Oral hearing: Tixagevimab/Cilgavimab (Erstmalige Dossierpflicht: COVID-19, keine Erfordernis zusätzlicher Sauerstoffzufuhr, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA! Es ist wieder Anhörungstag. Wir beschäftigen uns jetzt mit Tixagevimab Cilgavimab, COVID-19-Behandlung, um eine ganz saloppe Kurzfassung zu verwenden: Es geht um ein neues Anwendungsgebiet. Das erste Anwendungsgebiet, nämlich die PrEP, ist bisher in Ermangelung einer dauerhaften Erstattungsregelung noch nicht dossierpflichtig. Es geht jetzt um die Behandlung einer Coronavirus-19-Erkrankung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf besteht. Basis der heutigen Anhörung ist zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die sich darauf beziehende Dossierbewertung des IQWiG vom 12. Januar 2023. Wir werden uns natürlich heute auch wieder mit der Virusvariantenproblematik zu beschäftigen haben, aber nichtsdestotrotz haben wir Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer bekommen – das ist AstraZeneca –, zum anderen von der dagnä, also der Deutschen Arbeitsgemeinschaft ambulant tätiger Ärztinnen und Ärzte für Infektionskrankheiten und HIV-Medizin e. V., und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Als weitere pharmazeutische Unternehmen haben GlaxoSmithKline, MSD und Pfizer Stellungnahmen abgegeben. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Frau Dr. Büchner, Frau Terzieva, Herr Dr. Jah und Herr Dang zugeschaltet, außerdem Herr Dr. Bickel für die dagnä, Herr Bussilliat für den vfa, Herr Dykukha und Frau Dach für MSD und Frau Höhne für Pfizer – bei Herrn Dr. Urban vermerken wir ein Fragezeichen – sowie Frau Mohrlang und Frau Wallisch für Glaxo. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, und dann werden wir bei Bedarf in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Frau Büchner, ich nehme an, Sie machen das?

Genau, ich mache das.

Bitte schön, dann haben Sie das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrtes Gremium! Wir nehmen natürlich gerne die Möglichkeit wahr, heute noch einmal Stellung zu nehmen. Ich bin heute hier mit den Kollegen Herrn Dr. Jah und Frau Terzieva aus der Medizin, und Herr Dang und ich selbst sind aus dem Bereich Marktzugang und Erstattung. Ich möchte tatsächlich nur kurz auf drei Punkte eingehen, einmal kurz etwas zum therapeutischen Umfeld sagen, dann kurz etwas zur Zulassungsstudie Tixagevimab Cilgavimab und der Berücksichtigung von Endpunkten in der Bewertung sagen und schließlich auf die Anzahl von Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation zu sprechen kommen. Das Indikationsgebiet wiederhole ich jetzt nicht; Herr Professor Hecken, Sie haben das vollumfänglich dargelegt. Das zweite Indikationsgebiet ist, wie Sie auch gesagt haben, seit März 2022 in der PrEP zugelassen, hier zwar von der STIKO empfohlen für einige vulnerable Patientengruppen, aber nach wie vor nicht in einer geregelten langfristigen Erstattung. Wenn wir uns den klinischen Stellenwert von Tixagevimab Cilgavimab anschauen, dann sehen wir nach wie vor eine Neutralisationsaktivität gegen diverse SARS-CoV2-Varianten. Aktuell liegt die Wirksamkeit gemäß der RKI-Datenbank „Variant of Concern“ bei ungefähr 25 Prozent. Es ist extrem schwierig, hier vorherzusagen, wie sich das zukünftig entwickeln wird, was die Virusvarianten angeht, und damit natürlich auch, was die Neutralisationsaktivität und die entsprechende Wirksamkeit von Evusheld angeht. Das ist ganz schwer vorherzusehen. Das kann abnehmen, das kann aber auch wieder zunehmen. Wir haben das in der Vergangenheit schon gesehen, als beispielsweise die BA.1.1-Variante durch die BA.2-Variante abgelöst wurde. Gegen die BA.1.1 lag keine hinreichende Wirksamkeit vor, wohingegen die BA.2-Variante dann wieder durch Evusheld neutralisiert werden konnte. Natürlich ist es für die Versorgungsrealität von höchster Relevanz, wo hier Neutralisationsaktivität vorliegt und wo nicht; gleichwohl ist es schwer vorhersehbar. In der Nutzenbewertung geht es im Wesentlichen um die Wirksamkeit gegen diejenigen Varianten, wo eben eine Neutralisationsaktivität vorliegt. Hier haben wir mit der TACKLE-Studie eine entsprechende Evidenz vorgelegt, mit der sich die Nutzenbewertung beschäftigt. Wenn wir uns diese TACKLE-Studie angucken, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit über 800 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten, dann sehen wir, dass die Studie statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile bei zahlreichen wichtigen Endpunkten zeigt. Ganz besonders möchte ich hier drei dieser Endpunkte hervorheben, und zwar ist das erstens die Senkung des Risikos für die Entwicklung von schwerer COVID-19. Hier zeigt sich eine relative Risikoreduktion von 56 Prozent. Zweitens senkt Tixagevimab Cilgavimab das Risiko für eine Hospitalisierung wegen COVID-19 mit einer relativen Risikoreduktion von 57 Prozent, und drittens wird die Hospitalisierung aufgrund jeglicher Ursache signifikant gesenkt, und zwar um 49 Prozent. Damit zeigt sich hier eine deutliche, bisher nicht erreichte Verbesserung gegenüber der zVT. Das hat auch das IQWiG in seiner Bewertung festgestellt, die einen beträchtlichen Zusatznutzen für die erwachsenen Patientinnen und Patienten abgeleitet hat, basierend vornehmlich auf dem Endpunkt „Schwere COVID-19“. Das IQWiG hat dabei in seiner Bewertung einige Endpunkte nicht berücksichtigt, was aus unserer Sicht nicht sachgemäß ist. So ist die schwere COVID-19 in der TACKLE-Studie primär über die Schwere einer Pneumonie operationalisiert, genauer gesagt, als Pneumonie und/ oder Hypoxämie und/oder mindestens Hospitalisierung mit Sauerstoffgabe. Hier sehen wir auch in Übereinstimmung mit dem IQWiG einen beträchtlichen Zusatznutzen; aber wir sehen eben auch den Zusatznutzen bei den Hospitalisierungen. Die Patientenrelevanz der Hospitalisierung jeglicher Art hat der G-BA bereits in seiner Bewertung von Sotrovimab bestätigt, worin der Endpunkt „Hospitalisierung jeglicher Art“ in der Nutzenbewertung auch als patientenrelevant herangezogen wurde. Des Weiteren sehen wir auch für den Endpunkt „Hospitalisierung aufgrund von COVID-19“ einen Zusatznutzen. Hier sehen wir, basierend auf dem Konfidenzintervall, sogar einen erheblichen Zusatznutzen. Dieser Endpunkt grenzt sich von dem Endpunkt der schweren COVID-19 noch einmal im Wesentlichen dadurch ab, dass hier auch Patientinnen und Patienten ohne Pneumonien und/oder Sauerstoffgabe eingeschlossen waren, was auch noch einmal ein anderes Erkenntnisinteresse bedient. Gleichzeitig sehen wir bei diesen Wirksamkeitsendpunkten keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den UEs. Das heißt, wir sehen hier eine sehr gute Verträglichkeit und Sicherheit dieser Wirkstoffkombination. Der vom IQWiG festgestellte beträchtliche Zusatznutzen bezieht sich ausschließlich auf die erwachsenen Patientinnen und Patienten. Wir sehen allerdings in der Gesamtschau sowohl für die Erwachsenen als auch für die Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht aufgrund einer Neutralisationsaktivität wie bei den Erwachsenen gleichermaßen einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen, weil wir bei den Jugendlichen von vergleichbaren pharmakokinetischen Eigenschaften von Tixagevimab Cilgavimab ausgehen können, was wir in den die Zulassung begründenden Populationspharmakokinetik-Modellen bzw. in Simulationen sehen. Zudem sehen wir das jetzt auch erstmals in den klinischen Daten, die wir auch mit der Stellungnahme nachgereicht haben, wobei in der TRUST-Studie für die Präexpositionsprophylaxe die gleiche 600-mg-Dosierung verwendet wurde, sodass wir hier von einem Evidenztransfer ausgehen können, der dann auch einen Zusatznutzen für die Jugendlichen bestätigt. Im letzten Punkt möchte ich noch einmal auf die GKV-Zielpopulation eingehen. Hier haben wir tatsächlich eine sehr breite Spanne angegeben, nämlich ungefähr 218.000 bis circa 9,8 Millionen Patienten. Das ist eine sehr breite Spanne. Wir glauben aber, dass es angezeigt ist, hier eine so große Spanne festzulegen, einfach basierend auf der extrem großen Unsicherheit, wenn wir nach vorne schauen und uns die mögliche Entwicklung angucken. Ich möchte nochmals unterstreichen, dass wir hier nicht davon ausgehen, dass 9,8 Millionen Patientinnen und Patienten mit Evusheld behandelt werden; vielmehr geht es um die maximal mögliche Zielpopulation, wie der G-BA sie hier abfragt, nämlich um Patientinnen und Patienten, die möglicherweise für eine Therapie infrage kommen. Das ist also eine sehr theoretische Größenordnung. Als Untergrenze haben wir hierbei die Zahl aus dem G-BA-Beschluss zu Remdesivir-zugrunde gelegt. Die Obergrenze haben wir basierend auf den faktischen Infektionszahlen in den der Dossiereinreichung vorangegangenen 52 Wochen berechnet. Natürlich hat uns darüber hinaus für diese breite Spanne geleitet, dass einfach die Perspektive so unsicher ist. Wir sehen, dass sich etwa alle drei bis sechs Wochen neue Virusvarianten durchsetzen, hinsichtlich derer extrem schwierig zu antizipieren ist, wie sie sich entwickeln, auch was das Infektionsgeschehen angeht. Genauso unvorhersehbar sind aber auch die Wirksamkeit von bestehenden Therapieoptionen, die Wirksamkeit von Immunisierung durch vorherige Infektionen oder auch Impfungen gegen neue Virusvarianten. Wir sehen, dass mittlerweile die meisten Bevölkerungsschutzmaßnahmen aufgehoben worden sind – Maskenpflicht, Isolationspflicht usw. –, wobei auch schwer zu bewerten ist, wie sich dies weiter auf die Infektionslage auswirken wird, sodass wir diese breite Spanne als an dieser Stelle sinnvoll und sachgemäß erachten. Wie schwierig die Abschätzung ist, das sieht man vielleicht auch an dem Verfahren zu Remdesivir. Hierbei wurden die Infektionszahlen auf circa 4,8 Millionen Infektionen in 2022 geschätzt, und tatsächlich waren es am Ende über 30 Millionen Infektionen. Das zeigt vielleicht auch, wie unheimlich breit diese Spanne sein kann, abhängig davon, wohin die Entwicklung geht. Zusammenfassend kann man also sagen: Wir haben mit Tixagevimab Cilgavimab eine potenziell wichtige weitere Option innerhalb des Arsenals der zugelassenen und verfügbaren CO-VID-19-Therapien, gerade auch perspektivisch mit dem Blick auf möglicherweise neue und andere Virusvarianten. Wir zeigen mit dieser Wirkstoffkombination deutliche Vorteile in Bezug auf schwere COVID-19, Hospitalisierung wegen COVID-19 und Hospitalisierung jeglicher Ursache, und dies verknüpft mit einem sehr guten Sicherheitsprofil. Das IQWiG sieht hier einen beträchtlichen Zusatznutzen für die erwachsenen Patientinnen und Patienten. Wir sehen diesen beträchtlichen Zusatznutzen für das gesamte Anwendungsgebiet einschließlich der Jugendlichen. – Damit, Herr Professor Hecken, möchte ich das Wort an Sie zurückgeben.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Büchner, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an Herrn Dr. Bickel; sie betrifft natürlich die Zielpopulation und die Virusvariantenproblematik, die wir ja hinlänglich diskutiert haben. – Sie haben gerade Ihre Sichtweise, was Patientengruppen angeht, dargestellt, Frau Büchner. Herr Bickel, in der Bewertung der Fachgruppe COVRIIN wird die Wirksamkeit des jetzt hier zur Bewertung anstehenden Wirkstoffs bei den in Deutschland derzeit zirkulierenden Omikron-Varianten als entweder nicht vorhanden oder deutlich reduziert angegeben. Vor diesem Hintergrund frage ich: Bei welchen Patientinnen und Patienten halten Sie das Medikament in Anbetracht der aktuellen Pandemiesituation unter Berücksichtigung der derzeitigen Variantenverbreitung für angezeigt? Frau Büchner hat eben gesagt: Was in Zukunft passiert, weiß keiner; was in der Vergangenheit war, das wissen wir. – Das ist der erste Teil der Frage. Zweiter Teil, womit wir uns in anderem Behufe auch schon auseinandergesetzt haben: Sehen Sie das, was Frau Büchner vorgetragen hat – Evidenztransfer, schwerer als 40 kg, ab 12 Jahren – als praktikabel und vertretbar an, um hier einen Evidenztransfer vorzunehmen, den wir so in der Vergangenheit nicht als möglich angesehen haben und den das IQWiG auch sehr differenziert betrachtet?

Vielen Dank, dass ich an der Anhörung teilnehmen darf. – Das Medikament spielt aktuell keine große Rolle. Das ist so, und das liegt natürlich an den Varianten, sodass es jetzt zur Frühtherapie, wenn überhaupt, dann nur in verzweifelten Fällen eingesetzt wird, also in den Fällen, in denen man maximal Effekt haben will, und das ist erfreulicherweise nun wirklich äußerst selten. Wir hatten auch Gespräche mit den Kollegen, denn das betrifft uns Ambulante nicht; da muss ich auf die Meinung von in Kliniken tätigen Kollegen verweisen. Sie haben zum Beispiel Folgendes erwähnt: Bei Lungentransplantierten, bei denen man trotz Impfung, trotz vielleicht sogar messbarem Spiegel wirklich versucht, eine maximale Therapie zu erreichen, weil es immer noch recht viele komplikationsträchtige Verläufe gibt, wird es nach wie vor wohl eingesetzt. Aber das sind so ziemlich alle der wenigen Einsätze, die es gibt. Das ist bei früheren G-BA-Anhörungen, an denen ich nicht teilgenommen, von denen ich das aber gehört habe, in Bezug auf Sotrovimab auch diskutiert worden. Bei Sotrovimab ist ein ähnlicher Effekt zu sehen, dass es eigentlich virologisch gar nicht wirksam ist, aber ein gewisser Vorteil trotzdem vorhanden zu sein scheint. Das ist auch gut vorstellbar: Wir setzen auch in anderen Bereichen der Infektiologie Medikamente ein, die nur intermediär oder zum Teil auch leicht resistent getestet sind, und können damit auch Therapieerfolge erzielen, bei der Tuberkulose zum Beispiel. Also, unter diesem Aspekt spielt es aktuell kaum eine Rolle, nur in seltenen, wirklich verzweifelten Fällen. Wie sich die Population weiter entwickelt, werden wir sehen. Für die verzweifelten Fälle ist es auf jeden Fall ein interessantes Tool. Das sind sehr wenige Fälle. In Bezug auf den Wissenstransfer auf die anderen Populationen kann man nur spekulieren. Aber ich sehe darin von der Theorie her eigentlich wenig Problem, denn ich wüsste nicht, warum es da eine Abhängigkeit im Körpergewicht geben sollte, die so ausschlaggebend anders ist. Das kann ich mir nicht vorstellen. Aber das ist rein spekulativ.

Frau Bickel von der KBV fragt wahrscheinlich Herrn Bickel.

Nein, ich wollte eigentlich den pharmazeutischen Unternehmer fragen.

Gut. Dann fragen Sie!

Weil Sie sagen, Sie würden einen Evidenztransfer machen, bzw. ihn auch postuliert haben, stelle ich noch einmal die Frage: Gibt es denn überhaupt Daten von Patienten, also von Jugendlichen, die behandelt wurden? Wenn ich Frau Büchner gerade richtig verstanden habe, waren das nur Daten von Patienten, die eine Präexpositionsprophylaxe bekommen haben. Was ist mit den Daten von den Jugendlichen, die als Patienten behandelt wurden?

Frau Büchner.

Ich übernehme die Frage.

Ja, bitte.

Gerade läuft die Studie TRUST; das ist eine Single-Arm-Studie, eine unkontrollierte Studie. Der Einschluss der Patienten, die therapiert wurden, erfolgte im Dezember, sodass wir Daten erwarten, die jedoch noch nicht vorliegen.

Danke schön, Frau Terzieva. – Frau Bickel, Nachfrage? – Okay. – Dann Frau Hager, GKV-SV.

Wir haben eine Frage zu den Therapieeffekten, die beim kombinierten Endpunkt zu sehen sind, der aus den Endpunkten „schwere COVID-19“ und „Tod jeglicher Ursache“ besteht. Im EPAR wird darauf hingewiesen, dass diese Therapieeffekte im Grunde nur auf die lateinamerikanische Studienpopulation zurückzuführen sind und sich da bei der europäischen Studienpopulation gar kein Therapieeffekt gezeigt hat. Wir sind etwas verwundert, dass das in den Daten, die für die Nutzenbewertung eingereicht wurden, nicht zu sehen ist, und würden gerne noch einmal die Einschätzung des pU dazu hören, worauf diese Diskrepanz zurückzuführen ist; möglicherweise kann auch das IQWiG dazu ausführen. Das findet sich im EPAR auf der Seite 87.

Dann fangen wir mit dem pU an.

Wir sehen, dass es im EPAR diskutiert worden ist, dass Unterschiede gesehen worden sind. Jedoch hat die EMA eine Zulassung für die ganze Population ausgesprochen; darin schließt sie auch Europa ein. In den Daten, die wir mit der Studie TACKLE abgegeben haben, sehen wir in der Subgruppenanalyse OS Europa, dass es keine signifikanten Unterschiede und keine Effektmodifikationen gibt.

Möchte die Vertreterin des IQWiG ergänzen, weil Frau Hager auch das IQWiG angesprochen hat? – Frau Nink, Sie schütteln mit dem Kopf.

Ich möchte dazu jetzt nichts ergänzen.