Oral hearing: Selinexor (Multiples Myelom (mind. 4 Vortherapien, Kombination mit Dexamethason))

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Dieser Montag ist wieder Anhörungstag. Ich begrüße Sie ganz herzlich zu einer Doppelanhörung zu Selinexor. Zum einen betrifft das Dossier 863 zur Behandlung des Multiplen Myeloms nach mindestens einer Therapielinie in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason und dann das Dossier 864 zur Behandlung des Multiplen Myeloms nach mindestens vier Vortherapien in Kombination mit Dexamethason. Basis der Anhörung sind die beiden Dossierbewertungen des IQWiGs zum einen vom 22. Dezember des vergangenen Jahres und zum anderen vom 23. Dezember des vergangenen Jahres, zu denen wir Stellungnahmen erhalten haben zum einen vom pharmazeutischen Hersteller, Stemline Therapeutics, und zum anderen von weiteren pharmazeutischen Unternehmern – AbbVie, Amgen, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Roche Pharma und Takeda –, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, von der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und der GMMG in einer gemeinsamen Stellungnahme sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die lästige Pflicht der Anwesenheitskontrolle erfüllen, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Stemline Therapeutics sind Herr Dr. Lechner, Herr Professor Dr. Khandanpour, Frau Dr. Kausche und Herr Dr. Schwenke, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann, für die GMMG Frau Professor Weisel und für die DSMM Herr Professor Dr. Knop anwesend. Herrn Professor Dr. Ludwig für die AkdÄ sehe ich nicht.

Herr Ludwig hat ein Problem mit der EDV. Er arbeitet daran und hofft, dass er noch dazukommen kann.

Okay. – Dann begrüße ich Herrn Dr. Spehn von der AkdÄ, der sich gerade zu Wort gemeldet hat. Für AbbVie sind Frau Dr. Gärtner und Herr Strangl, für Amgen Frau Dr. Ertel und Frau Dr. Floßmann, für Roche Frau Dr. Kellershohn und Herr Scherrer, für GlaxoSmithKline Frau Zader und Frau Adad, für Bristol-Myers Squibb Frau Bazarganipour und Herr Ellis, für Janssen-Cilag Frau Keuchel und Frau Heck, für Oncopeptides Herr Dr. Singer und Frau Sager, für Takeda Herr Dr. Granold und Frau Schröpfer und für den vfa Herr Dr. Rasch anwesend. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Nein. Dann würde ich dem PU die Möglichkeit geben, einzuführen. Danach würden wir in die Frageund-Antwort-Runde einsteigen. Wer beginnt für Stemline? – Herr Lechner, bitte.

Vielen Dank. – Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich möchte mich erst mal für die Gelegenheit bedanken, heute in dieser mündlichen Anhörung mit Ihnen über Selinexor in zwei Anwendungsgebieten des Multiplen Myeloms zu sprechen. Zunächst darf ich meine Kollegen im Team von Stemline vorstellen. Das sind Frau Dr. Kausche – sie ist in der Rolle des Medical Advisor tätig und Expertin für das Design und die Durchführung der klinischen Studien, die Gegenstand dieser Nutzenbewertung sind – und dann Herr Professor Dr. Khandanpour; er ist praktizierender Hämatoonkologe, hat selbst Erfahrung in der Anwendung von Selinexor und hat uns bei medizinischen Fragen während der Dossiererstellung unterstützt. Er ist heute auch der Ansprechpartner bei eventuellen klinischen Fragen um die Anwendung von Selinexor herum. Daneben unterstützt uns Herr Dr. Schwenke für Fragen zum Nutzendossier sowie zu den grundsätzlichen Themenblöcken Auswertung, Methodik und Statistik. Mein Name ist Dr. Franz Lechner. Ich bin der General Manager für die Region Deutschland, Österreich und Schweiz bei der Stemline und verantwortete unter anderem den Market-Access-Bereich. Trotz der klinischen Entwicklung von vielen Therapien in den letzten Jahren ist das Multiple Myelom weiterhin unheilbar. Die Erkrankung ist multiklonal und entwickelt daher schnell Escape-Mechanismen, die bisherige Therapieoptionen unwirksam machen. Es kommt zu wiederholten Rezidiven. Bereits in frühen Therapielinien müssen in immer kürzeren Abständen neue Therapieoptionen mit neuen Wirkmechanismen angewandt werden, um die Patienten in Remission zu bringen. Mit Selinexor steht jetzt eine neue Therapieoption mit neuem Wirkmechanismus in Deutschland zur Verfügung. Selinexor ist vom Wirkprinzip her ein Kernexportinhibitor, also Teil einer Wirkstoffklasse, die bislang im Multiplen Myelom noch nicht verfügbar war. Das Produkt stellt somit eine wertvolle Erweiterung der Therapiemöglichkeiten für Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären Multiplen Myelom dar. Selinexor wird oral verabreicht und zeigt zusätzlich zur eigenen Anti-Myelom-Wirkung synergistische Therapieeffekte mit verschiedenen anderen Wirkstoffklassen, zum Beispiel Proteasominhibitoren und Kortikosteroiden. Wir sind überzeugt, dass Selinexor einen innovativen Therapieansatz darstellt und dass die hier zu diskutierenden Selinexor-Kombinationen in den jeweiligen Indikationen einen Zusatznutzen verdienen. Ich werde nun nacheinander kurz auf die beiden Anwendungsgebiete eingehen, die jeweilige Evidenz darstellen und die Nutzenbewertung aus unserer Sicht betrachten: Die Evidenzgrundlage für die Nutzenbewertung des Triplets aus Selinexor in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason zur Behandlung von Patienten nach einer Vortherapie ist die Studie BOSTON. BOSTON wurde in einer Vielzahl von Ländern durchgeführt, von denen einige nicht dem deutschen Versorgungsstandard entsprechen. Daher haben wir eine Auswertung in einer Ländergruppe vorgenommen, die eine Übertragung der Daten auf die deutsche Versorgungsrealität ermöglicht; das ist die Subgruppe mit Patienten aus der Europäischen Union, Großbritannien und Nordamerika. Diese Subgruppe haben wir bereits im Dossier dargestellt und in unserer Stellungnahme noch weiter erläutert. Bei der Auswahl der Länder für diese Region haben wir in erster Linie auf die landesspezifischen Zulassungs- und Erstattungssituationen von Therapieregimen abgestellt. Insgesamt zeigt diese Subgruppe die beste Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext. Vor allem die eingesetzten Folgetherapien wären in Anzahl und Qualität in Deutschland in der Versorgungsrealität so zu erwarten gewesen. Entsprechend detaillierte Auswertungen haben wir auf Nachfrage des IQWiGs im Rahmen der Stellungnahme gerne nachgeliefert. Im Ergebnis haben wir mit dieser Subgruppe – Europäische Union, Großbritannien und Nordamerika – eine Patientenpopulation, welche für die Nutzenbewertung herangezogen werden kann. In dieser Gruppe zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben von Selinexor in der Kombination mit Bortezomib und Dexamethason im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie aus Bortezomib in Kombination mit Dexamethason. Das Mortalitätsrisiko kann durch Selinexor signifikant um 36 Prozent reduziert werden. Das ist umso bemerkenswerter, weil dieser Therapieeffekt durch das Cross-over von mehr als einem Drittel der Patienten des Vergleichsarms auch noch zum Nachteil von Selinexor in der Kombination mit Bortezomib und Dexamethason verzerrt ist. Dieser signifikante Überlebensvorteil für Patienten im deutschen Versorgungskontext bescheinigt Selinexor eine patientenrelevante Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten gegen das Multiple Myelom. Nun zum zweiten Anwendungsgebiet, die Behandlung mit Selinexor in der Kombination mit Dexamethason nach vier Vortherapien. Hier haben wir Evidenz aus der einarmigen Studie STORM. Bei der in dieser Studie untersuchten Population handelt es sich um ein kleines, heterogenes Kollektiv von Patienten, die verschiedenste Vortherapien erhalten haben, komplett austherapiert sind und leider für gewöhnlich auch nur noch ein halbes Jahr Lebenszeit haben. Für diese Population gibt es ja weiterhin wenig Evidenz. Anhand der Ergebnisse der STORM-Studie sind wir uns sicher, dass durch Selinexor in der Kombination mit Dexamethason für dieses Patientenkollektiv eine bisher nie gesehene Verlängerung des Überlebens erreicht werden kann. Um diesen Effekt einzuordnen, haben wir zwei indirekte Vergleiche dargestellt, die zeigen, dass das Risiko, zu versterben, durch Selinexor in der Kombination mit Dexamethason um die Hälfte reduziert werden kann. Zusammenfassend und übergreifend für beide Anwendungsgebiete halte ich fest, dass erstens Selinexor als neue Wirkstoffklasse dringend in der Versorgung der Patienten benötigt wird, um auch der zwingenden Notwendigkeit der patientenindividuellen Behandlung nachzukommen, dass zweitens die klinischen Studien die signifikante und patientenrelevante Steigerung des Gesamtüberlebens durch Selinexor bestätigen und dass drittens aus unserer Sicht folglich ein Zusatznutzen für Selinexor in beiden Indikationen resultiert.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Lechner, für diese Einführung. – Ich gebe zu Protokoll, dass Herr Professor Ludwig seit 11.07 Uhr zugeschaltet ist. Sie nicken; Sie hören uns. Ich würde gern eine erste Frage an die klinischen Experten stellen. Sie haben in Ihren Stellungnahmen den gewählten Komparator in der Studie BOSTON insbesondere hinsichtlich des Einsatzes von Bortezomib kritisiert. Deshalb die Frage: Warum entspricht der Einsatz von Bortezomib und Dexamethason aus Ihrer Sicht nicht einer adäquaten Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie für das in der Studie BOSTON eingeschlossene Patientenkollektiv? Und dann zu einem zweiten Punkt, der ja auch ein bisschen kritisch ist: Wie schätzen Sie zudem die Gabe von Bortezomib in Kombination mit Dexamethason über mehr als acht Zyklen ein? Das war ja auch ein Punkt, der verschiedentlich kritisiert worden ist. Wer möchte oder kann dazu was sagen? – Herr Wörmann bitte.

Ich denke, alle können was dazu sagen. Ich würde gerne anfangen, weil wir genau diese Frage bei uns kritisch diskutiert haben. Der Punkt ist, dass auch diese Studie 2017 gestartet wurde, das heißt in einem anderen Versorgungskontext, als wir den 2022 und 2023 haben. Das macht die gesamte Bewertung ein bisschen kompliziert. Zum jetzigen Zeitpunkt würden wir Bortezomib in der Erstlinientherapie empfehlen, und das in Kombination sowohl mit Lenalidomid als auch mit CD38-Antikörpern plus Dexamethason. Das heißt, wir sind bei einem Quadruplet. Und das macht es aus zwei Gründen schwierig, in der Zweitlinientherapie jetzt eine Empfehlung alleine für Bortezomib zu haben. Der eine Grund ist: In der Gruppe der Proteasom-Inhibitoren selbst würde man bei Refraktärität dieselbe Substanz nicht wiederholen. Der zweite Grund ist: Auch bei Toxizität – das betrifft das Thema der Neurotoxizität – würde man potenziell zu einem anderen Proteasominhibitor, zum Beispiel auf Carfilzomib, wechseln. Und das macht einen Unterschied. Das heißt aus unserer Sicht: Ja, wir sehen die Unterschiede. Wir sehen auch die Unterschiede im progressionsfreien Überleben. Wir sehen aber auch, dass die Gruppe der Patienten, die sich heute mit dieser Vergleichstherapie in der Zweitlinientherapie vorstellt, sehr klein ist. Das wäre die Gruppe der Patienten, die dann Bortezomib und Dexamethason in einer Kombination kriegen würde. Das ist, glaube ich, der Hauptkritikpunkt. Wir sehen auch den Vorteil in der Neurotoxizität. Wir haben ja mit Ihnen auch schon intensiv über die Neurotoxizität diskutiert: Die verminderte Neurotoxizität ist ganz kritisch, weil Neurotoxizität so lebensqualitätsbeeinträchtigend ist. Aber bei einem Patienten, der intensiv mit Bortezomib vorbehandelt ist, würden wir eine Behandlung mit gerade dieser Substanz aus den genannten Gründen nicht wiederholen. Das ist vielleicht die Zusammenfassung dessen, was wir unter uns diskutiert haben und warum für uns diese Vergleichstherapie in der Masse der Patienten problematisch ist.

Frau Professor Weisel.

Ich kann Herrn Wörmann selbstverständlich nur unterstützen, weil ich Teil der Diskussion war. Ich möchte zu Ihrer zweiten Frage noch etwas ergänzen. Grundsätzlich haben wir gelernt, dass bei Multiplem Myelom die kontinuierliche Therapie bis auf die CAR-T-Zell-Therapie anzustreben ist, um eine optimierte und auch nachhaltige Erkrankungskontrolle zu erreichen. Bortezomib mit Dexamethason ist in den USA als kontinuierliches Regime im Rezidiv zugelassen. Im Grunde ist das sicherlich einerseits eine nachvollziehbare Rationale, sowohl aus klinischer als auch aus wissenschaftlicher Sicht, warum man in dieser Situation eine unbegrenzte Bortezomib-Therapie mit Dexamethason macht und nur toxizitätsadaptiert oder anhand der Progression reagiert. Was sicherlich zum Zeitpunkt der Studienplanung oder des Studienstartes nicht bekannt war, war, dass es im Head-to-Head-Vergleich von Carfilzomib/Dexamethason vs. Bortezomib/Dexamethason – das haben wir hier ja auch schon gemeinsam diskutiert – nachher einen Gesamtüberlebensvorteil von Carfilzomib/Dexamethason in diesem Einsatz ab dem ersten Rezidiv gab. Wie Herr Wörmann sagte: Das sind Überlegungen, die natürlich einfließen. Gleichzeitig kommt es halt zur Veränderung der Myelom-Population an sich. Umgekehrt ist es aber so – das hat Herr Professor Wörmann gerade angesprochen –, dass wir in der ersten Therapielinie nun standardmäßig CD38-Antikörper und Lenalidomid einsetzen, in einem Teil der Patienten auch dauerhaft bis zur Progression, und dass wir einen signifikanten Anteil von Patienten generieren, die auf beides refraktär in die zweite Linie kommen. Da sind im Moment die Alternativen, effektivere Regime, natürlich nicht unbegrenzt. Insofern müssen wir da auch aus klinischer Sicht immer sehr aufmerksam hinsehen, dass wir, wenn wir effektive Therapieregime für diese Konstellation haben, diese auch in der Anwendung einsetzen können. – Das also ergänzend noch dazu.

Ganz herzlichen Dank, Frau Professor Weisel. – Bitte schön, Herr Spehn.

Noch zum Bortezomib: Auch zum Zeitpunkt der Rekrutierung war die Kontrollgruppe fragwürdig. Üblicherweise hätte man, wenn vorher ein Bortezomib-haltiges Schema gelaufen ist, erstmal ein Lenalidomid oder jedenfalls ein IMiD-basiertes Schema angewandt, also umgekehrt vorher Lenalidomid angewandt und dann einen Proteasom-Inhibitor wie Bortezomib oder Carfilzomib. Das ist hier nicht erfolgt. Es war so, dass 70 Prozent der Patienten Bortezomib-vorbehandelt waren und 38 Prozent nur mit einem Immunmodulator vorbehandelt waren, sodass wir uns da eigentlich sehr gewundert haben, warum diese Sequenz gewählt wurde, die eigentlich ein niedrigeres Ansprechen erwarten lässt. Eine zweite Sache ist, dass 14 Prozent der Patienten im Kontrollarm als Bortezomib-refraktär geführt wurden. Die wurden jetzt trotzdem wieder mit Bortezomib behandelt, was als heikel anzusehen ist. Noch heikler finden wir die Bortezomib-Weiterbehandlung im Rahmen des Switch. 32 Patienten im Kontrollarm, die progredient wurden, wurden weiterbehandelt mit einer Kombination von Selinexor, Bortezomib und Dexamethason. Das heißt, dass Patienten, die unter Bortezomib einen Progress hatten, weiter mit Bortezomib behandelt worden, wovon keine relevante klinische Besserung zu erwarten ist – eigentlich gar keine Besserung zu erwarten ist –, was aber eine deutliche Erhöhung der kumulativen Toxizität mit sich bringt. Das verzerrt nach unserer Meinung die Bewertung des Medikamentes erheblich.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Spehn für die AkdÄ. – Bitte schön, Herr Professor Knop.

Zwei kurze Anmerkungen. Erstens: Carfilzomib ist Bortezomib/Dexamethason überlegen; aber Sie haben natürlich auch da eine Selektion der Patientinnen und Patienten. Insbesondere in den älteren Gruppen mit kardiovaskulärer Vorbehandlung ist es natürlich so, dass es von der Proportion her verzerrt ist. Das heißt, dieses viel zitierte Backbone Bortezomib und Dexamethason hat natürlich nach wie vor seinen Stellenwert. Zweiter Punkt, der auch in der Realität so gelebt wird: In der Regel sind die Erstlinientherapien mit Bortezomib zeitlich befristete, wenige Zyklen, insbesondere bei den Patientinnen und Patienten mit Stammzelltransplantation, sodass für die auf jeden Fall ihre Exposition sinnvoll sein kann, sinnvoll ist und so gelebt wird. Das trifft natürlich explizit nicht auf die refraktäre Gruppe zu.

Herzlichen Dank, Herr Professor Knop. – Herr Professor Khandanpour für den pharmazeutischen Unternehmer.

Ich will nur ganz kurz etwas zu dem hinzufügen, was Frau Professor Weisel schon gesagt hat: Die Planung war ja 2017 gewesen. Der Start war vorher, 2015. Da war das Repertoire an Medikamenten noch sehr deutlich begrenzt. Aber was auch Frau Professor Weisel und Herr Professor Knop gesagt haben: Die Therapielandschaft beim Myelom ist unglaublich heterogen. Zum Beispiel bekommen momentan viele Patienten, die nicht hochdosistherapiefähig sind, in der ersten Linie eine Kombination aus Daratumumab, Revlimid und Dexamethason, sodass sie Velcade gar nicht ausgesetzt werden. Das andere, was man noch dazusagen muss, ist Folgendes: Die Patienten sind sehr heterogen, so wie das auch die Krankheit ist, und haben unterschiedliche Wünsche dahin gehend, ob sie eine ausführliche, intravenöse Therapie haben möchten oder möglichst wenig die Ambulanz oder Praxis aufsuchen möchten. Da ist Selinexor eine weitere Möglichkeit, die Therapie an den Patienten anzupassen, wenn er jetzt keine intensive Therapie wünscht, aus welchen Gründen auch immer, etwa beruflicher Einsatz oder private Gründe. Das Dritte, das ich nur aus meinem eigenen Alltag einbringen möchte, ist, dass Selinexor/Velcade ja nicht nur für die Zweitlinie, sondern auch für später zugelassen ist. Leider hat das Myelom, wie Dr. Lechner schon sagte, eine hohe klonale Evolutionsfähigkeit, sodass es dann schnell die verschiedenen Therapielinien – in Anführungszeichen – „aufbraucht“. Selinexor/Velcade ist sicherlich für alle Patienten, die schon zwei oder drei Linien hinter sich haben, bei uns im Tumorboard eine mögliche Option, wenn sie jetzt für CAR-T-Zell-Therapien aus verschiedenen Gründen nicht infrage kommen. Da ist das eine Option, die für den Patienten ambulant sehr, sehr gut führbar ist, ohne ihn in seinem alltäglichen Leben einzuschränken.

Vielen Dank. – Jetzt Herr Blindzellner, GKV-SV.

Ich hätte gleich eine Anschlussfrage vor allem zu dem, was Herr Wörmann ausgeführt hat, und zwar gerichtet an den pharmazeutischen Unternehmer, um mich diesem kontraintuitiven Ergebnis, was die peripheren Neuropathien angeht, anzunähern. In der Studie BOSTON lag der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer nicht fachinformationskonformen Bortezomib-Therapie-Dauer – also mit einer Therapie über die acht Zyklen hinaus; das wurde ja schon diskutiert – im Vergleichsarm deutlich höher als im Interventionsarm, nämlich bei 65 vs. 39 Prozent. Das gibt der pharmazeutische Unternehmer ja selbst in seiner Stellungnahme an. Außerdem war eine Bortezomib-Therapie entgegen der S3-Leitlinie auch nach weniger als zwölf Monaten nach der letzten Bortezomib-haltigen Therapie erlaubt, und periphere Neuropathien waren meines Wissens kein Ausschlusskriterium, soweit sie in der Vergangenheit nicht den Grad 3 erreicht haben. All das sind Risikofaktoren für die Entwicklung einer Neuropathie in der Studie. Meine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer wäre, ob Sie bitte angeben könnten, welcher Anteil der Patientinnen und Patienten, die in der Studie eine periphere Neuropathie erlitten haben, in einer dieser drei Gruppen war, also entweder eine über acht Zyklen hinausreichende Therapie mit Bortezomib in der Studie erhalten hat, in der Vergangenheit ein Bortezomib-freies Intervall von weniger als zwölf Monaten hatte oder eine periphere Neuropathie in Grad 1 oder 2 aufgrund von vorheriger Thalidomid- oder Bortezomib-haltiger Therapie bereits erlitten hatte. Das werden Sie wahrscheinlich nicht sofort beantworten können; aber es wäre nett, wenn Sie das nachreichen könnten. Das wäre sehr interessant.

Wir probieren es mal. Wer kann antworten? – Keiner. Herr Schwenke, Sie grinsen. Sie können es beantworten?

Nicht direkt und sofort. Herr Blindzellner hat es schon gesagt: Wir müssen es natürlich noch mal nachschauen, –

Okay.

– wie viele Patienten das wirklich sind. Ich glaube, als Methodiker muss ich bei dem Punkt zu über acht Zyklen aber reingrätschen. Das eine ist ja, dass vorgesehen und empfohlen ist, dass bis zu acht Zyklen gegeben werden. Es ist aber nicht verboten, auch mehr zu geben. Was wir in den Studiendaten sehen, ist, dass die Patienten in allen Regionen mehr als acht Zyklen bekommen konnten und zum Teil eben auch bekommen haben. Was Herr Blindzellner schon richtig sagte, ist, dass wir in der Stellungnahme gesagt haben: Über acht Zyklen haben in der Kontrollgruppe 65 Prozent bekommen, in der Verumgruppe knapp 35 Prozent. Allerdings sind es, wenn man das Cross-over abzieht, dort auch nur knapp 35 Prozent der Patienten, die mehr als acht Zyklen bekommen haben. Das heißt, dieses Mehr an Patienten, die in der Kontrollgruppe über die acht Zyklen hinausgehen, bezieht sich in der Tat hauptsächlich auf das Cross-over.