Oral hearing: Selpercatinib (Neues Anwendungsgebiet: Schilddrüsenkarzinom, RET-mutiert, Monotherapie, ab 12 Jahren)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA! Wir sind jetzt bei der Erweiterung des Anwendungsgebietes von Selpercatinib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms in der Erstlinie. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 22. Dezember des vergangenen Jahres. Zu der haben Stellung genommen der pharmazeutische Unternehmer, Lilly Deutschland GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie und die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zunächst kontrolliere ich wie üblich die Anwesenheit, weil wir Wortprotokoll führen und das dokumentiert sein muss. Von Lilly sind Frau Professor Dr. Kretschmer, Herr Langer, Herr Dr. Krause und Herr Söhnchen zugeschaltet, von der DGHO Herr Professor Dr. Wörmann, von der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie Herr Professor Dr. Dr. Kroiß – Herr Professor Dr. Kreißl ist nicht zugeschaltet – sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Rasch. Ist sonst noch jemand eingeloggt, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Frau Kretschmer, ich würde Ihnen die Möglichkeit geben, kurz einzuführen. Sie kennen das ja schon. Bitte schön.

Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren! Wie Sie schon gesagt haben, sind wir mit Selpercatinib erneut bei Ihnen, dem bekannten Wirkstoff, heute in der Erstlinientherapie des RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinoms. Wie üblich stellt sich das Team zunächst vor, damit Sie Name, Gesicht und Funktion von denjenigen vor Augen haben, die Ihnen gleich Ihre Fragen beantworten. Ich gebe das Wort weiter an meinen Kollegen Herrn Krause.

Guten Tag! Mein Name ist Thomas Krause. Ich arbeite in der Medizinischen Abteilung der Firma Lilly und bin zuständig für Selpercatinib. Ich gebe weiter an meinen Kollegen Jan Söhnchen.

Guten Tag auch von meiner Seite! Mein Name ist Jan Söhnchen. Ich bin im Market-Access-Bereich bei Lilly Deutschland tätig. Ich bin für das Nutzendossier verantwortlich und übergebe an meinen Kollegen Herrn Langer.

Guten Tag! Mein Name ist Frank Langer. Ich leite für Lilly die Statistik in Europa. Ich gebe zurück an Frau Kretschmer.

Mein Name ist Beate Kretschmer. Ich leite die Abteilung Market Access. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom ist eine sehr seltene Erkrankung. Es gibt circa 7 000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland. Damit wäre das medulläre Schilddrüsenkarzinom eine seltene Erkrankung. Sie ist es aber im Sinne der Zulassung von Selpercatinib nicht, weil wir noch die Zulassung für das NSCLC haben. Die Erkrankung an sich ist selten. Patienten mit einem medullären Schilddrüsenkarzinom mit einer RET-Gen-Veränderung haben im Vergleich zu Patienten mit einer nicht vorliegenden exklusiven Treibermutation in diesem Gen eine schlechtere Prognose. Es sind circa 550 bis 600 Patienten, die eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, am medullären Schilddrüsenkarzinom zu versterben, wenn wir die RET-Gen-Veränderung nachgewiesen haben. Betroffen von dem medullären Schilddrüsenkarzinom sind Erwachsene und leider auch Kinder. Zu Beginn ist die Erkrankung gut heilbar. In den meisten Fällen wird den Patienten die Schilddrüse in dieser frühen Phase entfernt. Sie gelten lange Zeit als geheilt. Es passiert jedoch auch, dass die Patienten Metastasen entwickeln, die spät im weiteren Verlauf kommen. Das heißt, die Patienten haben den Eindruck: Ich habe es geschafft, ich bin geheilt. Sie sind von der Diagnose „der Krebs ist wieder da“, speziell dann, wenn die Metastasen an den Stimmbändern liegen, stark beeinträchtigt und haben dementsprechend einen hohen Leidensdruck. Bisher gab es zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms zwei Therapieoptionen, das Cabozantinib und das Vandetanib. Es handelt sich in beiden Fällen um Multikinaseinhibitoren, die an vielen Kinasen unspezifisch und unzureichend binden. Das hat zur Konsequenz, dass sie nur schwach bis moderat wirksam sind und dabei leider ein breites Spektrum an unerwünschten Ereignissen auslösen. Auch haben beide Substanzen keinen Überlebensvorteil gegenüber Placebo zeigen können. Mit der nun erfolgten Zulassung von Selpercatinib für erwachsene und jugendliche Patienten ab 12 Jahren in der Erstlinie kann die Therapie mit den Multikinaseinhibitoren vermieden werden, wenn wir eine RET-Gen-Veränderung nachgewiesen haben. Selpercatinib ist das erste und bleibt das einzig zugelassene Therapeutikum für die Behandlung des RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinoms. Es inhibiert zielgerichtet und passgenau die Genprodukte, die durch die Mutation entstanden sind. Es wird in der Monotherapie oral angewendet. Weitere Therapien, die auf die RET-Gen-Veränderung einwirken, wird es auf absehbare Zeit in Deutschland nicht geben, weil keine in den Pipelines der Firmen sind. Um einen Zusatznutzen nachweisen zu können, stehen wir erneut vor der Herausforderung, für eine offensichtlich hochwirksame Substanz akzeptierbare Evidenz vorzulegen. Was Ihnen vorliegt, sind die Daten aus der Zulassungsstudie und auch aus historischen Vergleichen. Die Auswertung der Zulassungsstudie zeigt erneut, was eine passgenaue und zielgerichtete Therapie auslösen kann. Es ist eine Vielzahl von patientenrelevanten Verbesserungen. Wir haben eine Überlebensrate von 99 Prozent im ersten Jahr und von 95 Prozent im zweiten Jahr. Das heißt, nach zwei Jahren leben noch nahezu alle Patienten. Das ist ein Effekt, der so für Cabozantinib und Vandetanib nicht nachgewiesen ist. Unter diesen beiden Therapien sind knapp die Hälfte der Patienten in den ersten zwei Jahren verstorben. Auch sprechen die Patienten mit Selpercatinib sehr schnell und mindestens zwei Jahre lang an. Bei der Symptomlast liegen ebenfalls zahlreiche patientenrelevante Vorteile vor. Die Patienten haben weniger Schmerzen, weniger Fatigue, weniger Diarrhöen, eine bessere Schlafqualität und besseren Appetit und dadurch eine verbesserte Lebensqualität. Das Sicherheitsprofil von Selpercatinib ist günstig. Es brechen nur sehr wenige Patienten die Therapie ab. Es liegen nur sehr wenige Evidenzen für Ereignisse vom Grad 3 oder 4 bei den unerwünschten Ereignissen vor. Solch ein Sicherheitsprofil sieht man selten in der Onkologie. Daten für das mediane Überleben aus der aktuell laufenden Phase-III-Studie erwarten wir aufgrund der guten Wirkung von Selpercatinib allerdings erst in acht bis zwölf Jahren. Dann sind wir im Jahr 2031 bis 2035. Das ist noch eine ganze Weile hin. Es stellt sich beim RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom daher die Frage, welche Evidenz adäquat ist, um einen Zusatznutzen abzuleiten. Wir haben Ihnen deshalb historische Vergleiche mit den zVTen Cabozantinib und Vandetanib vorgelegt. Im Hinblick auf die Laufzeit der vergleichenden Phase-III-Studie ist dies auf lange Zeit die bestverfügbare Evidenz. Die Ergebnisse haben wir über die Methode MAIC ergänzt und abgesichert. Was man unter dieser Methode zu verstehen hat, wird Herr Langer Ihnen gleich in einem kurzen Statement erläutern. Bei diesen historischen Vergleichen gegenüber Cabozantinib und Vandetanib sehen wir bemerkenswerte und zum Teil dramatische Vorteile von Selpercatinib beim Gesamtüberleben, beim progressionsfreien Überleben, beim Tumoransprechen und beim Sicherheitsprofil. Wir konnten ein Hazard Ratio im medianen Überleben von 0,2 aufzeigen. Die Patienten mit Selpercatinib sprechen bis zu viermal besser an als unter Cabozantinib oder Vandetanib und brechen die Therapie bis zu fünfmal seltener ab. Das heißt, Selpercatinib ist nach diesen Auswertungen den Multikinasen eindeutig überlegen. Bevor ich zum Abschluss komme, übergebe ich, wenn es für Sie okay ist, Herr Vorsitzender, an meinen Kollegen Herrn Langer, der noch ein Statement zu der Methode MAIC für Sie vorbereitet hat.

Ja, bitte.

Ich gehe auf die Situation ein, in der wir uns befinden. Wie schon von Frau Kretschmer erwähnt, erreichen wir derzeit mit den personalisierten Therapien die nächste Stufe bei der Entwickelung neuer Wirkprinzipien, die einen langhaftenden Effektivitätssprung bei gleichzeitig günstigem Verträglichkeitsprofil hervorrufen. Deshalb sehen sich Regulierungsbehörden wie die US-amerikanische FDA und auch die europäische Arzneimittelbehörde in zunehmendem Maße dazu veranlasst, diese neuartigen Behandlungen im beschleunigten Zulassungsverfahren aufgrund einarmiger Studien zu genehmigen. Zwangsläufig stellt sich für die Nutzenbewertung mehr und mehr die Frage, wie Interventionen zu bewerten sind, für die patientenindividuelle Informationen in einarmigen Studien und der zweckmäßige Vergleich lediglich als historischer Vergleich aufgrund von aggregierten Daten ohne adäquaten Brückenkomparator vorliegen. In dieser Situation könnten wir uns mangels adäquater statistischer Methoden auf die ungewichteten Vergleiche zurückziehen, oder wir versuchen, die Eigenschaften der populationsadjustierten Methoden, die Matching-Adjusted Indirect Comparison, also MAIC, ohne Brückenkomparator besser zu verstehen. Das Ziel hierbei ist nicht, randomisierte klinische Vergleiche zu ersetzen. Sie werden durchgeführt. Sie liegen lediglich erst sehr viel später vor. Ziel ist es eher, die bisher vorliegende Evidenz besser einordnen zu können, als nur sehr naiv oder gar nicht zu vergleichen und sie zu ignorieren. Exakt das ist der Grund, warum es auf diesem Gebiet in neuester Zeit erhöhte Anstrengungen gegeben hat, um hier Abhilfe zu schaffen. Es wurde gezeigt, dass solche Verfahren unter bestimmten Voraussetzungen robust sind. Auch wir wenden deshalb diese Verfahren nicht nur punktuell, sondern sehr systematisch an, um Informationen zu gewinnen, die begrenzt vorliegende Evidenz besser einordnen zu können und bei Vorliegen von neuen Daten zu optimieren. Die vorliegenden Resultate und ergänzende Vergleiche, die wir gemacht haben, weisen konsistent in dieselbe Richtung, mit einem Hazard Ratio für progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben im Bereich von 0,2, auch gerade bei solchen Vergleichen, bei denen es möglich war, wesentliche Patientencharakteristika im Modell zu berücksichtigen. Insofern sollten diese Informationen in keinem Fall unerwähnt bleiben. – Damit gebe ich zurück an Frau Kretschmer.

Danke, Frank. – Wenn ich zusammenfasse, was wir Ihnen innerhalb des Dossiers und der kurzen Zusammenfassung vorgestellt haben, sehen wir aufgrund der zum Teil bemerkenswerten und dramatischen Effekte von Selpercatinib bei den Ansprechraten und auch beim Gesamtüberleben sowie bei der guten Verträglichkeit einen erheblichen Zusatznutzen. Wir kennen und wir wissen um die Limitationen, die die Zulassungsstudie hat, die auch die historischen Vergleiche haben, und plädieren deshalb für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für Selpercatinib. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung. – Wir sollten uns über die limitierte Evidenz unterhalten. Ich habe zur Kenntnis genommen, dass wir wahrscheinlich acht, neun Jahre warten müssen, bis die Daten, die alle haben wollen, vorliegen. Meine Frage geht deshalb an die Kliniker. Mit Selpercatinib steht nun neben Cabozantinib und Vandetanib eine weitere Therapieoption zur Verfügung. Mich würde interessieren, wie Sie den Stellenwert von Selpercatinib im Vergleich zu den anderen Optionen einschätzen. Ich habe gesehen, dass in der ESMO-Skala mit 3 eingestuft wird, in dem Range von 1 bis 5. Gibt es Kriterien, wonach Sie entscheiden, welche Therapieoption gewählt wird? Dann habe ich noch eine ganz spezifische Frage. Ich habe in einer Stellungnahme gelesen, dass die krebsspezifische Mortalität bei Patientinnen und Patienten mit dem medullären Schilddrüsenkarzinom niedrig sei. Vielleicht könnten Sie dazu noch ein paar erläuternde Hinweise geben. Das erklärt bestimmte Daten, die wir gesehen haben, wenn es mit der Krankheit verbunden ist, dass es ein Gott sei Dank relativ niedriges Mortalitätsrisiko gibt. – Wer könnte dazu etwas sagen? – Herr Wörmann.

Ich wollte nur Herrn Kroiß ins Spiel bringen. Er sieht mehr Patienten als ich, das heißt, er muss anfangen, undemokratisch.

Herr Professor Dr. Dr. Kroiß, Herr Professor Dr. Wörmann hat gesagt, Sie fangen an. Vorhin hat er die Kollegin auch gezwungen, zu antworten. Bitte schön.

Sie haben recht, dass bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom über alle Stadien hinweg das krankheitsspezifische Überleben günstig ist. Wir reden im konkreten Fall über die erfreulicherweise relativ wenigen Patienten, die eine fortgeschrittene, inkurable Erkrankung aufweisen. Das ist eine Selektion von Patienten mit ungünstiger Prognose. Sie haben gehört, dass in der Tat mit den beiden vorherig zugelassenen Therapien das Gesamtüberleben nach zwei Jahren bedauerlich niedrig liegt. Das ändert sich jetzt signifikant durch das neu zugelassene Medikament. Die Erfahrung – wenn Professor Wörmann auf die Erfahrung aus ist – ist außerordentlich gut. Wenn die Patienten eine Vortherapie mit einer der beiden zugelassenen Substanzen hatten – von der eine kürzlich die Einschränkung auf die RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinome erhalten hat, ohne dass dies größer publik gemacht worden wäre, nämlich Vandetanib – und darauf progredient waren und dann Selpercatinib erhalten, ist der Unterschied in manchen Fällen der Effekt von Phönix aus der Asche. Patienten haben eine unvergleichlich größere Lebensqualität. Die zum Beispiel bei Vandetanib beobachtbaren Hautausschläge, Phototoxizität, ausgeprägte Diarrhö mit Exsikkose, Mukositis, Hand-Fuß-Syndrom oder Fatigue sind geringer ausgeprägt. Erstaunlicherweise sind … [Tonstörung] wesentlich geringer. Mit längerem Verlauf treten Nebenwirkungen auch auf lange Sicht bei nur einem geringen Teil der Patienten auf. Das ist ein grundlegender Unterschied zu den früheren Multikinaseinhibitoren. Die Trends in der vorgelegten Auswertung der Studie LIBRETTO-001, wo Patienten mit und ohne Vortherapie vergleichend betrachtet wurden, lassen zumindest die Wahrscheinlichkeit als so hoch erscheinen, dass Patienten, die in der Erstlinie Selpercatinib bekommen, eine günstigere Prognose haben, dass man sich äußerst schwertut, Patienten auf eines der anderen zugelassenen Präparate in der Erstlinie einzustellen oder damit die Therapie zu beginnen, da sie so viel weniger gut verträglich sind und noch dazu so viel weniger effektiv. Es gibt ein paar sehr seltene Nebenwirkungen, die man im Auge behalten muss, die aber das insgesamt günstige Sicherheitsprofil von Selpercatinib aus meiner Sicht zum aktuellen Zeitpunkt nicht schmälern.

Herzlichen Dank, Herr Professor Kroiß. – Herr Professor Wörmann.

Ganz kurz zur Ergänzung. Der erste Punkt ist die Limitation. Wir müssen kritischerweise sagen, dass die Zulassung ab 12 Jahren ist, dass die Rate der Patienten unter 18 Jahren allerdings sehr gering ist. Das ist auch in Deutschland so. Insofern müssen wir das in Kauf nehmen. Ja, wir würden uns idealerweise eine sequente Studie in randomisierter Form vorstellen. Entweder wir beginnen mit Selpercatinib, gefolgt von Multikinase, oder umgekehrt. Der Punkt ist aber nichts anderes als das, was wir in den letzten Jahren öfter diskutiert haben: Sowohl Cabozantinib als auch Vandetanib sind unfreundlich. Herr Kroiß drückte es höflich aus mit dem Hand-Fuß-Syndrom. Das beeinträchtigt die Lebensqualität erheblich und führt zu hohen Raten an Dosisreduktion bei diesen Arzneimitteln. Das ist mit Selpercatinib offensichtlich besser, mit aller Unsicherheit, die wir immer wieder selbst artikulieren, bezüglich des Fehlens randomisierter Daten.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Fragen, bitte. – Herr Rimmele von der Patientenvertretung, bitte.

Guten Tag! Meine Frage zielt mehr auf die Zulassung. Die EMA hat für das fortgeschrittene Schilddrüsenkarzinom zugelassen. Die früheren TKIs waren zugelassen für das fortgeschrittene Schilddrüsenkarzinom, sofern eine systemische Therapie nötig ist. Ich kenne sehr viele Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom, die – nicht von so erfahrenen Therapeuten wie Herrn Kroiß – eine Lebenserwartung von einem Jahr bekommen haben und inzwischen zehn Jahre oder länger ohne Therapie sind. Wie schätzen Sie die Situation mit der sehr weiten Form der Zulassung durch die EMA ein? Die ist, wie ich das sehe, überhaupt nicht durch Studien gedeckt.

Wer kann dazu etwas sagen? – Herr Wörmann.

Ich kann vielleicht anfangen, und Herr Kroiß darf ergänzen. Von unserem Verständnis her würden wir die Indikation identisch sehen. Die fortgeschrittene symptomatische Erkrankung sollte behandelt werden. Das heißt, wer nicht krank ist, muss auch nicht behandelt werden. Es kann Ausnahmen geben. Herr Rimmele, ich verstehe Sie, aber ganz recht haben Sie nicht. Es ist nicht für alle Patienten aushaltbar, nicht behandelt zu werden. Man muss sich nur die Bilder ansehen. Ja, nicht alle müssen behandelt werden, aber es gibt ein erlebtes Leiden, das unabhängig von dem ist, was man von den Metastasen merkt, einfach weil die Befunde so sind. Trotzdem würde ich für mich beim ersten Statement bleiben. Wenn ich heute eine Leitlinie entwerfe – wir machen das gerade für Onkopedia –, wird symptomatische Erkrankung als Indikation stehen.

Danke schön. – Herr Kroiß, Ergänzung.