Oral hearing: Brexucabtagen-Autoleucel/Autologe Anti-CD19-transduzierte CD3+ Zellen (Neues Anwendungsgebiet: Akute lymphatische r/r B-Zell-Leukämie, ab 26 Jahren)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind jetzt bei der Anhörung Brexucabtagen-Autoleucel zur Behandlung der rezidivierten oder refraktären B-Zell-Vorläufer akuten lymphatischen Leukämie. Wir haben es mit einem Orphan zu tun und demzufolge einer Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses, die vom 2. Januar dieses Jahres datiert. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Gilead Sciences GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die German Multicenter Study Group on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia in einer gemeinsamen Stellungnahme, als weitere pharmazeutische Unternehmen Amgen GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Novartis, der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Gilead Sciences müssten Herr Dr. Finzsch, Frau Dr. Flach, Herr Holzer und Frau Reimeir anwesend sein, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Topp – Fragezeichen, er hängt wahrscheinlich noch im Netz –, für German Multicenter Study Group on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GMALL) Frau Dr. Gökbuget, für Amgen Herr Dr. Schill und Frau Dr. Schrom, für Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Herr Dr. Bluhmki, für Novartis Frau Dr. Kosmides – Fragezeichen – und Frau Dr. Templin, für den BPI Frau Dr. von Hoff und Herr Dr. Wilken und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Wer möchte für den pharmazeutischen Unternehmer einführen?

Guten Tag! Das mache ich.

Dann tun Sie es bitte, Herr Dr. Finzsch.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, heute mit Ihnen über Brexucabtagen-Autoleucel – ich werde hierfür die Abkürzung Brexu-Cel verwenden, der Handelsname lautet Tecartus – zur Behandlung von erwachsenen Patienten ab einem Alter von 26 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie zu sprechen. Für die Indikation werde ich die Abkürzung ALL verwenden. Zuerst möchte ich kurz meine Kolleginnen und meinen Kollegen vorstellen, die mich heute begleiten. Das sind Frau Reimeir aus dem Bereich Market Access, die für die Erstellung des Nutzendossiers zu Brexu-Cel verantwortlich ist, Frau Flach aus der Abteilung Medical Affairs betreut Brexu-Cel im Anwendungsgebiet ALL, und Herr Holzer ist als Biostatistiker tätig. Mein Name ist Markus Finzsch, und ich bin innerhalb der Market Access-Abteilung von Gilead für die Zelltherapie und Onkologie verantwortlich. Zunächst eine kurze Einleitung zum Indikationsgebiet. Die rezidivierte oder refraktäre ALL ist eine seltene und sehr aggressive Erkrankung des blutbildenden Systems bei Patienten aller Altersstufen. Unbehandelt führt die rezidivierte oder refraktäre ALL binnen Wochen oder weniger Monate zum Tod der kranken Person. Da es aktuell keine Standardtherapie gibt, sind die Patientinnen und Patienten in einer sehr dramatischen Therapiesituation. Immuntherapien, die jüngst in der vorliegenden Indikation zugelassen wurden, bieten keine Heilung und können das Leben nur um weniger als ein Jahr verlängern. Dies lässt einen dringenden und weiteren Verbesserungsbedarf durch neue Therapien erkennen. Laut der Onkopedia-Leitlinie sind das Erreichen einer kompletten Remission und die anschließende Stammzelltransplantation, sofern eine individuelle Eignung hierfür vorliegt, das Hauptziel bei der Therapie von Rezidivpatientinnen und -patienten mit ALL. Bisher stand eine CAR-T-Zell-Therapie zur Behandlung der ALL nur für Patienten bis zu einem Alter von 25 Jahren zur Verfügung. Mit der Zulassung von Brexu-Cel am 2. September 2022 steht den erkrankten Personen über 25 Jahre nun erstmals eine CAR-T-Zell-Therapie zur Verfügung, die als wesentliche Therapieverbesserung angesehen werden kann. Nun möchte ich zur Datenbasis für die Zulassung und Nutzenbewertung kommen: Brexu-Cel zur Behandlung der ALL wurde in der einarmigen Phase-I/II-Studie mit dem Studientitel „ZUMA-3“ untersucht. Gemäß zentraler Beurteilung erreichten von den in der Phase II eingeschlossenen Patientinnen und Patienten 53 Prozent eine vollständige Gesamtremission. Von den in beiden Phasen eingeschlossenen Patienten erreichten sogar 58 Prozent eine vollständige Gesamtremission gemäß Prüfarztbeurteilung. Basierend auf dem in der Nutzenbewertung herangezogenen Datenschnitt für die Phase I/II vom 23. Juli 2021 betrug bei diesem Patientenkollektiv das mediane Gesamtüberleben 23,1 Monate. Patientinnen und Patienten, die eine vollständige Gesamtremission erreicht hatten, wiesen ein medianes Gesamtüberleben von 47,7 Monaten auf. Obwohl es sich bei der ZUMA-3 um eine einarmige Studie handelt, sprechen diese Ergebnisse für sich genommen bereits für eine deutlich bessere Chance auf ein längeres Überleben. Bezüglich der Sicherheit ähneln die in der ZUMA-3 aufgetretenen unerwünschten Ereignisse denen, die bereits bei anderen Studien zur CAR-T-Zell-Therapie identifiziert wurden. Dazu gehören das Zytokinfreisetzungssyndrom, neurologische Ereignisse und Zytopenien. Die von mir genannten unerwünschten Ereignisse waren zumeist reversibel und beherrschbar. Um eine Einordnung der Ergebnisse der ZUMA-3-Studie zu den bisherigen Therapieoptionen im Indikationsgebiet zu ermöglichen, wurden die Ergebnisse der ZUMA-3-Studie mit Daten aus der Kohortenstudie SCHOLAR-3 verglichen. Trotz der bekannten Limitationen des indirekten Vergleichs möchte ich darauf hinweisen, dass sich hierbei eine Reduktion des Sterberisikos um 52 Prozent ergeben hat. Auch mit Blick auf das potenziell hohe Verzerrungspotenzial sind wir der Überzeugung, dass insgesamt die klinisch relevanten Vorteile von Brexu-Cel überwiegen. Daher leiten wir bezüglich der Rate an vollständiger Gesamtremission, des Gesamtüberlebens sowie des rezidivfreien Überlebens einen beträchtlichen Zusatznutzen für Brexu-Cel ab. Damit schließe ich und bedanke mich bei Ihnen, dass Sie uns die Zeit gegeben haben, dies kurz vorzustellen.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Finzsch, für diese Einleitung. Sie haben die Limitationen angesprochen, die wir bei indirekten Vergleichen immer sehen. Meine erste Frage richtet sich an die Kliniker. Sie haben das gesehen, und teilweise sind Sie in Ihren Stellungnahmen darauf eingegangen. In dem vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten indirekten Vergleich wurden folgende potentielle Effektmodifikatoren als Kovariaten berücksichtigt: Alter, Geschlecht, ECOG-Performance-Status, Philadelphia-Chromosom-Status, prozentualer Anteil Knochenmarkblasten zu Baseline, Anzahl vorheriger Therapien, Präsenz extramedullärer Erkrankung zu Baseline oder vorherige allogene Stammzelltransplantation und primär refraktärer Status. Gibt es aus Ihrer Sicht im vorliegenden Anwendungsgebiet der rezidivierten oder refraktären B-Zell-Vorläufer ALL weitere relevante Effektmodifikatoren, die man noch betrachten könnte, betrachten müsste? Die Fragestellungen Überleben etc. pp. werden wir sicher separat im weiteren Verlauf zu diskutieren haben. Dann würde mich interessieren, obwohl wir das schon vier- bis fünfmal diskutiert haben und das auch in Ihren Stellungnahmen zum Ausdruck kommt, aber ich hätte es gern im Protokoll, wie Sie das kurative Potenzial einer CAR-T-Zell-Therapie im Verhältnis zur allogenen Stammzelltransplantation im vorliegenden Anwendungsgebiet bewerten, damit wir das trotz aller methodischen Fragestellungen, mit denen wir uns in der nächsten halben Stunde mit Sicherheit beschäftigen werden, im Blick haben. – Wer möchte dazu etwas sagen? – Keiner? – Herr Wörmann, Sie erbarmen sich?

Nein, Frau Gökbuget möchte etwas dazu sagen. Entschuldigung, ich bin da ganz undemokratisch.

Frau Gökbuget, Sie müssen etwas sagen.

Zur ersten Frage, was die Confounder angeht: Das finde ich sehr breit definiert, und mir fällt, ehrlich gesagt, nichts ein, was man hätte noch weiter erheben können. Man kann immer wieder in die Tiefe gehen und sagen irgendwelche weiteren molekularen Charakteristika, aber die sind teilweise noch nicht einmal in der Standardtherapie geprüft, sodass ich sagen würde, das ist vollkommen ausreichend. Ein Faktor, den man nicht fassen kann, wäre eine Art Selektion, die nicht überprüfbar ist, die ärztliche Entscheidung. Ist jemand dafür geeignet oder nicht? Bringe ich jemanden so weit, dass er CAR-T-Zellen erhalten kann usw.? Das sind Faktoren, die man nicht messbar machen kann, glaube ich. Aber alles, was messbar ist, ist meiner Meinung nach genannt worden, sogar weitergehend als das, was man vielleicht in der Praxis nicht heranziehen würde. Zur zweiten Frage, der Transplantation: Das ist nicht wirklich der Vergleich. Der Vergleich ist nicht CAR-T-Zellen versus Transplantation, sondern die große Frage, die sich uns in der Praxis stellt, ist: Reichen CAR-T-Zellen, oder braucht man danach noch eine Transplantation? Diese Frage ist meiner Meinung nach in der Community offen. Es gibt verschiedene Diskussionen darüber, welche Faktoren bei der Entscheidungsfindung helfen könnten, aber das ist anhand dieser doch beschränkten Kohorte, wo relativ wenige Patienten transplantiert wurden, schwierig, weil als weiterer Faktor ins Spiel kommt, dass bei Patienten, die vortransplantiert sind – das ist ein gewichtiges Kriterium, wenn man an CAR-T-Zellen denkt, Rezidiv nach Transplan –, die Entscheidung, eine zweite Transplantation zu machen, eine ganz andere ist, viel schwerwiegender, als wenn der Patient noch nicht transplantiert wurde.

Danke schön. – Wer hat Fragen? Frau Holtkamp, dann Frau Blauwitz.

Vielleicht an Ihre Frage anknüpfend: Wie schätzen Sie das kurative Potenzial ein? Kann man die Patienten damit heilen? Es gibt inzwischen verschiedene CAR-T-Präparate. Bei einigen Indikationen scheint es kurativ zu sein, bei anderen eher nicht oder noch nicht. Wie schätzen Sie das in diesem Anwendungsgebiet mit Brexu-Cel ein?

Frau Gökbuget, Sie müssen.

Entschuldigung, diesen Aspekt Ihrer Frage hatte ich nicht bedacht. Das ist ein kurativer Aspekt. Zunächst muss man sagen, dass man für diese ZUMA-Studie sicherlich eine längere Nachbeobachtungszeit bräuchte, um das wirklich beantworten zu können. Ansonsten denke ich, dass die CAR-T-Zell-Therapien mit oder ohne nachfolgende Transplantation ein kuratives Potenzial haben. Das zeigen inzwischen die Real-World-Daten von anderen Produkten, die in großem Maßstab eingesetzt werden, zwar bei jüngeren Patienten, aber vieles würde ich für übertragbar halten, sodass ich von einem kurativen Potenzial ausgehe. Wenn man bedenkt, dass in der Studie sehr negativ selektionierte Patienten eingeschlossen wurden, sind die Daten noch höher einzuschätzen. Man könnte theoretisch annehmen, wenn man es früher im Ablauf der Therapie einsetzt, dass die Chancen noch besser werden. So war das jedenfalls bei den anderen Substanzen, die wir geprüft haben.

Danke schön, Frau Gökbuget. – Herr Wörmann, bitte.

Noch als Ergänzung: Frau Holtkamp, wenn Sie die Überlebenskurve anschauen, liegt sie nach fünf Jahren ungefähr zwischen 40 und 45 Prozent. So ist die Rate der Langzeitüberleber. 14 Patienten sind allogen transplantiert worden. Das heißt, wir haben hier offensichtlich einen Effekt von zwei. Es kann nicht allein die allogene Transplantation sein, dann wäre das Plateau deutlich niedriger. Das ist genau das, was Frau Gökbuget eben verständlich erklärt hat. Wir haben hier offensichtlich zwei Effekte. Wir wissen nicht, ob wir beides brauchen. Vielleicht noch einmal zur Erklärung, warum wir uns trotz aller Zurückhaltung über Tecartus so freuen: Wir hatten die unglückliche Situation, dass wir nur bis 25-Jährige mit CAR-T-Zellen behandeln konnten. Das war wirklich schrecklich; denn bei 26- und 27-Jährigen ging das nicht. Dass wir das jetzt in der Zulassung haben, ist ein Riesengewinn. Aber welches der beiden Elemente wir wirklich für jeden Patienten brauchen, wissen wir nicht gut genug.

Danke schön, Herr Wörmann. – Frau Holtkamp, ist Ihre Frage beantwortet?

Ja, danke.

Dann habe ich Frau Blauwitz und Frau Zaulig, beide Deutsche Krankenhausgesellschaft. Bitte schön, Frau Blauwitz.

Vielen Dank. – Meine erste Frage zielt auf die vollständige Gesamtremission ab. Die wurde in der Nutzenbewertung ergänzend dargestellt. Dazu würde ich gern – die Frage richtet sich an die Klinikerinnen – wissen, wie aus Ihrer Sicht der Stellenwert in dem Anwendungsgebiet ist. Sind aus Ihrer Sicht die CRi und die CR hier gleichzusetzen? – Erst einmal diese zwei Fragen.

Wer möchte dazu etwas sagen? – Frau Gökbuget.

Ich kann wieder anfangen, und Herr Wörmann könnte ergänzen. Die Frage haben wir schon öfter diskutiert. Auch wenn das immer wieder infrage gestellt wird, denke ich, dass die CR ein sehr wichtiger Endpunkt ist, weil er bedeutet, dass der Patient erst einmal leukämiefrei ist, regeneriert ist, weniger Infektionsrisiken hat, das Krankenhaus verlassen kann usw. Das ist meiner Meinung nach ein klinisch relevanter Endpunkt. CRi ist generell gleichzusetzen, wobei es besser ist, wenn man die minimale Resterkrankung zusätzlich hinzunimmt. Wenn ein Patient CRi hat, bedeutet das, dass die Regeneration in der Regel nicht vollständig ist. Wenn er aber gleichzeitig keine minimale Resterkrankung hat, spricht das dafür, dass er ein vollständiges Ansprechen hat. Aber wir haben bei einigen Patienten nach CAR-T-Zelltherapie doch längere Zytopenien, das ist einer der Effekte, die man da beobachtet. Aber für das Ansprechen würde ich CR und CRi zusammenführen.