnen und Patienten, die auf ein Biologikum versagt haben? Dann zum allgemeinen Ansatz: Wie sehen Sie den derzeitigen Stellenwert von Upadacitinib als klinische Behandlungsoption angesichts der von der EMA ja bekanntermaßen veröffentlichten Sicherheitswarnung für JAK-Inhibitoren? Spielt diese Warnung irgendeine Rolle? Oder ist sie, sage ich mal, zur Kenntnis genommen worden, wird aber in der klinischen Praxis – gleichwohl nach pflichtgemäßer Einzelfallentscheidung – nicht insoweit berücksichtigt, als dass man beim Einsatz von JAK-Inhibitoren zurückhaltender ist? – Als Erstes erteile ich Herrn Bokemeyer das Wort.

Ja, Herr Vorsitzender, ich würde dazu gerne Stellung nehmen. Ich habe ja gemeinsam mit Frau Professor Siegmund für die DGVS und das Kompetenznetz Darmerkrankungen aus der klinischen Sicht heraus Stellung genommen. Ich war auch beim PRAC-Verfahren als PRAC-Berater für die EMA tätig. Das habe ich also auch voll mitgemacht, und ich kann versuchen, das einzuordnen. Ich will unsere schriftliche Stellungnahme nur kurz zusammenfassen. Der erste wesentliche Punkt ist: Wir haben bei der Behandlung der Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa viel mehr Probleme als bei den Morbus-Crohn-Patienten, was sonst oft anders ist. Wenn wir die Real-World-Evidence-Daten angucken, sehen wir, dass wir bei den Patienten, die so eine Therapie benötigen, teilweise Ansprechraten von nur 30 bis 40 Prozent haben. Diese Ansprechraten sind in der Real World Evidence nicht viel besser als in den Zulassungsstudien. Das ist bei Crohn anders; da liegen wir bei 70 bis 80 Prozent. Es gibt hier also ein großes Feld, auf dem wir neue Therapien benötigen. – Das einmal vorweggestellt. Zweiter Punkt ist: Bei naiven Patienten, die auf eine konventionelle Therapie versagen, ist sicherlich auch Upadacitinib effektiv. Aber es gibt bei der First-Line-Therapie natürlich Alternativen, und das haben Sie ein bisschen schon angesprochen. Das muss man dann individuell abwägen. Die deutschen Leitlinien stellen die Alternativen auch nur nebeneinander und priorisieren nicht eine bestimmte. Da kommt natürlich auch die Abwägung zur Safety-Diskussion dazu. Mit den EMA-Auflagen der Indikationsstellung hat sich in der individuellen Diskussion eigentlich nicht sehr viel verändert. Es kommt nur mehr ins Bewusstsein der Ärzte. Dort war es aber auch schon vorher; das muss man berücksichtigen. Darum denke ich, dass es, wenn es Alternativen gibt, wozu es viel Erfahrung und große Real-World-Evidence-Studien gibt, dafür sprechen könnte, diese Alternativen primär zu benutzen, wenn man nicht ganz besondere Situationen hat. Ganz besondere Situationen könnten sein: Wir haben einen Patienten, bei dem Cortison unbedingt vermieden werden muss. Dann könnte man das schnell ansprechende Upadacitinib nehmen; da könnte es vielleicht hilfreich sein. Aber ich glaube, es ist nicht die primäre Indikation. Bei Patienten mit einer Vortherapie, die also nicht mehr in der First-Line-Therapie sind und schon eine Biologikatherapie gehabt haben, sehe ich das etwas anders. Da hat Upadacitinib sicherlich eine hohe Efficacy, also Wirksamkeit, in den Zulassungsstudien gezeigt; das ist schon beeindruckend. Ich habe ganz am Anfang ja auch gesagt, dass wir hier unmet Needs haben, für die wir neue Substanzen und neue Modes of Action benötigen. Hier sehe ich zunächst ein großes Feld für die Benutzung. Wenn diese Therapie vermehrt genutzt wird und dann vielleicht auch die Safety-Bedenken relativiert werden können – denn die kommen ja eher aus der Rheuma- als aus der Colitisulcerosa-Therapie –, dann kann sich auch das andere Indikationsgebiet bei naiven Patienten eventuell mehr öffnen. Im Moment würde ich das noch nicht ganz so sehen und eigentlich denken, dass Upadacitinib vor allen Dingen für die Therapie nach einer First-Line-Therapie geeignet ist – aber nicht unbedingt für die Last-Line-Therapie. Wir wissen aus Untersuchungen und auch aus der Theorie, dass Patienten, die schon zwei oder drei Biologika-Therapien hatten, noch schlechter ansprechen. Darum sollte man nicht bis zum Ende warten; das fände ich nicht richtig. Als First-Line-Therapie würde ich Upadacitinib auch nicht sehen, aber als Second-Line-Therapie kann man es unter den Gesichtspunkten des Alters und mit der Safety-Ergänzung individuell diskutieren. – Das war meine Zusammenfassung. Vielleicht kann Frau Siegmund sie ergänzen.

Danke schön, Herr Professor Bokemeyer. – Frau Siegmund hat schon mehrfach mit dem Kopf genickt. Bitte schön, Frau Professor Siegmund. Sie haben das Wort.

Eigentlich möchte ich Herrn Bokemeyer vollumfänglich zustimmen und vielleicht noch einen Punkt hervorheben, der diese Substanzklasse in der Therapie für uns durchaus interessant macht. Viele der neueren Therapien sind ja Antikörper, die, wenn Therapiepausen durchgeführt werden, die Gefahr bergen, dass Antikörper gegen das Medikament entstehen und damit die Substanz nicht mehr eingesetzt werden kann. Dies tritt bei den Small Molecules nicht auf. Das hat natürlich den Charme, dass diese Medikamente damit auch intermittierend eingesetzt werden können, sprich: Sie können eingesetzt werden, wenn die Krankheitsaktivität höher ist, und man kann danach wieder pausieren. Dazu, wie wir das strategisch am besten machen, brauchen wir natürlich noch Studien. Aber ich glaube, das ist gerade für die mittelschwere bis schwere Colitis ulcerosa, bei Patienten, bei denen wir sonst keine Option haben, eine wichtige Option. – Vielleicht so viel als Ergänzung zu diesem Zeitpunkt.

Dann Fragen bitte. – Frau Sander von der Patientenvertretung.

Ich hätte eine Nachfrage an die Kliniker. Wir haben ja bestimmt, dass es eine Patientenpopulation gibt, die auf eine konventionelle Therapie versagt hat, worunter der G-BA unter anderem Azathioprin und ähnliche Wirkstoffe, die Immunmodulatoren, versteht, und eine zweite Patientenpopulation, bei der ein Versagen auf die Biologika als Voraussetzung gesehen wird. Wie sehen Sie das im Zusammenspiel mit der Leitlinie? Ist die Trennung noch haltbar?

Wer möchte: Herr Bokemeyer oder Frau Siegmund?

Ich kann gerne beginnen. – Vielen Dank, Frau Sander. Ich glaube, das ist eine wichtige Anmerkung. Das ist ja die klassische Aufteilung der Therapie, die, glaube ich, überholt ist, weil es sie nicht mehr gibt. Dass wir primär drei Monate lang Azathioprin geben und hoffen, dass es dann wirkt, ist heute eher die Ausnahme. Wir setzen andere Substanzen, also Biologika, schon sehr viel früher ein, um die Erkrankung früh einzufangen, um in der Folge aber auch die Operation oder relevante Komplikationen zu verhindern. Von daher kann man diese Aufteilung so nicht aufrechterhalten.

Das möchte ich noch kurz kommentieren. Das kann man nicht; da bin ich dabei. Aber man muss doch die realen Anwendungshäufigkeiten sehen. Die realen Anwendungshäufigkeiten sind – gerade nach dem, was wir aus unserer Gruppe dank den Krankenkassendaten wissen – ganz anders. Wir liegen bei der Häufigkeit der Anwendung von Biologika bei Colitis ulcerosa immer noch bei 9 oder 10 Prozent und bei Crohn bei vielleicht 15 Prozent. Es gibt doch viele Patienten, die über Jahre auf Azathioprin laufen. Und gerade bei Colitis ulcerosa gibt es natürlich auch gute Ansprechraten für Patienten mit einer relativ nebenwirkungsfreien Therapie mit 5-ASA, oral und gegebenenfalls auch rektal. Das muss man auf jeden Fall ausnutzen. Es wäre mir ganz wichtig, dass diese Therapieoptionen ausgenutzt werden. Aber Azathioprin spielt in der realen Welt schon noch eine Rolle. Bei Patienten, die gut laufen, tut man sich manchmal auch schwer, es abzusetzen – das kennt jeder, der Patienten behandelt –; denn man kann nur verlieren, wenn man absetzt. Und wird es schlechter, ist man schuld. Das ist immer das Problem.

Frau Sander, Frage beantwortet? – Okay. – Dann habe ich Frau Kunz vom GKV-Spitzenverband.

Ich habe eine Frage an die Kliniker oder auch an den pharmazeutischen Unternehmer. Kann man aus der bisherigen Erfahrung mit Upadacitinib sagen, wie hoch der Anteil der Patienten ist, die eine längere Induktionsphase benötigen und die im Anschluss eine höhere Dosierung erhalten? Kann man das schon erkennen?

Wer möchte?