Oral hearing: Melphalanflufenamid (Multiples Myelom (nach mind. 3 Vortherapien, Kombination mit Dexamethason))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben heute wieder einen relativ sportlichen Anhörungsmontag. Wir beginnen mit Melphalanflufenamid, Markteinführung, § 35 a, zur Behandlung des multiplen Myeloms nach mindestens drei Therapielinien in Kombination mit Dexamethason. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 23. Dezember vergangenen Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen zum einen der pharmazeutische Unternehmer Oncopeptides AB, als weitere pharmazeutische Unternehmer AbbVie Deutschland, Amgen, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag und verfristet Takeda, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom, die GMMG in einer gemeinsamen Stellungnahme und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit kontrollieren. Vom pharmazeutischen Unternehmer Oncopeptides müssten anwesend sein: Frau Heigis, Herr Dr. Singer, Frau Sager und Frau Dr. Baigger, von der German-Speaking Myeloma Multicenter Group Frau Professor Dr. Weisel, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Wörmann und Herr Dr. Salwender, von AbbVie Herr Rittich – Fragezeichen – und Frau Kasper, von Bristol-Myers Squibb Frau Glogger und Frau MacDonald, von Amgen Frau Dr. Ertel und Frau Dr. Floßmann, von Janssen-Cilag Frau Keuchel und Frau Heck, von GlaxoSmithKline Frau Zader und Frau Adad, von Takeda Herr Dr. Granold und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Gelegenheit, zur Dossierbewertung, zum Wirkstoff insgesamt Stellung zu nehmen. Danach werden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Ich mache das.

Bitte schön, Frau Sager, Sie haben das Wort.

Danke. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für die freundliche Begrüßung und die Gelegenheit zu einleitenden Worten. Ich möchte einen Satz zum Unternehmen sagen und Ihnen dann das Team von Oncopeptides vorstellen. Oncopeptides ist ein kleines schwedisches Biotech-Unternehmen, das sich der Erforschung zielgerichteter Therapien im Bereich der malignen hämatologischen Erkrankungen verschrieben hat. Nun zum Team: Da ist zum einen Sofia Heigis, unsere Geschäftsführerin Deutschland. Frau Heigis spricht Schwedisch, Englisch und Deutsch und wird heute von einem Dolmetscher unterstützt. Für die medizinischen Inhalte des Dossiers ist Herr Dr. Heiko Singer, Head Medical Affairs, verantwortlich, und Frau Dr. Anja Baigger unterstützt uns bei allen Fragen zum Dossier. Mein Name ist, wie gesagt, Ulrike Sager, ich leite bei Oncopeptides den Bereich Market Access für Deutschland und Österreich. Wir sprechen heute über Melphalanflufenamid, kurz: Melflufen. Melflufen in Kombination mit Dexamethason wird bei Patienten mit multiplem Myelom in einer schwierigen fortgeschrittenen Behandlungssituation eingesetzt. Wie sieht diese Situation konkret aus? Die Patienten haben mindestens drei Therapielinien erhalten. Viele von ihnen wurden im Vorfeld stammzelltransplantiert. Bei den in den vorderen Linien gewählten Therapieschemata handelt es sich um Zweifach- bzw. Dreifachkombinationen von Medikamenten verschiedener zur Behandlung des multiplen Myeloms wichtiger Substanzklassen. Trotz einer Vielzahl an verfügbaren Therapieoptionen und dem Einsatz verschiedenster Wirkstoffklassen in frühen Therapielinien sowie im Krankheitsverlauf ist das multiple Myelom derzeit noch unheilbar. Die Patienten erleiden meist mehrere Rezidive, und das Myelom wird aufgrund von Resistenzbildung gegenüber den eingesetzten Wirkstoffen bzw. Wirkstoffklassen refraktär. Dies äußert sich in einer sich mit jeder Therapielinie verkürzenden Remissionsdauer. Die Patienten in der Zielpopulation von Melflufen sind bereits gegenüber den drei wichtigsten Wirkstoffklassen refraktär. Dazu kommt, dass das multiple Myelom eine Erkrankung ist, die im höheren Lebensalter auftritt. Die Patienten befinden sich meist in der sechsten bis achten Lebensdekade, sind oft multimorbide und weisen eine hohe Krankheitslast auf. In dieser Situation ist es wichtig, patientenindividuell eine Therapie auszuwählen, die trotz dieser Einschränkungen noch wirksam ist, einen neuen Wirkmechanismus hat, einen Substanzklassewechsel ermöglicht und gleichzeitig die Lebensqualität der Patienten erhält. Melflufen ist das erste beim multiplen Myelom zugelassene Medikament aus der Klasse der Peptidwirkstoffkonjugate. Der Therapieeffekt von Melflufen beruht auf einem spezifischen Wirkmechanismus, der sich die in Myelomzellen erhöhte Aminopeptidaseexpression zunutze macht, um in diesen Zellen zytotoxische Substanzen anzureichern. Diese Substanzen führen dann zum kontrollierten Zelltod, also zur Apoptose. Durch den neuartigen Wirkmechanismus werden zudem einige Nebenwirkungen der klassischen alkylierenden Substanzen, zum Beispiel Schleimhautentzündung, Infektanfälligkeit und Alopezie vermieden. Die Lebensqualität der Patienten kann aufrechterhalten werden. Die Zulassung von Melflufen gründet sich auf zwei Studien. Dies sind zum einen die pivotale Phase-II-Studie HORIZON und die supportive Phase-III-Studie OCEAN. Beide Studien haben wir im Nutzendossier dargestellt. Die Durchführung von randomisierten Studien mit einem derart heterogenen Patientenkollektiv in einer seltenen Erkrankung ist herausfordernd, was sich auch in der geringen Anzahl von aktiv kontrollierten Studien im Anwendungsgebiet widerspiegelt. Oncopeptides hat mit OCEAN eine randomisierte aktiv kontrollierte Phase-III-Studie durchgeführt, die mit Pomalidomid im direkten Head-to-Head-Vergleich eine Substanz mit bewiesener Wirksamkeit in dieser Therapiesituation genutzt hat. Das Patientenkollektiv befand sich bei Einschluss in die Studie in der zweiten bis vierten Therapielinie. Für die Studienpopulation ohne oder mit einer erfolgreichen Stammzelltransplantation in einer früheren Therapielinie konnte ein statistisch signifikanter Vorteil für den primären Studienendpunkt progressionsfreies Überleben und ein Vorteil für den Endpunkt Gesamtüberleben gezeigt werden. Die Verlängerung der progressionsfreien Zeit ist für den Patienten in dieser Therapiesituation von großer Bedeutung. Die vorhandenen Resistenzen können überwunden und der Tumor wieder unter Kontrolle gebracht werden. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse waren überwiegend hämatologischer Natur und sind daher für den Patienten nicht direkt spürbar, was sich auch in der über den Behandlungsverlauf hinweg stabilen Lebensqualität der Patienten geäußert hat. Die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie ist eine patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes. Diese wurde mit Pomalidomid als Teil der patientenindividuellen Therapie in der OCEAN-Studie umgesetzt. In den Jahren 2017 bis 2021 lag der Anteil Pomalidomid-basierter Therapieschemata in der vierten Therapielinie laut des MYRIAM-Registers bei ungefähr 35 Prozent und in der fünften Therapielinie bei ungefähr 44 Prozent. Dies stellt unter Berücksichtigung der Vielzahl an therapeutischen Optionen im Indikationsgebiet einen signifikanten Anteil der Versorgung dar. Ein aus unserer Sicht weiterer wichtiger Punkt sind die Wirkstoffe und deren Kombinationen der patientenindividuellen Therapie. Die zweckmäßige Vergleichstherapie wird aktuell als patientenindividuell definiert. Dem stimmen wir zu, jedoch sind explizit die innovativen Therapieregime wie Idecabtagene Vicleucel und Belantamab Mafodotin zu berücksichtigen. Das multiple Myelom ist in diesem Stadium eine sehr heterogene Erkrankung. Darum ist jedes Medikament in dieser Indikation, das einen neuen Wirkmechanismus besetzt, für die Patienten von hoher Relevanz und unverzichtbar. Wir möchten in diesem Zusammenhang auf die Stellungnahme der DGHO zur schriftlichen Beteiligung der Fachgesellschaften zur Bestimmung der zVT verweisen. Diese Empfehlung spiegelt sich auch in der im Februar 2022 aktualisierten S3-Leitlinie der AWMF wider. Ein kurzes Wort noch zur Größe der Patientenpopulation. Die Ableitung der Größe der Patientenpopulation aus Daten der Routineversorgung der gesetzlichen Krankenversicherung erscheint uns der beste Weg, die Versorgungsrealität in Deutschland abzubilden. Die Teilnahme an Tumorregistern ist in Deutschland freiwillig, und trotz einer hohen Beteiligung kann man hier davon ausgehen, dass die Abdeckung in Deutschland nicht flächendeckend bei 100 Prozent liegt. Zusammenfassend lässt sich aus unserer Perspektive sagen, dass mit Melflufen ein Medikament mit einem neuen Wirkmechanismus vorliegt, dessen Effektivität in einer aktiv kontrollierten randomisierten Studie nachgewiesen wurde. Damit bietet Melflufen den Patienten eine neue Behandlungsalternative, die in der Lage ist, vorhandene Resistenzen zu überwinden, den Tumor zu kontrollieren und gleichzeitig die Lebensqualität zu erhalten. In dieser spezifischen Therapiesituation ist die Wahl einer patientenindividuellen Therapie unter Einschluss innovativer Therapiemöglichkeiten nach Maßgabe des behandelnden Arztes die zweckmäßige Vergleichstherapie. Diese sehen wir mit der Wahl von Pomalidomid und Dexamethason als Bestandteil der patientenindividuellen Therapie adäquat umgesetzt. Meine Damen und Herren, vielen Dank für die Möglichkeit, unsere Sichtweise zum Stellenwert von Melflufen darzulegen. Damit freuen wir uns auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Sager, für diese Einschätzung. Ich möchte mit einer Frage zur Umsetzung der zVT an die Fachexperten beginnen. Wir haben es von Ihnen gehört, wir hatten eine patientenindividuelle Therapie bestimmt, und in der OCEAN-Studie wird allein mit Pomalidomid plus Dexamethason verglichen. Deshalb die Frage: Sie haben auf 35 oder 44 Prozent Anteil Pomalidomid-basierter Therapieregime in der vierten, fünften Linie verwiesen. Deshalb Frage an die klinischen Experten: Wie schätzen Sie den Stellenwert von Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich zu den vielen anderen Therapieoptionen im vorliegenden Anwendungsgebiet ein? Ist das eine ansatzweise adäquate Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie, oder hätte man sich noch den einen oder anderen Komparator vorstellen können? – Wer kann dazu etwas sagen? – Frau Professor Weisel, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Grundsätzlich ist Pomalidomid/Dexamethason eine der wichtigsten Basistherapien in der fortgeschrittenen Myelomerkrankung. Allerdings tendiert man dazu – das geben auch die ESMO-Leitlinien wieder – Pomalidomid/Dexamethason zu erweitern und oft im Sinne eines Tripletts einzusetzen. Hier nehmen wir im klinischen Alltag Tripletts mit monoklonalen Antikörpern oder ergänzen in der nichtzugelassenen Situation zum Beispiel mit Cyclophosphamid, sodass hier vor allen Dingen dieser Backbone Pomalidomid eine ganz große Rolle spielt, aber meist erweitert wird. Vergleichbar wichtig sind in der refraktären Therapiesituation in der Breite gesehen sicherlich noch die Carfilzomib-basierten Regime und die Anti-BCMA-Therapien.

Herzlichen Dank, Frau Professor Weisel. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Der kritische Punkt – und das macht alle Studien schwierig – ist, dass sich die gesamte Erst- und Zweitlinientherapie geändert hat. Das haben wir hier intensiv diskutiert, zum Beispiel, dass Anti-CD38-Antikörper eingesetzt werden. Wenn ein Patient kommt, der das vorher noch nicht gesehen hat, weil er so lange eine Remission hatte und dann in der Drittlinientherapie infrage kommt, würden wir zum Beispiel auch Anti-CD38-Antikörper einsetzen, wenn vorher noch nicht behandelt wurde. Ich glaube, vorsichtig ausgedrückt, infrage kommt Pomalidomid mit dem etwas niedriger dosierten Dexamethason. Wenn Ihre Frage juristisch zu beantworten wäre, würden wir sagen: Ja, infrage kommt es – mit allen Einschränkungen, die Frau Weisel aufgeführt hat.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Ich schaue in die Runde. Gibt es weitere Fragen? – Frau Pitura, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Guten Morgen! Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, die ebenfalls den Komparator betrifft. Sie haben im Dossier zum Nachweis des Zusatznutzens eine auf die Zielpopulation mit den Patienten aus der Studie OCEAN zugeschnittene Teilpopulation präsentiert. Da wurde das einheitliche Therapieregime bestehend aus Pomalidomid und Dexamethason eingesetzt. Wie wurde sichergestellt, dass dieses Therapieregime Pomalidomid und Dexamethason hier die am besten geeignete Therapie unter Berücksichtigung der Vortherapie und der Ausprägung und Dauer des Ansprechens war? Sie sind in der Stellungnahme auf die Relevanz im deutschen Versorgungskontext eingegangen, aber vielleicht können Sie noch ausführen, inwiefern das im Hinblick auf die Patientencharakteristika in der Studie die geeignete Therapieoption war.

Danke schön, Frau Pitura. – Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Singer, bitte.

Zu Ihrer Frage, wie das sichergestellt wurde: zum einen durch unser Studienprotokoll. Hier waren die Ein- und Ausschlusskriterien so gewählt, dass die Patienten für Pomalidomid geeignet sein mussten. Zum anderen obliegt es in den Studien selbstverständlich immer der Maßgabe des Studienarztes, die Patienten, die er in die Studie einschließt, so auszuwählen, dass sie sowohl für den Verumarm Melphalanflufenamid und Dexamethason als auch für den Komparatorarm Pomalidomid und Dexamethason geeignet sind.

Danke schön, Herr Singer. – Frau Pitura, ist Ihre Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank.

Dann Frau Ludwig, GKV-SV.

Ich habe dazu eine konkrete Nachfrage an den pharmazeutischen Unternehmer. Ich konnte aus der Antwort nicht herausfinden, wie viele der Patienten in der letzten Therapielinie gegenüber zum Beispiel Elotuzumab, Carfilzomib oder Isatuximab refraktär waren. Das wären die Kombinationen, die gegebenenfalls als Dreifachkombination mit Pomalidomid und Dexamethason infrage kämen. Ich konnte nur etwas zu einer Refraktärität gegenüber Lenalidomid finden, aber leider nicht gegenüber den anderen gerade genannten Wirkstoffen. Vielleicht kann der pharmazeutische Unternehmer dazu noch ausführen.

Danke schön. – Herr Singer, bitte. Herr Wörmann hat sich auch dazu gemeldet.

Die exakten Zahlen kann ich Ihnen leider nicht liefern. Ich schaue die Kollegen an, ob wir die zeitnah nachliefern können. Es war keine Einschlussbedingung für diese Patienten, dass sie refraktär auf diese Medikamente waren. Allerdings war ein Großteil der Patienten auf die Wirkstoffklassen zumindest der Proteaseinhibitoren und IMiDe refraktär. Die Patienten mussten refraktär auf Lenalidomid sein.

Danke schön. – Herr Wörmann ergänzend.

Kurz zur Erinnerung: Die Frage ist extrem relevant, weil das genau das ist, was wir klinisch im Rahmen von Leitlinien diskutieren. Trotzdem: Die Studie begann im Juni 2017. Da hatten wir Elotuzumab nicht in der Versorgung, sodass wir das nicht einwerfen können. Richtig ist, das zu berücksichtigen. Das tun wir heute auch. Aber das nachträglich einzupflegen, ist, glaube ich, für uns schwierig.