Oral hearing: Difelikefalin (Pruritus bei chronischer Nierenerkrankung, Hämodialysepatienten)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zu unserer achten Anhörung am heutigen Tag, § 35a, Markteinführung Difelikefalin zur Behandlung von Pruritus im Zusammenhang mit einer chronischen Nierenerkrankung bei erwachsenen Hämodialysepatienten. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 20. Dezember des vergangenen Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer – das ist Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH – eine Stellungnahme abgegeben hat. Zum anderen haben die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie, vertreten durch Herrn Professor Dr. Fliser, die Deutsche Dermatologische Gesellschaft, vertreten durch die Professores Dr. Augustin und Dr. Ständer und Herrn Dr. von Kiedrowski, Stellungnahmen abgegeben. Weitere Stellungnahmen haben wir von klinischen Experten erhalten, so Herrn Professor Dr. Brandenburg, Klinik für Kardiologie und Nephrologie Würselen, Herrn Professor Dr. Latus, Allgemeine Innere Medizin und Nephrologie Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart, und Frau Professor Dr. Celebi, MVZ für Nieren- und Hochdruckerkrankungen in Waiblingen. Andere Hersteller, die eine Stellungnahme abgegeben haben, sind MSD Sharp & Dohme und Sanofi Aventis sowie von den Verbänden der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Da wir heute auch wieder Wortprotokoll führen, muss ich zunächst, der ständigen Übung folgend, die Anwesenheit kontrollieren: Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für Fresenius Medical Care, sind Frau Dr. Tschiesner, Frau Barck, Herr Dr. Hardt und Herr Dr. Zavlin zugeschaltet. Frau Professor Celebi, MVZ Waiblingen, ist nicht zugeschaltet; Fragezeichen. Zugeschaltet sind außerdem Herr Professor Dr. Brandenburg, Würselen, und Herr Professor Dr. Latus. – Ist Herr Professor Dr. Fliser zugeschaltet?

Herr Fliser ist nicht anwesend, den vertrete ich!

– Wunderbar. – Weiter sind zugeschaltet Frau Professor Dr. Ständer, Herr Dr. von Kiedrowski, Herr Professor Dr. Augustin, Herr Dr. Klinge, Herr Dr. Zieschang, Herr Dykukha und Frau Nill von MSD, Frau Dr. Kurucz und Frau Dr. Atenhan von Sanofi und Herr Dr. Rasch vom vfa. – ist Jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, auf den Wirkstoff und auf die bemerkenswerten oder weniger bemerkenswerten Punkte der Dossierbewertung einzugehen, und danach werden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Bitte schön, Frau Dr. Tschiesner.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für die freundliche Begrüßung zu vorgerückter Stunde am heutigen Tag und für Ihre einleitenden Worte. Wir freuen uns auf die Diskussion zum Arzneimittel Kapruvia mit dem Wirkstoff Difelikefalin. Zu Beginn möchte ich mein heute mit mir anwesendes Team vorstellen: Herr Dr. Thomas Hardt leitet bei uns den Bereich Market Access. Frau Isabella Barck ist ebenfalls aus dem Bereich Market Access und hat federführend die Erstellung des Nutzendossiers betreut, und Herr Dr. Dmitry Zavlin ist verantwortlich für die medizinischen Fragestellungen. Mein Name ist Dr. Uta Tschiesner; ich bin die Medizinische Direktorin bei der Vifor Pharma Deutschland GmbH. Im Folgenden möchte ich auf das Krankheitsbild und den Stellenwert von Difelikefalin im Anwendungsgebiet eingehen, dem mäßigen und schweren Pruritus bei schwer nierenkranken Hämodialysepatienten, abgekürzt CKD-aP. Wir sind überzeugt, dass Difelikefalin in diesem seltenen, bislang mit wenigen effektiven Therapieoptionen ausgestatteten Krankheitsbild eine echte Innovation darstellt und den betroffenen Patienten einen maßgeblichen Mehrwert bietet. In diesem Kontext möchte ich auf zwei Kritikpunkte des IQWiG eingehen, erstens die Umsetzung der zVT und zweitens die Studiendauer. Aber zunächst zum Krankheitsbild und dem Stellenwert im Anwendungsgebiet: Ein durch die chronische Nierenerkrankung bedingter Juckreiz ist eine stark belastende Begleiterkrankung bei Hämodialysepatienten. Noch zusätzlich zur zugrunde liegenden Nierenfunktionsstörung und Dialyseabhängigkeit führt gerade der mittlere und schwere Juckreiz mit dem fortlaufenden Drang, sich zu kratzen, zu einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität. Insbesondere die Nächte sind beeinträchtigt durch monatelange Ein- und Durchschlafstörungen, die mit lähmender Tagesmüdigkeit und zum Teil depressiven Episoden einhergehen und tagtäglich den Alltag der Patienten belasten. In der Dialyse sind Schlafstörungen mit einer erhöhten Mortalität vergesellschaftet. Aufgrund des wiederholten Kratzens bilden sich sekundäre Hautläsionen mit Blutungen am ganzen Körper, die nicht nur schmerzhaft sind und das Risiko für Infektionen erhöhen, sondern auch mit Schamgefühl und Rückzug aus sozialen Kontakten das Leben der Betroffenen zusätzlich erschweren. Gerade diese Begleiterkrankung ist vergesellschaftet mit dem Verpassen von Dialysesitzungen und korreliert mit gehäuften Krankenhauseinweisungen. Trotz des großen Leidensdrucks aufgrund der Erkrankung existierte bislang keine zugelassene Therapie. Die Evidenz für die in der Versorgungsrealität verwendeten Produkte ist stark eingeschränkt bis zum Teil sogar nur anekdotisch. Wir sehen hier unzureichende Wirksamkeitsnachweise und zum Teil belastende Nebenwirkungsspektren. Deshalb gab es bis vor wenigen Monaten keine einheitliche Therapieempfehlung für diese Patientengruppe. Mit Difelikefalin steht nun die erste zugelassene, wirksame und sichere Therapieoption zur Verfügung, welche die bestehende Versorgungslücke adressiert. Dies wird durch die Aktualisierung der S2k-Leitlinie der AWMF bestätigt, indem das Leitlinien-Update Difelikefalin als einzige Therapieoption der ersten Wahl im Anwendungsgebiet benennt. Nun zur Einordnung der vorgelegten Evidenz in die aktuelle Versorgungssituation in Deutschland: Im Rahmen von zwei RCT-Studien, KALM-1 und -2, deren Metaanalyse sowie einer 52-Wochen-Open-Label-Extentionsstudie zeigt Difelikefalin eine effektive und nachhaltige Verbesserung der Juckreizsymptomatik bei Patienten mit mäßigem und schwerem CKD-aP. Infolge der Verbesserung der Morbidität kann auch die Lebensqualität der Patienten gesteigert werden. Die Verträglichkeit ist in allen vorgelegten Analysen gut. Das IQWiG hat jedoch keinen Zusatznutzen abgeleitet, und zwar aus zwei methodischen Gründen. Erstens kritisiert das IQWiG, dass die Vorbehandlung in den Vergleichsarmen nicht der vom G-BA festgelegten zVT entspricht. Dazu möchte ich auf die eben beschriebene Versorgungssituation hinweisen, mit der wir es hier zu tun haben. Bei Abwesenheit von zugelassenen Therapieoptionen und einer sehr geringen Evidenzlage für die vorhandenen Off-Label-Therapien versuchen die behandelnden Ärzte eine bestmögliche patientenindividuelle Therapie auszuwählen. Diese Versorgungssituation bilden die vorgelegten Studien ab. Dabei ist zu betonen, dass wir es hier mit chronischen Symptomen, mit jahrelang bestehenden Leidenswegen zu tun haben und die bislang angewendeten Therapieversuche in vielen Fällen nicht effektiv sind. Man muss davon ausgehen, dass die meisten Studienteilnehmer in den im Durchschnitt drei symptomatischen Jahren vor Beginn der Studie bereits frustrane Therapieversuche durchlaufen haben. Eine Nichtbehandlung in den letzten zwei Wochen vor Studieneinschluss im Vergleichsarm ist deshalb als patientenindividuelle Therapieentscheidung zu werten. Eine Nichtbehandlung bedeutet leider nicht, dass keine Therapie benötigt wurde, sondern vielmehr, dass die vorhandenen Off-Label-Optionen mittlerweile ausgereizt waren – das heißt; entweder unzureichend wirksam und/oder nebenwirkungsbehaftet – und anschließend wieder abgesetzt wurden. Deshalb sehen wir den Vergleichsarm der Studien als geeignet, robuste Aussagen zum therapeutischen Mehrwert von Difelikefalin zu machen. Zweitens kritisiert das IQWiG, dass die 12-wöchige Behandlungsdauer der randomisierten Studien für eine Nutzenbewertung zu kurz ist. Obwohl die Länge der Studie nicht die geforderte Dauer aufweist, so zeigt die im Dossier dargestellte und durchaus robuste Evidenz klar den Nutzen in einem Indikationsgebiet auf, für das es bislang keine effektiven Therapieoptionen gibt. Wie bei einer dringlichen Symptomatik wie beim Juckreiz gefordert, benennen die Patienten relevante Verbesserungen der Morbidität bereits ab dem ersten Messzeitpunkt nach einer Woche; und sie bleiben über den gesamten Studienverlauf bestehen. Zusätzlich bestätigen die Ergebnisse der 52-wöchigen Open-Label-Phase die Langzeitwirksamkeit und Verträglichkeit. Für die Diskussion heute relevant ist auch, dass es in den Extensionsdaten keinen Hinweis auf ein mögliches Nachlassen der Wirkung bei Langzeitgaben gibt. Die gemessene juckreizabhängige Morbidität in der Extensionsstudie bleibt bei kontinuierlicher Gabe nach 12, nach 24, nach 36 und 52 Wochen mindestens konstant. Diese Ergebnisse wurden im Übrigen auch von der EMA gewürdigt und anerkannt. Zusammenfassend: In Anbetracht der Schwere der Erkrankung, der bestehenden Versorgungslücke sowie der vorgelegten Evidenz stellt Difelikefalin eine relevante Therapieoption im Anwendungsgebiet dar. Dies wird dadurch bestätigt, dass dieser Wirkstoff als einziger in der kürzlich aktualisierten AWMF-Leitlinie als erste Wahl empfohlen wird. Wir sind gespannt auf die Diskussion mit Ihnen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Tschiesner, für diese Einführung. Sie haben den Bogen und die Brücke zu der Versorgungsrealität geschlagen. Meine erste Frage richte ich deshalb anknüpfend an das, was Sie zum Schluss wiederholt haben, an die Kliniker. Sie sprachen von einer Versorgungslücke und von der kürzlich aktualisierten S2k-Leitlinie, in der ausgeführt werde, dass es eben außer dem jetzt zur Rede stehenden Wirkstoff zunächst einmal keine gleichwertige Therapieoption gäbe. Deshalb die Frage an die Kliniker: Welche Behandlungsoptionen stehen, seien sie zugelassen oder OLU, für Hämodialysepatienten mit mäßigem bis schwerem Pruritus zur Verfügung? Das ist der erste Teil der Frage. Zweiter Teil der Frage. Wie wird das kardiovaskuläre Risiko bei diesen Hämodialysepatienten unter dem Wirkstoff eingeschätzt, und wie sehen Sie das Nebenwirkungsprofil hinsichtlich einerseits Somnolenz und andererseits hinsichtlich gastrointestinaler unerwünschter Ereignisse? Da haben wir auch in der Dossierbewertung etwas gesehen. Ich frage danach, damit wir das, was Frau Tschiesner gesagt hat, vielleicht noch einmal ein bisschen aus Ihrer Sicht beleuchtet bekommen. Wer möchte da anfangen? – Bitte schön, Herr Professor Augustin.

Zur ersten Frage, betreffend die Verfügbarkeit zugelassener Therapieoptionen: Es ist tatsächlich so, dass Difelikefalin das erste zugelassene Arzneimittel für diese Indikation einer schwerwiegenden Erkrankung darstellt und dass wir damit eine Lücke füllen. Deswegen haben wir in der Leitlinie, die von mir und einigen weiteren geschrieben wurde, vor allem federführend von Frau Professor Ständer, die unter uns ist, diesen Punkt auch aufgegriffen und gewürdigt: nicht nur, dass diese Innovation in der Versorgung drin ist, sondern dass die Datenlage auch den Einsatz als First-line-Medikament rechtfertigt. Sie haben aber auch gefragt, was bisher die Alternativen dazu waren. Das war in der Tat eine personalisierte, individuelle systemische und topische Therapie, in der topisch antipruriginöse, gegen Juckreiz wirkende Substanzen eingesetzt wurden, meistens aber mit unzureichender Wirkung, und systemisch bislang mit dem Gabapentin und Pregabalin zwei Wirkstoffe eingesetzt wurden, die im Übrigen auch Teil der patientenindividuellen Behandlung in der Studie gewesen sind. Aber über diese hinaus haben wir jetzt erstmals tatsächlich eine mit Evidenz unterlegte wirksame Therapie. Was die Verträglichkeit angeht, war die Studienlage in der Hinsicht unauffällig, dort, wo wir die Substanz eingesetzt haben, ebenfalls; aber ich würde dies mit Blick auf theoretische Risiken durchaus gleich noch einmal an die Nephrologen weitergeben.

Wunderbar. Danke schön, Herr Professor Augustin. – Jetzt haben wir Frau Professor Ständer. Sie kann uns noch etwas zur S2k sagen. – Frau Professor Ständer, bitte.

Ganz herzlichen Dank; deshalb hatte ich mich auch gemeldet. Professor Augustin hat das schon sehr gut zusammengefasst. Ich kann dem nur Folgendes hinzufügen: Wir hatten bis jetzt immer die gabapentinoide Firstline. Viele von uns, insbesondere die Nephrologen, die an der Leitlinie beteiligt waren, hatten da natürlich auch Bauchschmerzen, gerade wenn eben nicht dialysiert wurde, sondern noch Restharnaktivität da war, wenn man die Nieren weiter geschädigt hat. Das können die Kliniker sicherlich besser sagen als ich. Wir hatten dann – das sieht man auch in der Leitlinie – wirklich keine guten Alternativen. UV-Therapie wurde gemacht, aber auch immer mit dem Hinweis: Macht das nicht zu viel, nicht zu lang. Falls noch mal eine Transplantation erfolgen muss, haben wir das Problem, dass wir anschließend eine systemische Immunsuppression machen müssen, und das ist dann einfach auch mit einem höheren Risiko für Hautkrebsentstehung verbunden. Es gibt viele weitere Dinge, die in der Leitlinie gesammelt wurden, wo die Evidenz und Expertenmeinung gesammelt worden ist. Mit Opioiden, Rezeptorantagonisten beispielsweise, ist es ganz klar Off-Label-Bereich, genau wie die Gabapentinoide, topisch, wie Professor Augustin sagte, aber auch eine Crux, topische Steroide oder Capsaicin. Also, es war ein Flickwerk. Wir sind eigentlich jetzt froh – deshalb haben wir das auch gewürdigt –, dass wir hier hochqualitative Studien haben, wo wir eine sehr gute Wirksamkeit belegt haben. Sie sehen, da ist ein Ansprechen, ein Responderkriterium definiert worden, Ansprechen von drei bis vier Punkten. Das ist für Patienten deutlich spürbar, geht also weit über die Minimal Clinical Important Difference hinaus, die bei zwei liegt.

Jetzt habe ich Herrn Professor Latus, Stuttgart.

Ich möchte es aus nephrologischer Sicht etwas beleuchten und noch mal ganz kurz damit anfangen, dass wir die Patienten dreimal in der Woche sehen und dieser Juckreiz so quälend ist, dass man zeitweise in der Visite eigentlich am liebsten daran vorbeigehen möchte, weil man bisher einfach keine wirkliche Therapieoption hatte. Wir haben dann die Dialyseeffektivität intensiviert. Da haben Patienten noch geschimpft, schlecht dialysiert zu sein und deswegen den Juckreiz zu haben. Mittlerweile weiß man auch: Das hat zum Beispiel mit dem Phosphat gar nicht so viel zu tun. Dann haben wir angefangen. Da fragt man zehn Nephrologen: Fünf fangen mit Gabapentin an, die anderen fünf haben mit Pregabalin angefangen. Also, wir mussten irgendetwas machen, weil dieser Juckreiz so quälend war, dass die Patienten wirklich weder die Sportschau schauen noch nachts durchschlafen können, sodass wir jetzt mit diesem neuen Medikament behandeln. Ich habe einige Patienten auch in dem Early-Access-Programm begleitet. Sie mussten wir aufklären, natürlich auch über mögliche Nebenwirkungen, und sie haben gesagt: Es ist mir völlig egal, was das für Nebenwirkungen hat. So möchte ich nicht weiterleben, so geht das nicht. – Bei diesen Patienten haben wir erfolgreich mit Difelikefalin eine Therapie eingeleitet, und es hat auch gut funktioniert. Das heißt, bisher ist es wirklich so gewesen, dass wir keine Option hatten. Diese S2k-Leitlinie gibt uns jetzt neue Hinweise, neue Möglichkeiten. Für uns in der Nephrologie – ich kann jetzt für mich sprechen –, für mein Zentrum ist das Therapie der Wahl bei Patienten mit Juckreiz, weil es, wie gesagt, nicht nur Juckreiz ist, sondern wirklich ein Verlust an Lebensqualität bei dem wirklich schon kranken Kollektiv. Deswegen sind wir froh, dass wir da eine neue Therapie an der Hand haben.

Herr Dr. von Kiedrowski.

Im Prinzip kann ich das nur bestätigen und möchte noch mal den Blickwinkel aus dem Bereich der Dermatologie, die ja eigentlich primär in dieses Krankheitsbild chronischer Nierensuffizienz und Hämodialyse gar nicht eingebunden ist, darstellen. Aber wenn es dann ganz schlecht läuft, haben wir diese Patienten dann eben wegen des Juckreizes und wegen der daraus resultierenden Hautläsionen auch in der Praxis. Deswegen kennen wir das Krankheitsbild. Ich kann die Hilflosigkeit der Kollegen und Kolleginnen hier nur noch einmal darstellen. Das ist aus allen Daten gerade schon dargestellt worden. Es gibt im niedergelassenen Bereich dann auch kaum eine Chance, mit Off-label-Präparaten zu agieren. Die topische Steroidtherapie ist limitiert durch die Grunderkrankung der Patienten, die eben auch dreimal die Woche an der Hämodialyse sind. Unabhängig davon also ist eine UV-Therapie eine zusätzliche Belastung und in den Alltag dieser Patienten kaum zu integrieren. Die Gabe von Steroiden auf großen Flächen – das haben wir auch in anderen Krankheitsbildern in dieser Runde hier immer wieder diskutiert – hat weitere Nebenwirkungen und ist selbst bei stärksten Steroiden nicht so anhaltend, dass damit sowohl der Juckreiz generell oder aber auch die Hautläsionen zur Abheilung kommen. Es ist also auch aus der dermatolgoischen Perspektive ein ganz schreckliches Krankheitsbild sowohl für den Patienten als auch für die Therapeuten. Mit diesem Medikament gibt es jetzt eine Lösung, sozusagen auf dem Weg eines wirklich eleganten und evidenzbasierten Therapieprinzips auch von den ineffektiven Lokaltherapien wegzukommen.

Jetzt habe ich eine Frage von Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung. – Frau Bickel, bitte.

Ich habe noch mal eine Frage zu Pregabalin und Gabapentin, wozu Sie eben erwähnten, dass das eben auch durchgeführt wurde. Gab es dann unter diesen Therapien eine Linderung, oder war das einfach nur ein verzweifelter Versuch?

Ich sehe eine Meldung von Herrn Professor Brandenburg. – Bitte schön.

Vielen Dank, dass Sie mir das Wort erteilen. – Ich würde den Terminus „verzweifelter Versuch“ jetzt nicht unterschreiben; ich würde es vielleicht etwas eleganter als Trial and Error formulieren wollen. Wie wir auch in den beiden randomisierten kontrollierten Studien KALM gesehen haben, gibt es bei diesem sehr subjektiv empfundenen Problem des Juckreizes natürlich einen gewissen Effekt der Zuwendung und des ärztlichen Aktionismus, oder nennen wir es Placeboeffekt. Aus klinischer Erfahrung kann ich dazu mitteilen, dass wir hier allerdings einen stark fluktuierenden und dann im Verlauf abnehmenden Effekt erlebt haben. Natürlich ist jegliche Form der Intervention ein, zwei, drei, vier Wochen lang gut hilfreich, zumindest leicht, diese Probleme zu verbessern, aber dann – so meine Erfahrung – ist unter egal welchem Therapeutikum der Effekt eigentlich wieder rückgängig gewesen, sodass wir hier durchaus noch mal auf den mehrwöchigen und zudem anhaltenden Erfolg von DFK [Difelikefalin] bei der Bewertung abzielen sollten. Egal, was Sie den Patienten anbieten: Kurzfristig wird es besser, dann kommen eventuell die Nebenwirkungen von Pregabalin/Gabapentin zum Tragen, oder es war tatsächlich so, dass die Wirksamkeit im Verlauf doch nachgelassen hat. Verzweifelter Aktionismus war es also nicht; aber es waren sehr viel Trial and Error und mehrfache Therapieversuche hintereinander.

Jetzt haben sich dazu noch Frau Professor Ständer und Herr Professor Augustin gemeldet. – Frau Ständer, bitte.

Wir haben das auch vielfach bei den Patienten eingesetzt. Was wir beobachten konnten, war sozusagen, dass die Spitze vom Eisberg gebrochen war. Die Patienten haben auch ganz logisch berichtet, dass zum Beispiel das Brennen auf der Haut besser wurde, wenn solche neuropathischen Qualitäten da waren; das ist ja auch das Indikationsgebiet für die beiden Substanzen. Wir haben etwas Linderung gehabt, aber wir konnten die Therapie nicht absetzen. Wir waren limitiert in der Dosis, wir konnten sie nicht steigern, sodass der Pruritus komplett zum Sistieren kommt. Auch das war also nur ein Kompromiss und hat ein bisschen geholfen, und die Patienten haben eben auch Hoffnung geschöpft. Insofern hatten wir da sicherlich auch Placeboeffekte im Vergleich.

Herr Professor Augustin.

Zustimmung zu den beiden Vorrednern und dann aber auch noch der Hinweis, dass beide Substanzen, Pregabalin und Gabapentin, eben weit weniger spezifisch wirken. Sie werden von der Leitlinie bei sehr vielen verschiedenen Formen des Pruritus empfohlen, auch bei neuropathischem bzw. paraneoplastischem. Die Ansprechrate ist nach meiner Einschätzung deutlich geringer. Ein Teil spricht ganz gut an, ein Teil nur vorübergehend, aber eine so konsistent gute Wirksamkeit, wie wir es jetzt in der Studienlage für Difelikefalin gesehen haben, haben wir mit diesen Substanzen nicht erzielt, schon gar nicht eben beim nephrogenen Pruritus.