Oral hearing: Birkenrindenextrakt (Wundbehandlung bei Epidermolysis bullosa (ab 6 Monaten))

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA! Wir haben den ersten Anhörungstag im neuen Jahr. All denjenigen, die in diesem Jahr noch nicht bei uns waren, wünsche ich auf diesem Wege noch ein frohes neues Jahr in der Hoffnung, dass die weltpolitischen Gegebenheiten ein bisschen besser werden, als sie sich im vergangenen Jahr dargestellt haben. Wir sind jetzt in der mündlichen Anhörung zum Wirkstoff Birkenrindenextrakt, Orphan, Markteinführung zur Behandlung von oberflächlichen Wunden bei Epidermolysis bullosa. Wir haben als Basis für diese Orphan-Bewertung die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 1. Dezember des vergangenen Jahres. Zu der haben Stellungnahmen abgegeben der pharmazeutische Unternehmer, Amryt Pharma GmbH, Frau Professor Dr. Kiritsi und Frau Dr. Schauer von der Uniklinik Freiburg, hier von der Klinik für Dermatologie und Venerologie, als weiteres pharmazeutisches Unternehmen die Firma Krystal Biotech und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, da wir auch heute Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen, damit das dokumentiert ist. Für den pharmazeutischen Unternehmer, Amryt Pharma, sind Frau Peper, Herr Dr. Eisen, Frau Dr. Assmann und Frau Dr. Löwe zugeschaltet, aus Freiburg Frau Professor Dr. Kiritsi und Frau Dr. Schauer, von Krystal Herr Dr. Trilling und Frau Dr. von Wulffen sowie vom vfa Herr Dr. Rasch. Ist sonst noch jemand eingeloggt, der nicht aufgerufen worden ist? – Das sehe ich nicht. Zunächst würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf den Wirkstoff und auf die Dossierbewertung der FB Med Bezug nehmend einzuführen. Dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Frau Peper, bitte.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung zur heutigen Anhörung von Filsuvez, der ersten und einzig zugelassenen Therapie für Epidermolysis bullosa. Wir freuen uns sehr, dass wir heute die Gelegenheit zu einem direkten Austausch mit Ihnen haben. Wer ist das „wir“? Herr Dr. Eisen ist Medizinischer Direktor bei Amryt Pharma, Frau Dr. Sandra Löwe hat unter anderem als medizinischer Monitor die EASE-Studie begleitet. Frau Dr. Assmann von der Firma SmartStep hat uns bei der Erstellung des Nutzenbewertungsdossiers geholfen und steht für Fragen zum Dossier zur Verfügung. Mein Name ist Martina Peper. Ich bin Geschäftsführerin der Amryt Pharma GmbH. Amryt ist ein kleines, auf die Entwicklung neuer Therapieoptionen für seltene Erkrankungen spezialisiertes Unternehmen. Um bei der Epidermolysis bullosa, bei EB, einen Beitrag leisten zu können, hat Amryt im Jahr 2016 die Birken GmbH erworben. Somit kann man wirklich sagen, dass es sich bei Filsuvez um eine deutsche Innovation aus Niefern-Öschelbronn handelt. Das liegt in der Nähe von Pforzheim. Epidermolysis bullosa ist eine schwerwiegende und progrediente Systemerkrankung. Es kommt bei der geringsten mechanischen Belastung zur Blasenbildung und Entwicklung oberflächlicher Wunden der Haut, natürlich äußerlich sichtbar, aber auch für uns unsichtbar auf der Schleimhaut. Die äußere Hautoberfläche stellt unser größtes Organ dar. In der EASE-Studie waren die EB-Patienten im Mittel 12 Jahre alt und hatten durchschnittlich eine von EB betroffene Körperoberfläche von 12 Prozent. Was bedeutet 12 Prozent? 12 Prozent entsprechen 12 Handflächen dieses Kindes (Frau Peper [Amryt] zeigt ein Bild). Diese 12 Handflächen bedeuten eine offene Wunde auf der kompletten Vorderseite des Rumpfes dieses Kindes. Wenn man von Wunden spricht, bitte ich jeden, sich daran zu erinnern, wie es sich angefühlt hat, wenn man sich die Hand an einem heißen Topf verbrannt hat. Da reden wir über eine einzige Hand. Wir möchten das Eingangsstatement gerne zweiteilen. Herr Dr. Eisen übernimmt den zweiten, detaillierteren, medizinischen Teil. Wenn Sie damit einverstanden sind, Herr Vorsitzender, möchte ich gerne das Wort an meinen Kollegen Herrn Dr. Eisen übergeben.

Sehr gerne. – Bitte schön, Herr Dr. Eisen.

Herzlichen Dank. – Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich will eine kurze Einführung zu Filsuvez geben. Dabei werde ich mich auf drei Punkte konzentrieren, die Erkrankung, die Wirkungsweise von Filsuvez und den Nutzen für die betroffenen Patienten. Bei der angeborenen Epidermolysis bullosa handelt es sich um eine Gruppe seltener, genetisch bedingter Erkrankungen, die mit Blasenbildung der Haut bei bereits geringer mechanischer Belastung einhergehen. Je nach Unterform und Schweregrad ist die Lebenserwartung massiv reduziert. Im Kindesalter ist die Haupttodesursache meist eine Sepsis, im Erwachsenenalter überwiegend ein aggressives Plattenepithelkarzinom. Man unterscheidet vier Haupttypen, von denen die dystrophe und die junktionale Epidermolysis bullosa in den meisten Fällen mit einem schweren Verlauf einhergehen. Deshalb waren diese Subtypen im Fokus der Zulassungsstudie. Wie schon von Frau Peper angedeutet, greift es zu kurz, wenn man die Epidermolysis bullosa als reine Hauterkrankung versteht. Vielmehr muss man sie als komplexe und progrediente Systemerkrankung begreifen. Sie betrifft zuerst die Haut als unser größtes Organ. Im Verlauf entwickeln sich aus den ständigen offenen Wundflächen eine Vielzahl systemischer Folgekomplikationen. Die Wunden kann man am besten mit Verbrennungen 2. Grades vergleichen, wie von Frau Peper schon angerissen. Das Ausmaß variiert patientenindividuell sehr stark. In der Zulassungsstudie für Filsuvez waren im Mittel 12 Prozent der Hautoberfläche betroffen, mit einer sehr breiten Range. Das hat Frau Peper in dem Beispiel von dem 12-jährigen Jungen angesprochen. Bisher gibt es keinen Therapiestandard für diese Erkrankung, sondern es existieren lediglich supportive Maßnahmen wie Wundauflagen, topische und systemische Antibiotika bei Wundinfektionen oder Schmerzmedikation insbesondere für den Verbandswechsel. Infolge der ständigen Wunden kommt es häufig zu Verwachsungen, unter anderem der Finger und dadurch zur Verkrüppelung und zu massiven Einschränkungen im Alltag. Mit Filsuvez-Gel steht das erste und einzige zugelassene Arzneimittel für diese schwer betroffenen Patienten zur Verfügung. Die Zulassungsstudie zu Filsuvez stellt die weltweit größte Studie bei dieser Erkrankung dar: mit 49 Zentren in 26 Ländern. Darin wurde gezeigt, dass Filsuvez die Wundheilung signifikant und klinisch relevant beschleunigt und bei einem höheren Anteil an Patienten zu einem vollständigen Verschluss der ausgewählten Zielwunde geführt hat. Gleichzeitig sehen wir ein Nebenwirkungsprofil auf Kontrollgelniveau, und das über mittlerweile 15 Monate, was insbesondere bei einer chronischen Erkrankung von zentraler Bedeutung ist. Besonders hervorheben möchte ich, dass trotz der Seltenheit dieser Erkrankung eine doppelblinde, kontrollierte Studie nach höchstem Evidenzstandard durchgeführt wurde. Wie schon erwähnt, handelt es sich bei der Epidermolysis bullosa um eine chronische Erkrankung mit progredientem Verlauf. Umso bemerkenswerter ist es, dass mit Filsuvez nach insgesamt 15 Monaten Therapie die Body Surface Area Percentage, die von offenen Wunden betroffene Körperoberfläche, signifikant um mehr als die Hälfte oder im Schnitt um 6 Handflächen abgenommen hat. Dies zeigt die nachhaltige Wirkung der Behandlung mit Filsuvez. Diese Abnahme der betroffenen Körperoberfläche geht einher mit einer signifikanten Reduktion der Verbandswechsel und auch der damit verbundenen Schmerzen. Daher handelt es sich bei dem Parameter Body Surface Area Percentage, BSAP, um die Reduktion der langwierigen, schmerzhaften Verbandswechsel aus Sicht von Amryt um wesentliche patientenrelevante Endpunkte. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Peper, herzlichen Dank, Herr Eisen, für diese Einführung. Meine Frage an die klinischen Experten und Expertinnen knüpft an das an, was Sie gerade gesagt haben, Herr Eisen. Es ist eigentlich selbsterklärend, dass vollständiger Wundverschluss ein wesentliches Therapieziel sein muss. Sie haben das auch in Ihrer Stellungnahme angesprochen, Frau Professor Kiritsi und Frau Dr. Schauer. Wie klassifizieren Sie den medizinischen Vorteil, der sich aus der signifikanten Erhöhung der Körperpartien ergibt, bei denen ein vollständiger Wundverschluss erreicht werden kann? Wie würden Sie den von der medizinischen Bedeutung her einordnen, vielleicht im Lichte dessen, dass wir bei den Daten, bei den Endpunkten und bei den Parametern Wundinfektion, Juckreiz, Schmerz, Schlafbeeinträchtigungen eher keine statistisch signifikanten Unterschiede sehen? Das hat mich ein bisschen irritiert. Denn wenn man die Körperpartien, die befallen sind und auf denen kein vollständiger Wundverschluss erreicht werden kann, um die Hälfte reduziert, hätte ich mir, medizinisch laienhaft, eine Verbesserung bei den anderen Parametern vorgestellt. Wie bewerten Sie – auch das haben Sie in Ihrer Stellungnahme angesprochen – die Reduktion der Häufigkeit notwendiger Wundauflagenwechsel sowohl im Hinblick auf den Therapieerfolg als auch relevante Aspekte wie zum Beispiel Schmerzen? Das ist gerade angesprochen worden. Sie haben es auch in der Stellungnahme adressiert. Ich hätte es gerne im Protokoll der heutigen Anhörung. – Frau Professor Kiritsi, vielleicht können Sie beginnen.

Ich stelle mich kurz vor, damit Sie wissen, was ich mit EB zu tun habe. Ich bin seit 2008 im EB-Zentrum Freiburg tätig, mittlerweile als stellvertretende Leitung des Kompetenzzentrums für „Fragile Haut und Epidermolysis bullosa“. Frau Dr. Schauer und ich leiten das Studienzentrum fragile Haut, wo wir in den letzten Jahren alle Studien, die mit Epidermolysis bullosa zu tun haben, in Deutschland geleitet haben. Das EB-Zentrum in Freiburg ist eines der größten in Europa und auch weltweit. Wir haben viel Erfahrung mit diesen Patienten. Wenn es jetzt in Deutschland laut aktuellem Stand ungefähr 2.000 Patienten mit EB gibt, habe ich die letzten Jahre sicherlich mehr als die Hälfte davon gesehen. Ich kann von daher gut berichten, was diese Patienten ausmacht, welche Probleme sie haben. Wenn wir jetzt über Filsuvez sprechen und darüber, was die medizinische Relevanz dieser Daten ist, muss man zwar schon zur Kenntnis nehmen, dass dieser primäre Endpunkt erreicht wurde, aber der primäre Endpunkt hat als Fokus nur eine chronische Wunde gehabt. Natürlich ist diese eine chronische Wunde für den Patienten relevant. Aber noch relevanter ist, dass diese Patienten in ihrem Leben Tausende von Wunden entwickeln. Diese Kinder kommen mit Wunden auf die Welt. Sie haben teilweise schon bei der Geburt chronische Wunden. Diese Wunden spielen eine zentrale Rolle im Leben dieser Patienten, das von ständigem Verbandswechsel und Schmerzen übersät ist. Von daher muss man die Relevanz dieser Daten für die ganze Körperoberfläche, die betroffen ist, sehen. Es gab Studien, die untersucht haben: Was ist für die Patienten am wichtigsten, wenn sie an dieser Studie teilnehmen, was soll das Medikament machen? Dass der primäre Wundverschluss gut funktioniert, wurde als Erstes erwähnt. Die Studie war so designt, dass der Endpunkt auf dem primären Wundverschluss lag. Alle anderen Punkte wie Schmerzen oder Juckreiz waren statistisch nicht so betrachtet worden, dass man sie auswertet. Sie wurden im Rahmen der Studie auch ausgewertet. Ich kenne die Daten gut, weil ich dabei war, als die European Medical Agency entschieden hat: Was passiert mit dem Medikament, wie kann man die Studien werten? Es gab ein Ad-hoc-Meeting, bei dem man alle diese Sachen besprochen hat. Da kamen solche Fragen. Die Statistik war nicht so gemacht, dass man sich darauf fokussiert: Wie verändern sich die Schmerzen, wie verändert sich der Juckreiz? Man sieht in den Daten jedoch auch da einen positiven Trend. Wir reden von einer Erkrankung von Patienten, die keine zugelassene Therapie haben. Die einzige Behandlung, die wir jetzt machen, ist symptomatisch. Wir fokussieren uns darauf, den Patienten Verbandsmaterialien zu geben, die nicht verkleben, die Wunden so zu behandeln, dass keine Bakterien mehr zu finden sind, Desinfektionsmittel, teilweise Antibiotika und symptomatische Behandlung aller sekundären Manifestationen, die mit der Erkrankung zu tun haben. Das bedeutet, wenn die Patienten Verwachsungen bekommen, versuchen wir zu operieren. Die Verwachsungen kommen zurück. Wenn die Patienten aufgrund der ständigen Entzündung und aufgrund der ständigen Infekte Sekundärmanifestationen an Organen wie der Niere oder dem Herzen entwickeln, versuchen wir, diese symptomatisch zu behandeln. Alles, was wir aktuell machen, ist symptomatisch. Es gibt keine zugelassene Therapie. Wenn man das alles zusammennimmt, ist es schon relevant, wenn wir sehen, dass die betroffene Gesamtkörperoberfläche in dem Zeitraum von einem Jahr um die Hälfte sinkt und dass man auch sieht, dass die Wunde, die primär da war und als Zielwunde definiert wurde, sich schneller verschließt. Ein Tag Unterschied summiert sich bei Tausenden von Wunden. Wir reden von großen Unterschieden für die Lebensqualität dieser Kinder. Der letzte Punkt – Sie haben ihn schon erwähnt –: Wie sieht es mit dem Verbandswechsel aus? Das ist ein wesentlicher Punkt für die Patienten. Man muss sich vorstellen, dass unsere Patienten entweder täglich oder alle zwei Tage einen Verbandswechsel machen. Auch da gibt es Studien aus den USA und von Europa: Wie lange dauert ein Verbandswechsel, was bedeutet er für diese Patienten? Die Patienten, die bei uns teilgenommen haben, waren moderat bis schwer betroffen, damit bei ihnen chronische Wunden festgestellt werden konnten. Ein Verbandswechsel dauert zwischen zwei und vier Stunden, teilweise auch länger. Wenn man es schafft, dass innerhalb der 90 Tage, in denen gemessen wurde, ein Fünftel der Patienten weniger Verbandswechsel hat, ist das ein wesentlicher Unterschied. Es sind vier Stunden, in denen dieses Kind freie Zeit hat, die es mit seinen Eltern genießen kann und nicht Schmerzen ausgesetzt ist. Das ist ein relevanter Punkt für diese Kinder. – Ich hoffe, dass ich damit die ersten Fragen beantwortet und nichts von dem, was Sie angesprochen haben, vergessen habe.

Herzlichen Dank, Frau Professor Kiritsi. – Wenn ich das richtig verstanden habe, haben Sie gesagt: Auch wenn die Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss nicht statistisch signifikant verändert wurde, ist die relative Verkürzung, die die Schwelle zur statistischen Relevanz nicht erreicht, für die Patienten in der konkreten Situation ein bedeutender Faktor, der auf der Positivseite gesehen werden muss. War das korrekt? Ich habe vorhin gesagt, wir haben zwar eine größere Wundverschlussfläche, aber verschiedene andere Endpunkte wie Schmerz, Juckreiz etc. pp. sowie die Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss sind nicht statistisch signifikant verändert.

Ich leite hier auch die Wundambulanz. Es wird immer der Vergleich mit den Studien zu der venösen Ulzera gemacht. Es ist ein ganz anderes Patientengut, es sind ältere Patienten, die eine, vielleicht zwei Wunden haben. Hier reden wir von Kindern, die in ihrem Leben Tausende von Wunden haben. Wenn man den kleinen Unterschied in der einen Wunde, die man sich als Ziel gesetzt hat, für alle Wunden annimmt, ist das relevant. Wie sich das bei den Schmerzen oder beim Juckreiz zeigt, ist eine andere Sache. Es war jedoch nicht Ziel dieser Studie, das in der Statistik zu zeigen. Wir reden von einer seltenen Erkrankung. Diese Studie war enorm groß. Wir als Gemeinde, die mit und für diese Patienten arbeitet, waren froh, dass überhaupt eine solche Studie möglich war, placebokontrolliert, verblindet, in der man für uns als Community zeigen konnte: Ja, auch mit seltenen Erkrankungen kann man gut Studien durchführen, die ein Design haben, das es uns ermöglicht, zu sehen: Gibt es Unterschiede zwischen zwei Gruppen? Man kann das nicht mit viel häufigeren Erkrankungen vergleichen. Da versucht man andere Wege zu gehen, um die Sachen zu messen.

Herzlichen Dank. – Frau Dr. Schauer, ergänzend dazu, bitte.

Vielen Dank. – Ich darf zunächst alle begrüßen. Ich will mich kurz vorstellen. Ich bin Oberärztin in der Hautklinik und betreue den EB-Bereich seit zehn Jahren, gleichzeitig den Autoimmunbereich mit den erworbenen blasenbildenden Autoimmunerkrankungen hier in der Hautklinik. Ein Studiendesign für EB-Patienten ist ein ganz anderes Design. Endpunkte zu definieren, die man gut messen kann, ist schwierig. Das hat die Evolution der verschiedenen EB-Studien gezeigt. Es gab schon andere Studien, bei denen man erst herausfinden musste: Was sind gute Endpunkte, wie kann man diese Kohorte gut bemessen? Trotz der ausgeprägten Belastung, die die EB-Patienten und auch die Familien ab der Geburt erfahren, haben sie eine extrem hohe Bereitschaft, an Studien teilzunehmen, einen langen Weg auf sich zu nehmen. Sie sind teilweise aus Lübeck, aus dem Norden zu uns nach Freiburg gekommen. Es gab ein zweites Zentrum in Hannover, das etwas früher geschlossen hat. Sie tun das, um ein Produkt zu nutzen, das verspricht, Wunden schneller zu verkleinern, zu verschließen, und die Teilnahme zu erfüllen. Die Rückmeldung von unseren Patienten – wir hatten 12 Teilnehmer – war sehr positiv. Sie haben nach der Entblindungsphase die Bereitschaft gehabt, weiterzumachen, nachdem sie auf das Wirkprodukt gewechselt haben. Sie haben die Unterschiede zum Placebo gemerkt. Die kennen ihre Wunden sehr gut. Sie wissen: Wie verhält sich eine Wunde positiv, wie spricht sie schneller an, oder wo wird es gefährlich? Sie kennen sie bestens. Sie möchten nicht, dass eine Infektion geschieht, dass eine Superinfektion draufkommt. Deswegen suchen sie nach guten Präparaten, um sich mit Erfolg symptomatisch zu behandeln. Der Effekt, der unter Filsuvez klinisch zu sehen war, hat die Patienten zufriedener gemacht. Es wurde kritisiert, dass die Formulierung ein bisschen schwerfällig war. Da muss man aufpassen, die richtige Grundlage zu finden. Ist das Produkt gut abwaschbar? Löst es sich gut? Wie trägt man es korrekt auf? Kann man es direkt auf die Haut auftragen? Induziert die Reibung des Auftragens neue Blasen, oder trägt man das Produkt direkt in den Verband auf? Das sind Maßnahmen, die diese Patienten erst einmal lernen mussten. Wenn das funktioniert, sind sie extrem dankbar für jede Wunde, die weniger da ist.

Danke schön, Frau Dr. Schauer. – Frau Hager vom GKV-SV, bitte.

Guten Tag auch von meiner Seite! Sie sprachen schon mehrfach den Therapiestandard im Anwendungsgebiet an, dass es bisher keine zugelassenen Präparate gibt, dass es rein symptomatisch ist. Sie nannten antibakterielle Auflagen, auch Antibiotika. In den Leitlinien werden auch Steroide genannt. Wie bewerten Sie vor diesem Hintergrund die Therapie im Vergleichsarm, bei der es nicht erlaubt war, antibiotische oder steroidale Präparate einzusetzen?

Frau Kiritsi, bitte.

Standard ist, dass wir Desinfektionsmittel anwenden und Antibiotika nur dann geben, wenn es notwendig ist. Denn das Risiko ist bei diesen Patienten mit den ständigen Wunden zu hoch, auch mit einem Immundefekt. Wir konnten aufzeigen, dass die Immunabwehr nicht so gut funktioniert, was die Bakterien angeht, was Infektionen angeht. Wir versuchen, dem mit Desinfektionsmittel entgegenzuwirken und Antibiotika nur dann anzuwenden, wenn wirklich ein Infekt besteht, der damit behandelt werden muss, wenn der Patient eine klinische Symptomatik hat wie Fieber, Schmerzen usw., wenn er eine infizierte Wunde hat, nicht nur kolonisierte, sondern infizierte Wunde. Das ist nicht so häufig der Fall, wurde aber im Rahmen der Studie erfasst. Der Standard ist also, Desinfektionsmittel anzuwenden. Was die Steroide angeht, die Sie erfragt haben, wenden wir sie nur bei hypergranulierenden Wunden an. Es gibt keine richtige Leitlinie für diese Patienten. Es gibt Publikationen, die von Experten und Expertinnen, von Expertengruppen verfasst wurden, in denen man Empfehlungen zum Verbandswechsel gibt. Dort steht ganz klar, dass man bei hypergranulierenden Wunden Steroide anwenden kann. Ansonsten sind sie für die EB-Haut nicht gedacht, weil Steroide im Langzeitgebrauch eine Atrophie hervorrufen können. Unsere Patienten haben schon eine eher atrophe Haut, eine dünnere Haut, eine stark vernarbte Haut. Wir versuchen, Steroide soweit es geht zu vermeiden.

Danke schön, Frau Professor Kiritsi. – Frau Dr. Löwe vom pharmazeutischen Unternehmer, bitte.

Vielen Dank. – Vielleicht nur zur Korrektur. Die topischen Antibiotika, die systemischen Antibiotika, Kortikosteroide und silberhaltige Wundauflagen waren in keinem Arm erlaubt. Es war nicht nur im Kontrollgelarm nicht erlaubt, sondern per Protokoll war es weder im Verum- noch im Kontrollgelarm erlaubt, mit topischen Antibiotika oder systemischen Antibiotika zu behandeln. Ich hatte gerade den Eindruck, es sei der Verdacht entstanden, das sei nur im Kontrollgelarm der Fall gewesen. Es war tatsächlich in keinem Arm möglich.

Danke schön, Frau Löwe. – Frau Hager.

Wie wurde in der Studie mit Patienten umgegangen, die eine Wunde hatten, bei der möglicherweise ein Antibiotikum indiziert war?

Frau Schauer.

Es war im Rahmen der Ein- und Ausschlusskriterien zu prüfen, ob diese Wunde dafür geeignet oder nicht geeignet ist. Wenn die Wunde eine Infektion aufgewiesen hat, war sie nicht geeignet. Dementsprechend war es zum Zeitpunkt des Screenings ein Ausschlusskriterium. Wenn sich das im Rahmen des Studienablaufs ergeben hat oder hätte, dass sich eine Infektion entwickelt und wir Antibiotika einsetzen müssen, ist es ein unerwünschtes Ereignis mit der Folge der Kategorisierung. Über die Ein- und Ausschlusskriterien wird im Vorfeld definiert, ob diese Wunde überhaupt geeignet ist.