Oral hearing: Olipudase alfa (Mangel an saurer Sphingomyelinase (ASMD) Typ A/B oder Typ B)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Wir sind jetzt 2 Minuten nach der Zeit, aber doch noch einigermaßen im Plan. Olipudase alfa, Orphan, Markteinführung, zur Behandlung von Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD). Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 2. Januar 2023, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer Sanofi-Aventis und zum anderen als Kliniker Herr Privatdozent Dr. Dr. Bonella von der Klinik für Pneumologie, Ruhrlandklinik des Universitätsklinikums Essen, und Herr Professor Anibh Martin Das von der Medizinischen Hochschule Hannover sowie als weiterer Stellungnehmer der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen haben. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, damit wir auch entsprechend im Wortprotokoll vermerken können, wer heute hier zugeschaltet war. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Herr Dr. Dietrich, Herr Dr. Kienitz, Frau Dr. Lampert und Herr Seifert zugeschaltet, außerdem Herr Professor Dr. Das von Hannover, Herr Privatdozent Dr. Dr. Bonella von den Ruhrlandkliniken und Herr Dr. Rasch vom vfa. Ist sonst noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, in das Krankheitsbild und den Wirkstoff unter Bezugnahme auf die Dossierbewertung einzuführen. Anschließend werden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten, die wir üblicherweise hier durchführen. – Bitte schön, Herr Dr. Kienitz, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst einmal vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, heute die Nutzenbewertung von Olipudase alfa im Anwendungsgebiet zur Behandlung des Mangels an saurer Sphingomyelinase, abgekürzt ASMD, der Typen A/B oder B bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Ihnen erörtern und auf offene Fragen eingehen zu können. Vor meinen weiteren Ausführungen möchte ich Ihnen aber zunächst unsere heutige Delegation vorstellen. Frau Dr. Anette Lampert aus meiner Abteilung zeichnet hauptverantwortlich für die Erstellung des Nutzendossiers, das unserer heutigen Diskussion zugrunde liegt. Der Bereich Medizin ist durch Herrn Dr. med. Markus Dietrich vertreten, und Herr Christoph Seifert ist bei uns zuständig für den Bereich Value and Access. Mein Name ist Dr. Carsten Kienitz, und ich leite bei Sanofi in der Abteilung Evidenzbasierte Medizin den Bereich für unsere Medikamente gegen onkologische und seltene Erkrankungen. Im Folgenden möchte ich nun nochmals darlegen, warum wir von der hohen Relevanz von Olipudase alfa, seiner Wirksamkeit und damit seinen positiven Effekten für die betroffenen Patienten überzeugt sind und daher einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen für gerechtfertigt halten. ASMD ist eine äußerst seltene, genetisch bedingte lysosomale Speicherkrankheit. Wie der Krankheitsname es bereits ausdrückt, handelt es sich dabei um einen Mangel an dem Enzym ASM, der sauren Sphingomyelinase. Dieser Mangel manifestiert sich in der Akkumulation von sphingomyelinen Zellen der monozytenmakrophagen Linie. Dabei sind im besonderen Maße Zellen in den Organen Milz, Leber und Lunge betroffen. Daher führt die zelluläre Akkumulation von Sphingomyelinen zu einer Schädigung speziell dieser Organe und nachfolgend häufig zu erheblicher Beeinträchtigung ihrer Funktionen. Daraus wiederum resultiert eine Vielzahl schwerer Symptome und zum Teil sogar lebensbedrohlicher Komplikationen. Aus den gerade skizzierten Krankheitsmechanismen folgt unmittelbar und anschaulich, dass pathologische Milz- und Lebervergrößerung von teilweise dramatischem Ausmaß sowie Atembeschwerden, die ebenfalls gravierende Ausprägungen annehmen können, für ASMD-Patienten als charakteristisch bzw. als krankheitsdefinierend anzusehen sind. So weisen die betroffenen Patienten aufgrund der Splenomegalie, der Milzvergrößerung, oftmals ein vergrößertes Abdomen auf, welches bereits äußerlich deutlich sichtbar ist. Dazu kommen Symptome wie gastrointestinale Beschwerden, starke Schmerzen und ein dauerhaft erhöhtes Risiko für eine Milzruptur, welche eine durchaus lebensbedrohliche Komplikation für die Patienten darstellt. Des Weiteren sei noch auf die vorgenannten Atembeschwerden eingegangen. Durch die Akkumulation des Sphingomyelins wird das Lungengewebe der Patienten zunehmend geschädigt mit der Folge, dass die Lungenfunktion im Krankheitsverlauf stetig abnimmt. Dies führt bei vielen Patienten dazu, dass sie auf unterstützende Sauerstoffgabe angewiesen sind. Insgesamt gehen die geschilderten Symptome also zusätzlich mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität einher. Zudem stellen die beschriebenen pathologischen Manifestationen, das heißt Vergrößerung von Milz und Leber sowie Einschränkung der Lungenfunktion, aufgrund ihres krankheitsdefinierenden Charakters auch in der Diagnostik und der Verlaufskontrolle der ASMD entscheidende Parameter zur Bestimmung der Krankheitsschwere dar. Bislang gab es keine wirksame ursächliche Therapie für ASMD, sodass die Patienten lediglich rein symptomatisch behandelt werden konnten. Diese symptomatische Therapie vermag aber naturgemäß das Voranschreiten der Erkrankung weder zu verhindern noch zu verlangsamen. Mit der Enzymersatztherapie Olipudase alfa wurde nun nach über 20-jähriger Entwicklung zum ersten Mal eine krankheitsmodifizierende Therapie für ASMD zugelassen, welche das akkumulierte Sphingomyelin abbaut, damit die pathophysiologische Kaskade unterbricht und somit letztendlich die Funktion der beeinträchtigten Organe wieder signifikant verbessert. Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Olipudase alfa bei ASMD in den Typen A/B und B sowohl bei Erwachsenen als auch bei Jugendlichen und Kindern nachzuweisen, wurden zwei klinische Studien durchgeführt. Bei den Erwachsenen war dies die sogenannte ASCEND-Studie, bei der es sich trotz der Seltenheit der Erkrankung um eine doppelblinde, randomisierte und kontrollierte Phase-III-Studie handelte. In ASCEND wurde Olipudase alfa mit Placebo verglichen, da zugelassene Therapiealternativen, wie ausgeführt, nicht zur Verfügung stehen. Als primäre Endpunkte wurden die Reduktion des Milzvolumens sowie die Verbesserung der Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lunge, kurz DLCO, festgelegt. Zu DLCO sei an dieser Stelle angemerkt, dass es sich bei dieser eben nicht nur um einen reinen Laborparameter handelt, sondern um ein wichtiges und empfohlenes Instrument für die Messung der Gewebefunktion der Lunge, und dass deren Erhöhung mit einem gesteigerten Gasaustausch und somit einem verbesserten Gesundheitszustand des Patienten gleichbedeutend ist. Die Festlegung der soeben beschriebenen Parameter als primäre Endpunkte erfolgte auf Grundlage der eingangs dargestellten klinischen Manifestation der Erkrankung; denn diese lassen darauf schließen, dass sich der therapeutische Nutzen der Behandlung mit Olipudase alfa und eine damit verbundene signifikante Abschwächung schwerwiegender Symptome durch eine Verbesserung genau dieser Endpunkte am besten nachweisen lässt. Bei Kindern und Jugendlichen wiederum wurde mit der ASCEND-Peds-Studie eine offene einarmige Phase-I/II-Studie durchgeführt. Die klinischen Endpunkte entsprachen dabei denen der Erwachsenenstudie. In beiden Studien, sowohl in ASCEND als auch in ASCEND-Peds, zeigen sich hinsichtlich Milzverkleinerung und Diffusionskapazität der Lunge statistisch signifikante Vorteile zugunsten der mit Olipudase alfa behandelten Patienten. Gleichzeitig spiegeln diese Ergebnisse eindeutig den erfolgreichen Abbau des Sphingomyelins wider, verbunden mit einer Reduktion der Krankheitsschwere und damit mit klinisch relevanten Verbesserungen. Zusätzlich untermauert werden diese positiven Resultate durch eine statistisch signifikante Reduktion des Lebervolumens, die als sekundärer Endpunkt ebenfalls in beiden Studien erhoben wurde. Aus Sicht von Sanofi ist aus dem zuvor Gesagten evident, dass insbesondere die primären Studienendpunkte – Milzverkleinerung und Kohlenmonoxid-Diffusionskapaität der Lunge – geeignet sind, bisher nicht erreichte deutliche Verbesserungen bei wesentlichen Krankheitssymptomen der ASMD valide abzubilden, womit diese in hohem Maße als patientenrelevant anzusehen sind. Aus diesem Grund plädieren wir an dieser Stelle noch einmal dafür, diese Endpunkte auch in die Nutzenbewertung einzubeziehen. Unter zusätzlicher Berücksichtigung der übrigen positiven Effekte, die Olipudase alfa bei der Behandlung von ASMD-Patienten in den Studien ASCEND und ASCEND-Peds gezeigt hat, sind wir nach wie vor von einem quantifizierbaren Zusatznutzen vom Ausmaß beträchtlich überzeugt. Damit bedanke ich mich für Ihre Aufmerksamkeit und stehe jetzt mit meinem Team für Ihre Fragen zur Verfügung.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Kienitz, für diese Einführung. – Ich habe noch zwei, drei Fragen an die beiden Kliniker, obgleich das nach dem, was Sie einführend gesagt haben, teilweise redundant ist. Aber ich möchte gerne noch mal das herausarbeiten, was hier in den Stellungnahmen schriftlich dargelegt wurde. Mich würde jetzt noch einmal interessieren, welchen Stellenwert die Endpunkte Milzvolumen, Lebervolumen, DLCO in der vorliegenden Indikation haben. In den Stellungnahmen ist sowohl von Herrn Professor Das wie auch von Herrn Dr. Bonella dargestellt worden, dass die Abnahme der Lebervergrößerung um 30 Prozent erhebliche Unterschiede machen und sie für die Patientinnen und Patienten einen erheblichen Vorteil darstellen kann. Die Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid ist als patientenrelevanter Endpunkt von Ihnen auch herausgearbeitet worden, und verschlechterte DLCO wird von Ihnen mit erheblicher Morbidität und Mortalität assoziiert. Positive Einflüsse auf die Lebensqualität – das ist soeben auch gesagt worden – sehen Sie auch. Vielleicht könnten Sie uns diese Endpunkte einfach ein bisschen einordnen, bevor wir in die allgemeine Fragerunde gehen. – Wer möchte beginnen? Herr Das vielleicht.

Die Milzgröße und die Lebergröße sind zwar keine direkten patientenrelevanten Parameter, aber aus meiner Erfahrung verursacht dies gerade bei kleinen Kindern schon erhebliche Behinderung oder Beeinträchtigung. Einerseits behindert das die motorische Entwicklung dadurch, dass das Abdomen so ausladend ist und deshalb allein durch die Schwerkraft die Motorik beeinträchtigt wird. Andererseits kann es zu schweren gastrointestinalen Problemen, zu Ernährungsproblemen kommen. Aufgrund der großen Volumina der Organe kann sich der Magen nicht richtig entfalten. Das Magenvolumen ist dadurch begrenzt, sodass es auch zu Ernährungsschwierigkeiten mit Erbrechen, frühem Sättigungsgefühl und dann auch schlechtem Gedeihen kommt, was natürlich das weitere Outcome der Patienten negativ beeinflusst.

Herr Bonella vielleicht noch zum DLCO?

Ja, sehr gerne. – Im Vergleich zu den Lungenvolumina wie der Vitalkapazität oder der totalen Lungenkapazität spielt in der Pneumologie die DLCO eine große Rolle, weil die Korrelation mit den Symptomen, mit den Atembeschwerden der Patienten, stärker ist. Also, wir haben bei den Lungenvolumina eine fehlende Korrelation mit den Patientenfragebogen, wo wir erfassen, wie viel Kurzatmigkeit die Patienten haben, die Leistungsfähigkeit. Im Gegenteil zeigte die DLCO in mehreren Studien, auch nicht direkt mit einer Therapie verbunden, eine gute Korrelation, und zwar eine inverse Korrelation mit den Symptomen der Patienten. Das heißt, je niedriger die DLCO ist, die Diffusion der Lunge für Karbonmonoxide, desto stärker ist die Symptomatik der Patienten. In Bezug auf die Ergebnisse dieser Studien muss ich ehrlich sagen: Im Bereich der interstitiellen Lungenerkrankung ist eine Verbesserung in diesem Ausmaß als erheblich zu betrachten und hat sicherlich in der Folge Konsequenzen für die Symptomatik der Patienten; denn was wir zum Beispiel bei idiopathischer pulmonaler Fibrose oder nicht spezifischer interstitiellen Pneumonie betrachten, ist immer dann, wenn eine Besserung auftritt, eben eine Veränderung der Prozentwerte um maximal 10 bis 12 Prozent, und hier liegen wir bei 22 Prozent. Deswegen glaube ich, dass wir hier keine weiteren Fragebogen benötigen, um so eine Patientenrelevanz nachzuweisen. Wie gesagt, die DLCO ist ein sehr etablierter Parameter in der Pneumologie und auch sehr sensibel, was die Atempumpfunktion der Patienten angeht. Das heißt, bei manchen Krankheiten, zum Beispiel der Sarkoidose, ist die DLCO ein Parameter, der sich viel früher bessert oder verschlechtert als die Lungenvolumina. Deswegen reden wir immer von einem sehr sensitiven Parameter. Das Problem war in der Vergangenheit, die DLCO als primären Endpunkt bei klinischen Studien zu benutzen, und zwar aufgrund der Schwankung in der Messung, die maximal 10 Prozent sein kann, abgesehen von den Geräten zum Beispiel; denn die Patienten mussten gegen eine Klappe aushusten, und das kann natürlich sehr schwierig sein. Aber in den letzten 10, 15 Jahren haben sich die Messungen auch sehr gut standardisiert, und jetzt wird regelmäßig die DLCO auch als primärer Endpunkt innerhalb von klinischen Studien benutzt.

Gibt es Fragen von den Bänken oder der Patientenvertretung? – Frau Schier von der Deutschen Krankenhausgesellschaft.

Ich habe auch noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, und zwar geht es um den Splenomegaly Related Score, also den SRS, der dort angewendet wurde. Sie schreiben in dem Dossier, dass Items aus einem Myelofibrosefragebogen verwendet wurden. Da ist uns die Operationalisierung in der Tat nicht ganz klar gewesen, welche Items da tatsächlich genommen wurden und mit welcher Begründung. Wenn man mit dem MFSAF abgleicht, sind die verschiedenen Items auch nicht ganz deckungsgleich. Vielleicht können Sie dazu noch mal sagen, warum welche Items ausgewählt wurden und wie tatsächlich validiert wurde.

Herr Dr. Dietrich.

Die Auswahl war in Absprache mit der FDA getroffen worden. Wir wissen, dass es nur Auszüge aus dem Myelofibrosis Symptom Assessment Form waren. Welche Teile davon dann tatsächlich vorgelegt wurden, habe ich jetzt nicht vorliegen. Es wurde auch nur als ergänzend dargestellt, wie gesagt, auf Anforderung der Fach- und Dienstaufsicht, und da es weder vorher validiert war noch dies während der Studie gemacht wurde, wurde es auch nur ergänzend erwähnt und hinzugefügt. Es sieht durchaus so aus, gerade wenn man betrachtet, dass die Parameter sich sowohl in der Placebo- als auch in der Verumgruppe gleichsinnig entwickelt haben, dass die Parameter bzw. dieser Score für uns und unsere Belange in dem Fall keine Aussagekraft entwickelt haben. Das müssen wir einfach so sagen.

Frau Schier, sind Sie damit zufrieden?

Ja, vielen Dank.

Okay.– Dann weitere Fragen, bitte! – Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte.

Ich würde gerne das Erkrankungsbild ein bisschen näher verstehen. Eben hat der pharmazeutische Unternehmer ausgeführt, dass sich eben durch diese Enzymersatztherapie die Symptome zurückbilden oder das Milzvolumen kleiner wird etc. Gibt es denn dann möglicherweise bereits dauerhafte Schäden, die nicht mehr reversibel sind?

Wer kann dazu etwas sagen, von den Klinikern vielleicht?

Auch von anderen lysosomalen Speichererkrankungen – der ASMD-Mangel gehört ja zur großen Gruppe der lysosomalen Speichererkrankungen – weiß man, dass sich Veränderungen schon relativ früh, zum Teil auch schon gleich nach der Geburt oder um die Geburt herum, einstellen. Recht schnell werden diese Veränderungen auch zum Teil irreversibel, sodass man heutzutage bei den Enzymersatztherapien versucht, möglichst früh eine Therapie einzuleiten, was natürlich auch eine frühe Diagnosestellung voraussetzt. Insofern wäre es schon sehr gut, wenn man sowohl früh eine Diagnose stellen könnte als auch früh mit einer Therapie anfangen würde, bevor es dann zu zumindest teilweise irreversiblen Veränderungen kommt. Aber das wird man ja auch erst im Laufe der Zeit mit mehr Erfahrung auch mit dem Einsatz bei kleineren Kindern oder schon bei kleinen Säuglingen sehen. Die Studien beziehen sich ja eher auf ältere Kinder, rein historisch bedingt, sodass möglicherweise der Therapieeffekt, der zu erzielen wäre, wenn die Kinder schon früher diagnostiziert und therapiert würden, durch diese Studien unterschätzt wird. Aber das ist natürlich erst mal hypothetisch, weil man dazu noch keine Real-Life-Daten hat.

Frau Bickel, Nachfrage oder zufrieden?

Keine Nachfrage. Vielen Dank!

Dann habe ich Frau Frank, FB Med.

Ich habe einige Fragen an den pU bezüglich der Rücklaufquoten und auch noch mal zu den ASMD-Typen. Ich fange mal mit den Rücklaufquoten an. Der Brief-Pain-Inventory-Fragebogen und auch der FACIT-Dyspnea-Fragebogen wurden zusammen mit dem Brief-Fatique-Inventory-Fragebogen, dem EQ-5D und dem SF 36 zu denselben Zeitpunkten erhoben. Ich würde gerne wissen, warum die Rücklaufquoten für die beiden Summenskalen des Brief Pain Inventory und für die Schwere der Dyspnoe dennoch deutlich geringer waren als bei den anderen Fragebögen.