Oral hearing: Asciminib (Chronische myeloische Leukämie, Ph+, nach ≥ 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Zunächst Entschuldigung an diejenigen, die seit 18 Minuten gewartet haben. Die vorherige Anhörung hat etwas länger gedauert. Wir sind jetzt bei Asciminib, Markteinführung, Orphan. Basis der heutigen mündlichen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 2. Januar dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben Novartis Pharma als betroffenes pharmazeutisches Unternehmen, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Es geht um die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie in der chronischen Phase. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma müssten Herr Dr. Stemmer, Frau Dr. Meyer, Herr Dr. Dreiseidler und Herr Jeratsch anwesend sein, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Hantschel, für die Deutsche CML Allianz Herr Professor Dr. Brümmendorf und Herr Professor Dr. Hochhaus sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst Novartis die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das? – Herr Stemmer, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Zu Beginn möchte ich Ihnen kurz meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen. Frau Meyer hat das Dossier verantwortet. Herr Dreiseidler betreut bei uns die klinischen Studien zu Asciminib, und Herr Jeratsch ist verantwortlich für die Statistik. Asciminib ist zugelassen für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie, die zuvor mit mindestens zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden. Für die Pathogenese der CML ist das BCR-ABL-Onkoprotein von zentraler Bedeutung. Alle bisherigen Tyrosinkinase-Inhibitoren wirken bei einer ATP-kompetitiven Hemmung von BCR-ABL. Weil die Hemmung nicht vollständig spezifisch ist, kommt es zu Nebenwirkungen. Zudem können Punktmutationen BCR-ABL die Wirksamkeit der TKI mindern oder ganz aufheben. Asciminib verfügt über einen völlig neuen Wirkmechanismus. Es hemmt die ABL-Myristat-Tasche des Onkoproteins. Diese Hemmung ist hochspezifisch, was eine höhere Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen erwarten lässt. Tatsächlich zeigt die Phase-III-Studie ASCEMBL die Überlegenheit von Asciminib über Bosutinib. Unter Asciminib erreichten doppelt so viele Patienten ein gutes molekulares Ansprechen, das MMR. Zudem zeigte die Studie signifikante Vorteile von Asciminib in der Symptomatik und ein deutlich besseres Sicherheitsprofil. In seiner Bewertung bestätigt der G-BA die Vorteile bei der Abschwächung schwerer Symptome bei schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, bei den Therapieabbrüchen und von Nebenwirkungen. Damit sind die Anforderungen für die Einstufung des Zusatznutzens als beträchtlich erfüllt – zumindest aus unserer Sicht. Das gute molekulare Ansprechen wurde vom G-BA jedoch nicht berücksichtigt. Aus unserer Sicht ist dieses Ansprechen jedoch patientenrelevant; denn die Patienten im Anwendungsgebiet sind in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium, in dem lebensbedrohliche Folgen durch eine schnell wirksame Therapie verhindert werden können. Das Erreichen des MMR bedeutet, dass der BCR-ABL-Spiegel um das mindestens Tausendfache unter den Standardbaselinewert gesunken ist und die Leukämiezellen auf maximal 0,1 Prozent reduziert wurden. Ein signifikanter Vorteil von Asciminib zeigt sich auch beim tiefen molekularen Ansprechen im MR4,5, was einer Reduktion der Leukämiezellen auf maximal 0,032 Prozent entspricht. Das erreichte Ausmaß dieser Zytoreduktion ist gerade in der fortgeschrittenen Therapiesituation eine deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens für die Patienten. Bemerkenswert ist auch, wie lange die Patienten von Asciminib profitieren. Nach zwei Jahren Nachbeobachtung waren im Asciminib-Arm der Studie noch über 50 Prozent der Patienten auf Therapie, während es im Bosutinib-Arm weniger als ein Fünftel waren. In seinem Bericht benennt der G-BA zudem verschiedene Unklarheiten, aufgrund derer eine Verzerrung der Ergebnisse nicht auszuschließen sei. Hierzu ist anzumerken, dass sich eine Verzerrung in nicht geringem Ausmaß zum Nachteil von Asciminib auswirken würde. Zudem besteht eine ausgeprägte Stärke und Konsistenz der positiven Effekte, was die Aussagesicherheit zusätzlich stützt. So zeigen sich die Vorteile bei der Sicherheit nicht nur in Time-to-Event-Analysen, sondern auch im Gesamtrahmen. Trotz doppelt so langer Behandlungsdauer traten im Asciminib-Arm weniger schwere und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf und weniger Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen. Behandlungsbedingte SUE traten unter Asciminib bei rund 3 Prozent der Patienten auf und damit viermal seltener als unter der Vergleichstherapie. Zusammenfassend zeigen sich positive Effekte in den Kategorien Morbidität und Sicherheit, denen keine negativen Effekte entgegenstehen. Die Aussagesicherheit, insbesondere bei der Bewertung der Nebenwirkungen, ist hoch, weshalb insgesamt die Bewertung des Zusatznutzens als ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen aus unserer Sicht gerechtfertigt ist. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Stemmer, für diese Einführung. Meine erste Frage richtet sich an die klinischen Experten. Es wurde mehrfach erwähnt, dass wir in der ASCEMBL-Studie bei Sicherheitsendpunkten Vorteile gesehen haben. Deshalb meine Frage an die Kliniker: Wie schätzen Sie das Sicherheitsprofil der TK-Inhibitoren im Allgemeinen bei der Therapie von Patientinnen und Patienten in der vorliegenden Indikation in der chronischen Phase nach mindestens zwei TKI-Vortherapien in der klinischen Praxis ein? – Ich sehe dazu eine Wortmeldung von Herrn Professor Hochhaus, Herrn Professor Brümmendorf und Herrn Wörmann. Bitte schön.

Herr Professor Hecken, ganz herzlichen Dank, dass wir uns dazu äußern dürfen. Ich möchte betonen, dass wir seit über 10 Jahren Erfahrung mit Asciminib haben, weil die Phase-I-Studie relativ lang ging und wir in Deutschland die Möglichkeit hatten, an dieser Phase-I-Studie teilzunehmen. Insofern haben wir alle reichlich Erfahrung, auch mit den Nebenwirkungen. Das angenommene Spektrum aus der Theorie, das angenommene Spektrum durch die Spezifität der BCR-ABL-Inhibition hat sich bewahrheitet. Wir sehen eine außerordentlich gute Verträglichkeit, die deutlich besser ist als bei allen anderen ATP-Kompetitoren, die wir bisher in der CML zur Verfügung hatten. Wir müssen bei der Beurteilung der vorliegenden Daten der Phase-III-Studie beachten, dass die Patienten eine erhebliche Vortherapie hatten und die Vortherapie Einfluss auf die jetzt dokumentierten sogenannten Nebenwirkungen hat. Alles das, was dokumentiert ist, ist nicht unmittelbar und unbedingt Asciminib-relevant. Eine Besonderheit möchte ich abschließend noch erwähnen: Das ist die Zytopenierate, die auch beurteilt und erfasst wurde. Die Zytopenie ist meines Erachtens eine Folge der Effektivität des Medikaments. Das heißt, wir haben eine sehr gute Suppression des leukämischen Klons. Aber und insbesondere in der Drittlinie ist die Recovery der normalen Hämatopoese verzögert, ganz natürlich verzögert, nicht medikamentenspezifisch. Je effektiver ein Tyrosinkinase-Inhibitor ist, desto länger und ausgeprägter sieht man eine transiente Zytopenie. Diese Zytopenie ist tatsächlich nur wenige Wochen lang und meistens nach einigen Wochen komplett überwunden. Insofern sehe ich das nicht als einen Nachteil für Asciminib an.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hochhaus. – Herr Professor Brümmendorf, danach Herr Wörmann und Frau Rissling. Bitte schön, Herr Professor Brümmendorf.

Im Wesentlichen möchte ich mich der Einschätzung von Herrn Professor Hochhaus anschließen, vielleicht noch zwei Punkte ergänzen. Der eine Punkt ist der, dass wir bei der CML durch sehr viel Innovation in den letzten Jahren ein Stück weit – das klingt in dem Kontext etwas blöd – durch die gute Wirksamkeit der vielen Medikamente, die wir haben und die wir als Tablettentherapie einsetzen können, verwöhnt sind – bei einer Erkrankung, die zu dem Zeitpunkt, als ich meine Ausbildung gemacht habe, noch bei der Hälfte der Patienten nach vier Jahren tödlich war. Nichtsdestotrotz darf man sich nicht darüber hinwegtäuschen, dass wir hier in der Drittlinientherapie sind, und es ist nach wie vor eine lebensbedrohliche Erkrankung, für die wir in dieser Phase nicht mehr viele Optionen haben. Die Alternative wäre bei einzelnen Patienten eine allogene Stammzelltransplantation, für die die meisten Patienten aufgrund ihres Alters in der Phase nicht mehr in Betracht kommen, sodass der sogenannte Unmet medical need wirklich groß ist und die Substanz gerade in dieser fortgeschrittenen Therapiesituation vor allem durch ihre sehr gute Verträglichkeit sehr auffällt. Das muss man tatsächlich sagen. Es gibt On target- und Off target-Nebenwirkungen. Die On target sind die, die Herr Hochhaus im Bereich der Hämotopoese angesprochen hat. Die Off target, also in allen Organsystemen außerhalb des blutbildenden Systems, sind besonders günstig, weil die Substanz einen extrem spezifischen Wirkmechanismus hat, den Herr Hantschel, der in der Runde ist, erstbeschrieben hat. Insofern können wir aus kompetentestem Mund noch mehr dazu hören. Aber das ist für mich auch klinisch in der Umsetzung, in der praktischen Erfahrung mit den Patienten ein Riesenvorteil.

Herzlichen Dank, Herr Brümmendorf. Dann nehmen wir jetzt Herrn Professor Wörmann, dann Herrn Professor Hantschel und danach Frau Rissling von der Fb Med mit einer weiteren Frage. – Bitte schön, Herr Professor Wörmann.

Ich habe kaum etwas zu ergänzen. Der Punkt, der wahrscheinlich hinterher noch zu diskutieren ist, ist, ob die molekulare Remission ein valider Endpunkt ist. Das ist für uns ein großes Thema, das wir schon öfter angesprochen haben. Das ist für uns ein Therapiestein, insofern ist das wichtig. Der zweite Punkt, den ich hatte, war die Vorstellung von Herrn Hantschel, damit Sie sich nicht wundern, warum wir einen Biochemiker einladen. Es passiert vielleicht nicht häufig, dass in Deutschland ein entscheidendes Pathoprinzip erforscht wurde. Das ist sein Verdienst, und deshalb sind wir dankbar, dass er zumindest zuhört. Ich hoffe, er ist bei der Einführung bisher nicht über das zusammengezuckt, was wir fachunwissend behauptet haben.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Hantschel, das war fishing for compliments. Sie müssen jetzt sagen, das war alles ganz toll. Besser hätte ich es nicht beschreiben können. Bitte schön, Herr Hantschel.

Ich kann mich meinen Kollegen nur anschließen und möchte noch zwei Punkte ergänzen. Das eine ist die hohe Selektivität, die ganz extrem ausgeprägt ist, dass hauptsächlich nur BCR-ABL inhibiert wird und dass es bisher keine bekannten Off targets außerhalb von BCR-ABL gibt, was, glaube ich, eine sehr große Besonderheit ist. Der zweite Punkt, der von Novartis kurz angesprochen wurde, ist, dass Asciminib eine sehr hohe Effektivität auf Varianten von BCR-ABL hat, die Punktmutanten haben, die bei Patienten auftreten, die mit Imatinib und Zweit- und Drittlinienmedikamenten behandelt wurden. Aufgrund des vollkommen anderen Wirkmechanismus und der anderen Bindetasche dieses Medikaments zeigt Asciminib eine sehr hohe Wirksamkeit für beinahe alle unter Imatinib und Zweit- und Drittlinienmedikamenten auftretenden Resistenzmutationen. Das ist neben der sehr hohen Selektivität eine besondere Eigenschaft von Asciminib.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hantschel. – Jetzt habe ich Frau Rissling von der Fb Med. Bitte schön.

Schönen guten Tag! Ich habe eine Frage zu der Sicherheit. Gemäß Studienprotokoll bzw. SAP war vorgesehen, dass für die Sicherheitsendpunkte Ereignisse, die der Grunderkrankung zugeordnet werden sollten, nicht berücksichtigt werden. Dabei konnte das ärztliche Prüfpersonal Anzeichen und Symptome, die mit der CML-Erkrankung assoziiert sind und unter anderem als ungewöhnlich schwer eingestuft wurden oder schnell auftraten, erfassen. Meine Frage ist: Gab es für diese multizentrische Studie für die Erfassung der Anzeichen und Symptome ein standardisiertes Vorgehen?

Wer kann dazu etwas sagen?

Ich kann etwas dazu sagen, aber gern auch Herr Professor Hochhaus.

Ich sehe Herrn Professor Hochhaus. Dann können Sie ergänzen.

Es gab selbstverständlich ein standardisiertes Vorgehen. Gerade weil das eine pivotal study war, war international sehr klar vorgegeben, dass sämtliche Symptome, die auftreten, zunächst dokumentiert werden. Die, die Sie angesprochen haben, die aus der Grundkrankheit hervorgehen, sind eigentlich Progressionsdaten, und die Progressionsdaten wurden erfasst, aber nicht als Nebenwirkung, sondern als Progression. Insofern ist alles, was in Frage kommt, berichtet, aber einerseits in der Kategorie Progression, andererseits in der Kategorie Nebenwirkungen.

Danke schön. – Frau Dr. Meyer, wollen Sie ergänzen?

Ich glaube, ich habe nichts mehr zu ergänzen.

Danke schön. – Frau Rissling, haben Sie weitere Fragen?

Dann würde ich mit meinen Fragen weitergehen.