Oral hearing: Pertuzumab/Trastuzumab (Neubewertung nach Fristablauf: Mammakarzinom, HER2+, früh mit hohem Rezidivrisiko, adjuvante Therapie, Kombination mit Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, ich begrüße Sie ganz herzlich mit vierminütiger Verspätung zu unserer Doppelanhörung, Dossier 871 Pertuzumab und 872 Pertuzumab/Trastuzumab, zum einen adjuvante Therapie des HER2positiven frühen Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko. Wir haben eine Neubewertung nach Fristablauf. Basis für die Anhörung zu beiden Dossiers sind die Dossierbewertungen des IQWiG vom 23. Dezember des vergangenen Jahres. Zu diesen Dossierbewertungen haben Stellungnahmen eingereicht zum einen Roche Pharma als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Senologie, als weitere pharmazeutische Unternehmer Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Seagen Germany GmbH sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zunächst habe ich die Pflicht, die Anwesenheit zu kontrollieren, weil wir Wortprotokoll führen und das dokumentiert sein muss. Für Roche Pharma sind zugeschaltet Frau Dr. Benzinger, Frau Dr. Chizari, Herr Wolff und Frau Wecht, für die DGHO Frau Professor Dr. Lüftner und Herr Professor Dr. Wörmann, für die DGGG Herr Professor Dr. Schmidt – Herr Professor Dr. Hartkopf von der DGS ist nicht eingeloggt –, von MSD Frau Gau und Frau Truong, von Seagen Frau Dr. Bentmann und Frau Dr. Rüb, von Daiichi Herr Dr. Bauer und Herr Dr. Menzler sowie vom vfa Herr Dr. Rasch. Ist sonst noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich den pharmazeutischen Unternehmer bitten, aus seiner Sicht einleitend zu den beiden Dossierbewertungen Ausführungen zu machen, also zu der Neubewertung nach Fristablauf. Anschließend würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer möchte für Roche beginnen? – Das machen Sie, Frau Wecht, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrtes Gremium! Wir freuen uns über die Möglichkeit, heute mit Ihnen über Perjeta in der freien Kombination mit Trastuzumab und über Phesgo, die Pertuzumab/Trastuzumab-Fixdosiskombination, zur subkutanen Anwendung, die bio- und wirkäquivalent ist, zur freien Kombination sprechen zu dürfen. Wie Herr Hecken schon gesagt hat, sind nach Ablauf der Befristung zwei Dossiers mit Daten zum dritten Datenschnitt eingereicht worden. Bevor ich in die Details gehe, würde ich gerne meine Kolleginnen und Kollegen bitten, sich vorzustellen. Ulla, möchtest du anfangen?

Sehr gerne. – Hallo zusammen! Ich heiße Ulla Benzinger. Ich bin HTA-Managerin bei Roche und bin inhaltlich für das Dossier verantwortlich.

Ich mache gerne weiter. Mein Name ist Sabine Chizari. Ich bin für den medizinischen Inhalt verantwortlich.

Guten Tag! Mein Name ist Frieder Wolff. Ich bin für die Statistik in dem Dossier zuständig.

Mein Name ist Sabine Wecht. Ich bin Senior HTA-Manager in der Abteilung Marktzugang bei der Firma Roche und für gynäkoonkologische Dossiers zuständig. Wir sprechen heute über zwei Nutzenbewertungen nach Ablauf der Befristung. Unser wesentlicher Punkt wird die Saldierung des Zusatznutzens sein, da aus unserer Sicht bei einer Therapie mit dem Ziel, eine dauerhafte Heilung der Patienten zu erreichen, wie hier beim frühen HER2-positiven Brustkrebs, die Wirksamkeitsvorteile, die Pertuzumab zeigen konnte, weitaus stärker zu gewichten sind als vorübergehende Einschränkungen in der Verträglichkeit während eines begrenzten Therapiezeitraums. Bevor wir tiefer auf die Ergebnisse eingehen, möchte ich etwas zu der Indikation und zum therapeutischen Bedarf sagen. Die duale Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab ist der Ärzteschaft, dem G-BA und uns allen seit zehn Jahren in der Therapie des HER2-positiven Brustkrebs bekannt. Es ist eine etablierte und in den Leitlinien empfohlene Therapieoption, die nun zum Standard gehört. Es geht heute um die erneute Bewertung der adjuvanten Behandlung von Patientinnen und Patienten mit HER2-positivem frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko, der laut Fachinformation als nodalpositiv oder hormonrezeptornegativ definiert ist. Die Intervention ist hier Pertuzumab zusätzlich zur zVT. Die zVT besteht aus Trastuzumab und einer Chemotherapie. Wir befinden uns nach Ablauf einer Befristung. Der G-BA hat damals befristet und uns gebeten, insbesondere reifere Daten zu Rezidiven unter Berücksichtigung des Übergangs aus der kurativen in die palliative Situation darzustellen und auf das Gesamtüberleben einzugehen. Der Übergang von der kurativen in die palliative Therapiesituation ist durch das Auftreten von Fernrezidiven oder Metastasen markiert. Mit dem Dossier haben wir im dritten Datenschnitt nach 8,3 Jahren medianer Beobachtungszeit aus einer großen randomisierten, doppelblinden klinischen Studie, nämlich der Studie APHINITY, robuste Daten. Wir haben 3.634 Patienten in der Zulassungspopulation und in den Dossiers die Daten dazu vorgelegt. Das Therapieziel ist in der adjuvanten Behandlung eine dauerhafte Heilung der Patienten. Denn nach wie vor ist der Brustkrebs bei Frauen die häufigste Krebserkrankung und auch Todesursache. Aber auch circa 1 Prozent der Männer erkranken an Brustkrebs. Aktuell erkrankt fast jede achte Frau im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. Davon sind rund 13 Prozent HER2-positive Patientinnen. Auch wenn sich die Prognose des HER2-positiven Brustkrebs mit der Einführung von Trastuzumab drastisch verbessern konnte, erleidet doch jeder dritte bis vierte Patient innerhalb von zehn Jahren einen Rückfall oder verstirbt. Nach wie vor gibt es einen therapeutischen Bedarf, damit immer mehr Patienten geheilt werden können. Beim frühen Brustkrebs, wenn noch keine Metastasen vorliegen, wird der Patient in der Regel operiert, und zwar tumorfrei operiert, und dann mit dem Ziel therapiert, ihn dauerhaft krankheitsfrei zu halten. Bei einem HER2-positiven Brustkrebs erfolgt regelhaft eine Anti-HER2-Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie, in der Regel mit Taxan, gegebenenfalls eine Anthrazyklin-Therapie. Jetzt würde ich gerne auf den Punkt der Saldierung, der aus unserer Sicht heute der wesentliche Punkt ist, ausführlicher eingehen. Wie ausgeführt, ist bei Vorliegen eines frühen Brustkrebs das Ziel einer adjuvanten Therapie, den Patienten nach Operation krankheitsfrei zu halten, also ein Wiederauftreten der Erkrankung zu verhindern. Pertuzumab verlängert das krankheitsfreie Überleben im dritten Datenschnitt hoch signifikant – wir haben ein Hazard Ratio von 0,72 – und klinisch sehr relevant. Das IQWiG hat das Ausmaß dieser Verbesserung mit „beträchtlich“ beurteilt. Die Daten sind bei 8,3 Jahren medianer Nachbeobachtung robust. Mit dem Auftreten von Fernrezidiven tritt der Patient unumkehrbar in eine palliative Therapiesituation über. Das würde bedeuten, er wird den Rest seines Lebens eine Brustkrebstherapie benötigen, und er wird vermutlich an seinem Brustkrebs versterben. Daher ist jede Metastase, egal ob sie ein Erstereignis ist oder nach Lokalrezidiv auftritt, relevant und aus unserer Sicht in der Saldierung isoliert zu bewerten. Pertuzumab reduziert das Risiko für das Auftreten von Fernrezidiven um 28 Prozent. Das ist äußerst relevant für die Patienten und schlägt sich im Endeffekt als logische Konsequenz in der Mortalität nieder. Wir freuen uns, im dritten Datenschnitt zeigen zu können, dass wir eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens haben. Um es noch klarer zu sagen: Das Risiko, zu versterben, sinkt um 20 Prozent unter Pertuzumab. Das ist die Konsequenz daraus, dass die Fernrezidive verhindert werden. Das schlägt sich in der verbesserten Mortalität nieder. Es werden signifikant weniger Patienten im Pertuzumab-Arm an ihrem Brustkrebs versterben als im Vergleichsarm. All diesen Vorteilen in der Wirksamkeit mit krankheitsfreiem Überleben, mit den Fernrezidiven und dem Übergang in die palliative Situation sowie mit dem Gesamtüberleben stehen vorübergehende Nachteile während der Therapie bei der Verträglichkeit gegenüber. Jedoch gibt es keine neuen oder die Therapie limitierenden Sicherheitssignale. Es gibt keine Unterschiede bei den Therapieabbrüchen. Die Lebensqualität der Patientinnen blieb erhalten. Die Daten sind robust; wie gesagt, die mediane Beobachtungszeit betrug 8,3 Jahre. Bedenkt man die 10-jährige Erfahrung der Ärzteschaft mit der dualen Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab, sollten aus unserer Sicht – und zwar anders, als vom IQWiG vorgeschlagen – bei den Patientinnen und Patienten in der kurativen Therapiesituation die beträchtlichen Vorteile in der Wirksamkeit bei krankheitsfreiem Überleben, Fernrezidiven und auch bei der Reduktion des Sterberisikos in der Saldierung ein höheres Gewicht erhalten, als es erfolgt ist. Mit Pertuzumab und Trastuzumab kann man bei mehr Patienten die Heilung aufrechterhalten. Deutlich weniger Patienten kommen mit Metastasen in die palliative Situation. Damit verbessert sich das Gesamtüberleben signifikant. Der klinische Vorteil ist aus unserer Sicht in der Gesamtschau mit einem beträchtlichen Zusatznutzen zu bewerten. Wir bedanken uns für Ihre Aufmerksamkeit und freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Frau Wecht, für diese Einführung. Das Thema Saldierung ist der entscheidende Punkt. Sie sprechen die langjährigen Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen an. Meine erste Frage richtet sich an die Kliniker. Liegen Ihnen im Vergleich zu früher – die Erstbewertung und die Zeit, die dazwischenliegt – weitere oder neue Erkenntnisse aus dem klinischen Alltag vor, nachdem die Wirkstoffe seit mehreren Jahren in der Versorgung sind? Sehen Sie Unterschiede zwischen der freien Kombination und der Fixkombination? Dann wäre für mich Ihre Einschätzung hinsichtlich der Frage von Relevanz: Kann man die Vorteile und die vom IQWiG zu Recht aufgezeigten Nachteile in der Form saldieren, wie es hier geschehen ist, oder muss man das besonders in Erwägung ziehen, was Frau Wecht ausgeführt hat, dass man in einer Situation ist, wo man einen umfassenderen Therapieanspruch verfolgt? – Herr Professor Schmidt, Sie hatten sich als Erster gemeldet.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Ich denke, das ist eine wesentliche Frage. Natürlich müssen wir immer Wirkung und Nebenwirkung abwägen. In dieser Situation, in der es, wie im Vorreferat angeklungen ist, definitiv um Heilung geht, muss man das letzten Endes ein bisschen anders gewichten als in der klassischen palliativen Situation. Hier ist nach der längeren Nachbeobachtungszeit – das ist das, was wir, Bezug nehmend auf Ihre erste Frage, dazugelernt haben und was wir schon hatten erwarten können – in dem dritten Datenschnitt die Mortalität statistisch signifikant gesunken. Das war im Prinzip nach dem ersten Datenschnitt mit der deutlichen Reduktion der Rezidive schon klar. Denn das ist ganz banal. Ich kann mich daran erinnern, dass ich das bei der ersten Anhörung zu Pertuzumab adjuvant vor diesem Gremium erwähnt hatte. Eine Patientin, die keinen Rückfall hat, wird nicht am Brustkrebs sterben. Das heißt, wenn wir Rückfälle vermeiden, speziell Fernmetastasen, wird sich das früher oder später auf die Mortalität auswirken. Das haben wir jetzt statistisch signifikant gesehen. Für mich ist in dieser kurativen Situation aus den genannten Gründen die Verringerung des Rückfallrisikos wesentlich und am wichtigsten. Was wir abgesehen von der längeren Nachbeobachtung gelernt haben, ist im täglichen Handling, dass es eine unter dem Strich gut verträgliche Therapie ist, bei der das Risiko für eine Diarrhö etwas erhöht ist. Das ist aber nur temporär. Das ist nichts, was wir nicht mit einer adäquaten supportiven Therapie in den Griff bekommen können. Wenn wir bei der AGO gesehen haben, dass die Mortalität nach der IQWiG-Nomenklatur bei einem geringen Zusatznutzen landet, haben wir aufgrund der deutlichen Reduktion der Rezidive, die laut IQWiG-Nomenklatur bei „beträchtlich“ landet, guten Gewissens gesagt, wir sehen durch diese Therapie eine deutliche Verbesserung für unsere Patienten und damit einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Schmidt. – Frau Professor Lüftner.

Was die Mortalitätsreduktion angeht, wird nicht alles gesagt. Ich spreche aus meiner aktuellen Berufssituation heraus. Ich leite eine der größten onkologischen Fachkliniken für Rehabilitation. Seit geraumer Zeit bin ich dort montags und jetzt auch dienstags. Unter dieser Kombination sind die Patientinnen komplett rehabilitationsfähig, mit der entsprechenden Supportivtherapie. Es ist eine der Therapien, die wir am meisten machen. Natürlich kann es die eine oder andere Nebenwirkung geben. Aber die Patientinnen sind nicht nur alltagstauglich, sondern rehabilitationsfähig. Sie lassen sich ihre Therapie auf den Tag genau geben. Einen zweiten Kommentar möchte ich zur subkutanen Fixkombination machen – das war auch in Ihrer Frage enthalten. Ich liebe sie, weil sie uns in der Pandemie sehr geholfen hat, die einjährige adjuvante Therapie auch unter den unglücklichen Bedingungen, unter denen wir arbeiten mussten, komplett durchzuziehen, mit möglichst kurzen Krankenhausaufenthalten. Das hat zur Compliance der Patientinnen erheblich beigetragen.

Ganz herzlichen Dank, Frau Professor Lüftner. – Herr Professor Wörmann.

Komplette Übereinstimmung mit Frau Lüftner und Herrn Schmidt. Als Ergänzung noch die Zahlen. Wir haben im letzten Jahr ein paarmal diskutiert, warum die Abbruchraten in der adjuvanten Therapie bei den Immuncheckpointinhibitoren so hoch waren und trotzdem ein relativ gutes Gesamtergebnis herauskommt. Hier sind sie gleich, 12,0 und 12,3 Prozent, es macht keinen Unterschied. Das ist ganz wichtig, weil gerade in der adjuvanten Situation nicht das Erleben für die Patientin wichtig ist, sondern die Hoffnung, kein Rezidiv zu erleiden. Das heißt, die Patientinnen sind relativ schneller bereit, mit der Therapie aufzuhören, wenn es nicht mehr erträglich ist und der Gewinn, den sie subjektiv erleben, nicht so ist, wie sie ihn sich erhoffen, nämlich kein Rezidiv zu erleiden. Das unterstreicht, warum das erlebte gute Vertragen dieser Kombination für uns keine Absenkung des Gesamtwertes beinhalten würde. Ein kleiner persönlicher Kommentar: Ich freue mich, dass es sich richtig gelohnt hat, eine späte Bewertung zu machen. Es stellt sich ein Überlebensvorteil dar, den wir vorher nicht gesehen haben, nachdem in der ESMO-Skala eine A-Bewertung herausgekommen ist.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Frau Müller, bitte.

Vielen Dank, Professor Hecken. – Es war eben eine sehr klare Diskussion. Ich habe herausgehört, die Nebenwirkungen sind beherrschbar. Herr Wörmann, Sie haben besonders hervorgehoben, dass sich hier, anders als bei anderen Bewertungen in der kurativen Situation, noch nicht einmal beim Therapieabbruch wegen UE ein Nachteil zeigt. Denn das ist das, was die Patienten spüren. Herr Professor Schmidt, sie haben natürlich recht: Wer keinen Rückfall hat, wird nicht an Brustkrebs sterben. Uns interessiert aber, er könnte potenziell – hier natürlich nicht – an der Therapie sterben. Beim Gesamtüberleben kommt noch mehr hinzu. – Das nur als kleine Erwähnung. Es ging um Diarrhö, die eine hervorstechende Nebenwirkung ist, wie ich das mitgenommen habe. Der pU hat vorgelegt, und das IQWiG hat zwei Zeitpunkte für die PROs dargestellt, und zwar das Ende der HER2-Therapie und den späteren Zeitpunkt 36-Monats-Follow-up. Bei der Diarrhö haben wir eine signifikante Effektumkehr. Am Ende der Therapie gibt es einen Nachteil und nach 36 Monaten sogar einen Vorteil, wenn ich mich nicht vertue. Sie haben gesagt, es ist beherrschbar. Kann es sein, dass Sie manchmal bei der Beherrschung der Nebenwirkung ein bisschen zu viel des Guten tun? Meine zweite Frage ist etwas ernster. Es gab die Effektmodifikation bei älteren Patienten, allerdings nicht bei Rezidiven und beim Gesamtüberleben, die die zentralen Endpunkte sind, bei den PROs. Wie sind Ihre klinischen Erfahrungen mit älteren Patientinnen? Sie haben teilweise Morbiditätsnachteile, auch Lebensqualitätsnachteile gehabt. Ich frage das vor einem bestimmten Hintergrund. Wir haben kürzlich in einer Anhörung zum Mammakarzinom in einer späteren Linie die Relevanz, den Unterschied zwischen Leitlinienempfehlung und der Versorgungspraxis bei der dualen HER2-Blockade diskutiert. Die Leitlinien empfehlen in jedem Fall die duale Blockade. Das hat das IQWiG übernommen. Dann wurde gesagt, es gibt auch Patientinnen, die sich unter anderem dagegen entscheiden. Wie sind Ihre klinischen Erfahrungen mit älteren Patientinnen und Patienten – vielleicht spreche ich besser von Patientinnen und Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand – bezüglich der Verträglichkeit? Sehen Sie da etwas bei den PROs aufblitzen?

Danke schön, Frau Müller. – Herr Professor Schmidt.

Vielen Dank. – Zunächst zum ersten, etwas humoristischen Teil Ihrer Frage. Es fällt tatsächlich auf, dass eine gewisse Effektumkehr vorkommt, sodass man meinen könnte, dass die Patienten das gute Loperamid zu lange genommen haben, das wir gegen die Diarrhö empfohlen haben. Das können wir natürlich nicht einschätzen. Ich hoffe es nicht, glaube es auch nicht. Zumindest ist es ein positives Zeichen, dass die Problematik, die unter der Therapie zweifelsohne immer wieder auftreten kann, was Diarrhö angeht, einige Zeit nach Therapieende für die betroffenen Patienten keine Relevanz mehr hat. Die zweite Frage nach den älteren Patienten und der Verträglichkeit ist ebenso berechtigt. Es gibt natürlich eine gewisse Zunahme an Morbidität. Verglichen mit Chemotherapien oder auch mit Immuncheckpointinhibitoren ist die Verträglichkeit der Antikörper gegen HER2, sowohl Trastuzumab als auch Pertuzumab, bei Patientinnen, die weit jenseits der 70 sind, in den meisten Fällen gut bis sehr gut. Ausnahmen wird es natürlich immer wieder geben. Das Alter, das ohnehin nie ein Grund sein sollte, um die Therapie dementsprechend auszurichten, ist erfahrungsgemäß noch weniger eine Motivation, bei der Therapie Abstriche zu machen. – Danke schön.

Danke schön, Herr Professor Schmidt. – Frau Lüftner.

Frau Müller, ich habe Ihre Frage unter anderem so verstanden: Kann es sein, dass wir hier eine Population haben, die nur mit Trastuzumab behandelt ist und eben nicht mit Trastuzumab und Pertuzumab? Wenn man die Zulassung und die Risikoklassifikation berücksichtigt, müsste man schon einen verdammt guten Grund haben, dass man Pertuzumab herausnimmt. Das kann man sich allenfalls im Rahmen der höheren Risikoklassifikation stattgehabter PCR vorstellen. Aber man würde es nicht wirklich wollen. Die Patientinnen wollen es erst recht nicht. Die meisten Therapeuten bieten danach noch Niratinib an, diskutieren es zumindest mit den Patientinnen. Ich glaube, die Heterogenität, die es an einzelnen Stellen in der metastasierten Situation geben mag, ist in der Adjuvanz so nicht zu sehen.

Danke schön, Frau Lüftner. – Frau Müller, ist Ihre Frage damit beantwortet?

Ja, teilweise. Wir hatten damals die Vortherapie in der metastasierten Situation diskutiert und da festgestellt, dass ein Teil keine duale Blockade erhält.