Oral hearing: Valoctocogen Roxaparvovec (Hämophilie A)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben heute am Dienstag als Erstes eine Anhörung zu Valoctocogen Roxaparvovec zur Behandlung der schweren Hämophilie A. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 15. Dezember vergangenen Jahres. Wir haben es mit einem Orphan und einer bedingten Zulassung zu tun. Pharmazeutischer Unternehmer ist die Firma BioMarin International Limited. Wir haben Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer BioMarin Limited erhalten, weiterhin von Bayer Vital GmbH, CSL Behring GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Roche Pharma AG, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Swedish Orphan, Takeda, von der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) und der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) sowie vom Verband forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer BioMarin müssten anwesend sein Frau Dr. Reichert, Frau Kruiskamp, Herr Dr. Sens, Herr Hawes, als Dolmetscher Frau Zweyrohn und Herr Bentuerk, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann, für die Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung Herr PD Dr. Klamroth, Herr Professor Dr. Miesbach und Herr Professor Dr. Oldenburg, für Roche Pharma Frau Dr. Bayer und Herr Dr. Flacke, für Sanofi-Aventis Herr Dr. Dietrich und Frau Dr. Lampert, für Bayer Frau El Hadouchi und Frau Dr. Caruso, für Takeda Frau Serdani-Neuhaus und Frau Biebernick, für Swedish Orphan Frau Dr. Thomsen und Frau Dr. Bauer, für CSL Behring Herr PD Dr. Gromer und Herr Jülich, für Pfizer Frau Dr. Ecke und Herr Dr. Rauchensteiner und für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, zum Wirkstoff und zum Anwendungsgebiet einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für BioMarin?

Das mache ich.

Bitte schön, Herr Sens.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst möchte ich mich im Namen von BioMarin ganz herzlich für die Einladung zu dieser Anhörung bedanken und die anwesenden Vertreter von BioMarin kurz vorstellen. Mein Name ist Jörg Sens, und ich leite bei BioMarin Deutschland den Geschäftsbereich Hämophilie. Mit mir anwesend sind Frau Dr. Anja Reichert, unsere Leiterin der Medizin, Frau Siri Kruiskamp, die den Bereich Market Access verantwortet, und Herr Charles Hawes, der als Senior Director Market Access das Produkt ROCTAVIAN vonseiten BioMarin International betreut. An dieser Stelle vielen Dank für Ihre Bereitschaft, eine Simultanübersetzung zu ermöglichen. In der heutigen Anhörung geht es um Valoctocogen roxaparvovec, der ersten zugelassenen Gentherapie in der schweren Hämophilie A. Die angeborene Hämophilie A ist eine genetisch bedingte Blutungsneigung aufgrund eines Mangels an Gerinnungsfaktor VIII, die fast ausschließlich Männer betrifft. Die übergeordneten Ziele der Therapie bestehen darin, Blutungsereignisse zu verhindern, dadurch die Gelenkfunktion und somit die Lebensqualität zu erhalten, das heißt, den Betroffenen die Integration in ein normales soziales Leben zu ermöglichen. So ist es in den Leitlinien der Bundesärztekammer formuliert. Die Standardtherapie besteht für Patienten mit schwerer Hämophilie in einer lebenslangen prophylaktischen Therapie mit Faktor-VIII-Präparaten oder seit einigen Jahren auch mit dem monoklonalen Antikörper Emicizumab. Bei der Prophylaxe werden die Faktor-VIII-Produkte in der Regel ein- bis dreimal wöchentlich intravenös infundiert, was für die Patienten unter Umständen sehr belastend sein kann. Zudem müssen die entsprechenden Faktorenkonzentrate immer vorrätig gehalten und gegebenenfalls auf Reisen oder im Urlaub mitgeführt werden. Trotz Prophylaxe kommt es bei Patienten mit schwerer Hämophilie in der Regel immer noch zu mehreren Durchbruchsblutungen im Jahr mit den entsprechenden Folgekomplikationen, vor allem in den Gelenken, und mit negativem Einfluss auf die Lebensqualität. Valoctocogen roxaparvovec ist die erste Gentherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer Hämophilie A, die keine Hemmkörper oder Antikörper gegen den AAV5-Vektor aufweisen und die in ihrer Historie auch keine Hemmkörper gegen Faktor VIII entwickelt haben. ROCTAVIAN wurde am 24. August letzten Jahres von der EMA zugelassen, und zwar unter Beibehaltung des Orphan-Drug-Status aufgrund eines potenziell signifikanten Benefits gegenüber dem Therapiestandard, wie die EMA in ihrem Assessmentreport betont. Die Vorteile der Gentherapie mit ROCTAVIAN, die sich aus den Phase-II- und -III-Studien ergeben, sind folgende: Zum einen wurden nach einer einmaligen Infusion kontinuierlich endogene Faktor-VIII-Spiegel erreicht, durch die 96 Prozent der Patienten komplett auf eine prophylaktische Therapie mit Faktor VIII verzichten konnten, was einen erheblichen Gewinn an Freiheit und Unabhängigkeit bedeutet. Zum Zweiten konnte die Rate an behandlungsbedürftigen Blutungen im intraindividuellen Vorher-Nachher-Vergleich signifikant auf unter eine Blutung im Jahr gesenkt werden, wobei 71 Prozent, fast drei Viertel der Patienten, in dem gesamten Beobachtungszeitraum von zwei Jahren überhaupt keine Blutung mehr hatten, die eine Behandlung mit Faktor VIII erforderte. Zum Dritten und wahrscheinlich als Folge dieser genannten Ergebnisse verbesserte sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Patienten signifikant und klinisch relevant. Die Daten der Phase-III-Studie 270-301, die wir Ihnen im Dossier zur Verfügung gestellt haben, beziehen sich wie gesagt auf einen Erhebungszeitraum von zwei Jahren, sind aber konsistent mit den Daten der Phase-II-Studie 207-201, die die langfristige Wirksamkeit von ROCTAVIAN über mittlerweile sechs Jahre belegt und die von der EMA sowohl für die Zulassung als auch den Orphanstatus als relevant anerkannt und herangezogen wurde und die im Dossier ebenfalls ausgeführt ist. In beiden Studien war ROCTAVIAN gut verträglich. Erhöhungen von Leberenzymen normalisierten sich im Verlauf bei allen Patienten, und es gab keine behandlungsassoziierten Thromboembolien, Faktor-VIII-Hemmkörper oder Malignitäten. Zusammenfassend erweist sich ROCTAVIAN als eine sichere und wirksame Therapie in der Hämophilie A, die den Patienten zum ersten Mal eine Chance auf völlige Therapiefreiheit bietet, die Blutungsereignisse weiter reduziert und die Lebensqualität signifikant verbessert und deshalb nach unserer Auffassung einen klaren Zusatznutzen für die Patienten bietet. Diese Punkte haben wir in unserer schriftlichen Stellungnahme entsprechend dargelegt bzw. ergänzt und untermauert und sind nun auf die weitere Diskussion gespannt.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sens, für diese Einführung. – Ich habe zunächst zwei, drei Fragen an die Kliniker, bevor wir in die allgemeine Frage-und-Antwort-Runde eintreten: Welche Patientinnen und Patienten kommen Ihrer Einschätzung nach für die in Rede stehende Gentherapie infrage? Mich würde auch interessieren – Herr Dr. Sens hat es erwähnt, wir haben seit einigen Jahren Emicizumab –, wie man hier möglicherweise eine Abgrenzung zu den Faktorpräparaten vornehmen kann. Wie ist der Stellenwert in Abgrenzung, und wie erfolgt in der klinischen Praxis die Erhebung von Blutungsereignissen bei Patientinnen und Patienten mit Hämophilie? Können Sie uns dazu aus Ihrer klinischen Sicht einige Punkte sagen?

Das war eine ganze Reihe von Fragen, beginnen wir mit der letzten: Die Dokumentation ist mittlerweile relativ gut, weil alle Patienten ein Tagebuch führen – bei vielen Patienten ist das mittlerweile elektronisch –, in dem alle Substitutionen und Blutungsereignisse erfasst werden und das im Zentrum gemeinsam ausgewertet wird. Die Patienten, die das noch nicht elektronisch machen, haben ein Papiertagebuch. Das ist durch das Transfusionsgesetz vorgeschrieben und wird von der überwiegenden Anzahl der Patienten sorgfältig geführt, sodass ein Überblick über Blutungsereignisse im Alltag unter der regulären Therapie möglich ist. Geeignete Patienten für die Gentherapie sind aufgrund der Zulassung erwachsene Patienten über 18 Jahre und Patienten die keine Antikörper gegen den Vektor haben. Wenn man Seroprävalenzstudien anschaut, hat ungefähr ein Drittel der Patienten in Deutschland Antikörper und ist deshalb für die Gentherapie, die jetzt zugelassen ist, nicht geeignet. Ein zweiter Punkt, der für uns interessant ist, ist, dass die Lebergesundheit eine Rolle spielt. Sie wissen, dass gerade die älteren Patienten zu einem Großteil eine Hepatitis C durchgemacht haben. Weil der Gerinnungsfaktor in der Leberzelle produziert wird, ist darauf zu achten, dass keine höhergradige Leberfibrose vorliegt, um den Erfolg der Gentherapie nicht zu gefährden. – Ich denke, Weiteres ergänzen Herr Oldenburg und Herr Miesbach. Das war erst einmal ein Einstieg.

Danke schön. – Herr Oldenburg oder Herr Miesbach, möchten Sie sofort fortfahren? – Ansonsten hat sich Herr Professor Wörmann gemeldet.

Ich würde gern Herrn Professor Miesbach und Herrn Wörmann den Vortritt lassen und am Ende nur ergänzen wollen.

Okay. Dann Herr Wörmann und anschließend Herr Miesbach.

Alles, was Herr Klammroth gesagt hat, ist das, was wir in den letzten Monaten zwischen den Fachgesellschaften intensiv besprochen haben. Sie können sich vorstellen, dass das ein großes Thema ist. Es ist ein potenzieller Durchbruch, vielleicht eine neue Ära der Hämophiliebehandlung. Die Diskussionen, die wir haben, beruhen vor allem auf der noch etwas unsicheren Datenbasis, unsicher zum einen, was Endpunkte betrifft. Dazu haben wir, glaube ich, eine etwas andere Meinung, als Sie das vertreten oder der Bericht das sagt. Wir denken, dass die annualisierte Blutungsrate ein valider Endpunkt ist, dass man damit die Wirksamkeit der Therapie gut abschätzen kann. Der zweite große Punkt ist die Erfassung der Lebensqualität. Das ist gleichzeitig der Übergang zu dem, was wir für die Therapieindikation haben. Die Lebensqualität ist hier intraindividuell erfasst worden, das heißt, vor, unter und nach Therapie und nicht im Vergleich. Dadurch kommt die Unsicherheit herein, die eben angesprochen wurde, dass wir bei den Patienten in der Regel bisher Daten ohne Emicizumab hatten. Das heißt, wir können nicht sicher vergleichend sagen, wie die exakte Lebensqualitätsverbesserung ist. Bei dem, was wir unter der Therapie sehen, ist das überzeugend. Ich will den Hämophilieexperten nicht vorgreifen, aber der Eindruck ist im Moment, dass die Entscheidung über die Durchführung der Gentherapie wesentlich bei den Patienten und darin liegt, wie sie ihr jetziges Leben empfinden. Dazu kommt – und das ist wieder sehr individuell –, wie Sie mit der bisher noch geringen Unsicherheit umgehen, was vielleicht in zehn Jahren wird, ob es eine erneute Therapie oder irgendwelche Langzeitnebenwirkungen gibt. Das ist im Moment meine Interpretation der Daten.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Miesbach, bitte.

Ich kann dem, was Herr Klamroth und Herr Wörmann sagten, nur zustimmen und würde das auch als Durchbruch in der Hämophilietherapie bezeichnen. Ergänzend dazu vielleicht noch, dass es Vorschläge gibt, über die annualisierte Blutungsrate hinaus den Faktorspiegel als relevanten Endpunkt zu nehmen. Hierzu gibt es Publikationen von internationalen Arbeitsgruppen, die das vorgeschlagen haben, was auch gleich Einzug in das Protokoll verschiedener klinischer Studien zur Gentherapie der Hämophilie gefunden hat. Zu Ihrer Frage der Patienten und Einschlusskriterien: Die sind bekannt; das heißt, erwachsene Patienten mit schwerer Hämophilie A, sollte historisch kein Faktor-VIII-Hemmkörper vorgelegen haben, und es werden Antikörper gegen neutralisierende Antikörper gegen AAV vorab ausgeschlossen. Hierzu muss man sagen, die Lebergesundheit, die angesprochen wurde, spielt eine entscheidende Rolle. Hier ist insbesondere vor der Gentherapie die Erfassung der Lebergesundheit zusammen mit den Hämatologen erforderlich. Zur Frage Emicizumab: Es ist richtig, Emicizumab spielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung der schweren, bald auch der mittelschweren Hämophilie A. Das hat in die Studien zur Gentherapie der Hämophilie A noch nicht Einzug gehalten, und es wird in Zukunft interessant sein, nach welchen Kriterien Patienten, die auf Prophylaxe mit Emicizumab sind, mit Gentherapie behandelt werden können.

Herzlichen Dank, Herr Professor Miesbach. – Ergänzungen, Herr Oldenburg?

Gerne. – Ein ganz wichtiger Punkt ist, und wir hatten selbst einen Patienten in der Studie, dass die Zufriedenheit des Patienten außerordentlich ist. Unser Patient ist seit dreieinhalb Jahren in der Studie und hat immer noch eine Faktor-VIII-Aktivität von über 50 Prozent. Das ist wahrscheinlich im Vergleich zur Studiengesamtkohorte eine besonders gute Entwicklung. Zu den Patienten, die besonders geeignet sind, würde ich sagen, das sind Patienten oberhalb von 40 Jahren, die Gelenkarthropathien oder ein Risiko für Gehirnblutungen haben, die von diesen hohen Faktorspiegeln besonders profitieren. Aber auch in allen anderen Altersbereichen, die zugelassen sind, gibt es gute Gründe, Patienten gentherapeutisch zu behandeln, wobei das, was Herr Wörmann sagte, besonders wichtig ist, dass die Motivation dort von den Patienten selber mit ausgehen sollte. Insgesamt halte ich die Therapie auch für einen erheblichen Durchbruch. Die Abgrenzung zu den anderen Therapien hängt sicherlich mit davon ab, wie lange die Faktor-VIII-Aktivität in welchem Größenbereich bleibt. Irgendwann wird er über den Verlauf der Therapie abfallen und dann im Rahmen der Emicizumab-Therapie zum Beispiel liegen. Aber über beträchtliche Zeiträume ist die Faktor-Aktivität doch deutlich höher, und die Erfolge bezüglich der Blutungsraten und des Verzichts auf Faktor-Konzentrat wurden bereits berichtet.

Herzlichen Dank, Herr Professor Oldenburg. – Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen der Bänke und Patientenvertretung? Herr Hastedt, GKV-SV.

Guten Morgen! Wir haben einige Fragen. Vielleicht stelle ich am Anfang die große Frage, die für uns im Raum steht, an den pharmazeutischen Unternehmer. Warum haben Sie hier keine direktvergleichende Studie durchgeführt? Die Patientenzahlen würden das locker hergeben, und es ist die erste Gentherapie in diesem Anwendungsgebiet bei der Hämophilie A. Hier wäre eine RCT sehr wichtig gewesen. Vielleicht können Sie dazu noch etwas ausführen?

Danke schön, Herr Hastedt. – Wer macht das für den pU? – Frau Reichert, bitte.

Wir sind der Meinung, dass der intraindividuelle Vergleich die direkteste Evidenz zeigt und haben uns daher für diesen Vergleich vorher/nachher entschieden. Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie die Faktor-VIII-Therapie festgelegt, sodass wir in unseren Studien die vorherige Faktor-VIII-Prophylaxetherapie im Rahmen einer nicht interventionellen Studie angeschaut und diese mit den Ergebnissen nach Gentherapie verglichen haben. Wir finden, da sind am wenigsten Störmöglichkeiten zu sehen, sodass wir uns für diesen und nicht für einen randomisierten Vergleich entschieden haben. Wichtig ist, dass eine Verblindung im Falle der Gentherapie, in der die Patienten die Prophylaxe sehr schnell verlassen können, nicht möglich ist.

Danke schön. – Herr Hastedt, Sie sind wieder an der Reihe.

Das war mir jetzt neu, dass intraindividuelle Vergleiche als eine höherwertige Evidenz als RCTs angesehen werden, aber das würde ich einmal so stehenlassen. Wir haben noch einige Fragen an die Kliniker: Angesichts der gut verträglichen Standardtherapie im Anwendungsgebiet, also der Faktor-VIII-Prophylaxe, und des insgesamt eher geringen medizinischen Bedarfs in dem Anwendungsgebiet, weil es viele gut funktionierende Alternativen gibt, erschienen uns die Raten an schweren und schwerwiegenden Nebenwirkungen unter ROCTAVIAN doch erstaunlich hoch. Ich bitte Sie, noch einmal das Nebenwirkungsprofil von ROCTAVIAN zu beschreiben und uns eine Einschätzung zu geben, welche Nebenwirkungen wann auftreten.