Oral hearing: Vutrisiran (Hereditäre Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (Stadium 1 oder 2))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur Anhörung am üblichen Anhörungsmontag zu Vutrisiran, Vollbewertung trotz Orphan-Status. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. Januar 2023. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen zum einen der pharmazeutische Unternehmer Alnylam Germany GmbH, als klinische Einzelstellungnehmer Frau Dr. Maike Dohrn, Frau PD Dr. Katrin Hahn vom ACCB an der Charité in Berlin und Herr Professor Dr. Skripuletz von der Medizinischen Hochschule Hannover. Als Verbände haben Stellung genommen der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und als weitere pharmazeutische Unternehmer Alexion Pharma Germany GmbH, Swedish Orphan Biovitrum GmbH und AstraZeneca. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Alnylam Germany müssten anwesend sein: Herr Nowotsch, Frau Dr. Katzenmaier, Frau Dr. Becker und Herr Dr. Jedlinski, für die Uniklinik Aachen Frau Dr. Dohrn, für ACCB an der Charité Berlin Frau PD Dr. Hahn, für die Medizinische Hochschule Hannover Herr Professor Dr. Skripuletz, für Alexion Pharma Germany Frau Nemeth und Frau Dr. Wacker, für Swedish Orphan Frau Wendler-Scheinpflug und Frau Dr. Thomsen – Fragezeichen –, für AstraZeneca Frau Schildbach und Frau Dr. Balko, für den BPI Herr Dr. Wilken und für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit für ein Eingangsstatement. Wer macht das? – Herr Nowotsch, bitte schön. Sie haben das Wort.

Vielen Dank. Herr Professor Hecken! Meine Damen und Herren! Erst einmal Entschuldigung für die Verzögerung. Ich dachte, ich wäre schon im Call, war es aber anscheinend nicht. Ich freue mich, die Gelegenheit zu haben, und vielen Dank dafür, dass wir heute vor diesem Gremium sprechen können. Ich glaube, Sie haben das Team von Alnylam schon begrüßt, während ich nicht da war. Ich freue mich, mit Frau Dr. Becker, Frau Dr. Katzenmaier und Herrn Dr. Jedlinski aus den Abteilungen Market Access und der Medizin hier zu sein. Heute geht es um das Arzneimittel Vutrisiran in der Indikation hereditäre Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2. Hier haben wir es mit einem Arzneimittel zur Behandlung einer seltenen Erkrankung zu tun. Wir haben dennoch entschieden, dass wir umfassende Ergebnisse im Vergleich zur zVT vorlegen wollen. Vielleicht zunächst zum Krankheitsbild: Die hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie ist eine aggressiv progredient verlaufende Erkrankung, die zu erheblichen multisystemischen Beeinträchtigungen führt. Die Patienten leiden an einer rasch fortschreitenden Polyneuropathie, die zu Muskelschwäche und zusätzlich zu einer autonomen Dysfunktion führt und sie schließlich an den Rollstuhl oder an das Bett fesselt. Dadurch kommen weitere Symptome wie zum Beispiel starker, unkontrollierter Durchfall im Wechsel mit Verstopfung hinzu, aber auch kardiale Manifestationen treten auf. Letztlich können nahezu alle Organe betroffen sein. Die Beschwerden haben gravierende Folgen auf den Alltag und das Berufsleben der betroffenen Patientinnen und Patienten und schränken sie in ihrer Autonomie erheblich ein. Ich denke, alle Anwesenden können sich gut vorstellen, mit welchen physischen, aber auch psychischen Beschwerden und Belastungen diese Patienten tagtäglich konfrontiert sind. Bleibt die Erkrankung unbehandelt, führt sie innerhalb von noch nicht einmal fünf Jahren nach dem Ausbruch unweigerlich zum Tod. Oberstes Behandlungsziel ist es, die Erkrankung so früh wie möglich zu stoppen, die Symptome der Polyneuropathie zu stabilisieren und die Lebensqualität zu verbessern. Erst seit 2011 stehen zielgerichtete Arzneimitteltherapien zur Behandlung zur Verfügung. Wir können zwischen Arzneimitteln unterscheiden, die den Krankheitsprogress lediglich verzögern, und Arzneimitteln, die einen Stopp der Krankheitsprogression bewirken und die bestehende Symptomatik und die Lebensqualität der Patienten verbessern können. Tafamidis und Inotersen zählen zu den Arzneimitteln, die den Krankheitsverlauf lediglich verlangsamen. Vutrisiran ist dagegen neben Patisiran weltweit das einzige Arzneimittel, unter dem das primäre Therapieziel, ein Stopp der Krankheitsprogression, erreicht wird. Wir haben es hinsichtlich der Wirksamkeit mit zwei Kategorien von Arzneimitteln zu tun, die zu unterschiedlichen Behandlungserfolgen führen und nicht vergleichbar sind. Unserer Auffassung nach, leitet sich daher Patisiran als alleinige zVT für Vutrisiran ab. Der innovative Wirkmechanismus von Vutrisiran und Patisiran beruht auf dem natürlich vorkommenden Mechanismus der RNA-Interferenz. Die Entdeckung der RNA-Interferenz wurde 2006 mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet und steht uns glücklicherweise bereits heute für die Therapie zur Verfügung. Vutrisiran und Patisiran inhibieren mittels der RNA-Interferenz gezielt die Synthese des krankheitsauslösenden TTR-Proteins und setzen damit direkt an der Ursache der Erkrankung an. Patisiran ist zwar hochwirksam, die Behandlung kann jedoch mit einer Therapiebelastung für den Patienten einhergehen. Patisiran wird alle drei Wochen intravenös verabreicht. Um das Risiko einer infusionsbedingten Reaktion zu vermeiden, ist eine zeitintensive und belastende Prämedikation erforderlich. Die Behandlung erfolgt daher in spezialisierten Infusionszentren, was für die Patienten oft mit langen Anreisewegen verbunden ist. Hat der Patient schlechte Venen, kann ein Dauerkatheder erforderlich sein. Ich denke es liegt auf der Hand, dass dies neben der ohnehin schon hohen Krankheitslast eine zusätzliche Belastung für die Patienten im Alltag darstellen kann. Der Bedarf nach einer Therapie, die eine mit Patisiran vergleichbare Wirksamkeit aufweist und gleichzeitig mit einer geringeren Therapiebelastung einhergeht, ist insbesondere vor dem Hintergrund des chronischen Charakters der Erkrankung hoch. Mit der Zulassung von Vutrisiran steht erstmalig ein Arzneimittel zur Verfügung, das die hohe Wirksamkeit von Patisiran mit einer erheblich geringeren Therapiebelastung vereint und gleichzeitig ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil aufweist. Vutrisiran ist im Gegensatz zu Patisiran ein RNAi-Therapeutikum der zweiten Generation, das aufgrund chemischer Modifikationen eine hohe Beständigkeit aufweist und effizient in die Leberzellen, den Hauptsyntheseort für TTR, aufgenommen wird. Dies ermöglicht eine einfache, nun subkutane Injektion alle drei Monate, nicht mehr eine Infusion alle drei Wochen wie bei Patisiran. Nicht nur die regelmäßigen Infusionen, sondern auch die zeitintensive und belastende Prämedikation fallen unter Vutrisiran weg. Die Zulassungsstudie HELIOS-A, eine randomisierte, kontrollierte Studie der bestmöglichen Evidenzstufe, belegt die mindestens vergleichbare Wirksamkeit von Vutrisiran und Patisiran. Anhand validierter patientenrelevanter Endpunkte, die nach einheitlichen Standards erhoben wurden, zeigt sich, dass Vutrisiran nicht nur das Level des krankheitsauslösenden TTR-Proteins im Serum gleichermaßen senkt, sondern die Krankheitsschwere und die Symptomatik der Polyneuropathie in vergleichbarem Ausmaß stabilisiert bzw. sogar verbessern kann. Auch anhand des Fragebogens Norfolk Quality of Life-DN, der, wie vom G-BA in den vergangenen Nutzenbewertungsverfahren bestätigt, die Lebensqualität misst, wird die vergleichbare Wirksamkeit von Vutrisiran und Patisiran ersichtlich. Vutrisiran weist im Vergleich zu Patisiran neben der erheblich geringeren Therapiebelastung entscheidende und für den Patienten relevante Vorteile im Sicherheitsprofil auf. So treten unter Vutrisiran schwerwiegende und schwere Nebenwirkungen in einem klinisch relevanten Ausmaß signifikant seltener auf. An dieser Stelle möchten wir noch einmal darauf hinweisen, dass, wie in der Stellungnahme ausführlich dargelegt, für den Endpunkt schwere Nebenwirkungen alle Kriterien erfüllt sind, um das Ausmaß des Zusatznutzens von Vutrisiran zu quantifizieren. Auch der Wegfall der Prämedikation und der regelmäßigen Infusionen führt zu einer klinisch relevanten Vermeidung von schwerwiegenden Nebenwirkungen. Wir haben hierzu eine zusätzliche Analyse eingereicht, die die patientenrelevanten Vorteile der subkutanen Applikationsart von Vutrisiran bestätigt. Kurz zusammengefasst: Vutrisiran stoppt die Krankheitsprogression. Die Behandlung weist eine erheblich geringere Therapiebelastung auf und geht mit einer klinisch relevanten Vermeidung von schweren und schwerwiegenden Nebenwirkungen einher. Diese bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens durch Vutrisiran im Vergleich zur zVT Patisiran ist aus unserer Sicht mit einem beträchtlichen Zusatznutzen gleichzusetzen. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Nowotsch. Meine erste Frage geht an die Kliniker: Herr Nowotsch, Sie haben eine Binnendifferenzierung zwischen zwei Kategorien bei den Wirkstoffen vorgenommen, zum einen diejenigen, die die Progression stoppen, während andere – jedenfalls nach Ihrem Vortrag – das nicht tun. Sie haben auf die Vorteile hingewiesen: Wegfall der Primärmedikation, Entbehrlichkeit der Infusionen, stattdessen nur eine Einmalspritze, hätte ich fast gesagt, in regelmäßigen Abständen und das bessere Sicherheitsprofil. Meine Frage an die Klinikerinnen und Kliniker: Gibt es unter Berücksichtigung der bereits zugelassenen Therapieoptionen, die Herr Nowotsch in die beiden Gruppen aufgeteilt hat – ich wäre dankbar, wenn Sie dazu auch etwas sagen könnten –, ein spezielles Patientenkollektiv, für das Vutrisiran besonders infrage kommt? Oder muss das im Einzelfall von Fall zu Fall entschieden werden? Wer könnte oder möchte dazu etwas sagen? – Bitte im Chat melden. Ich sehe Frau Dr. Dohrn, die sich gemeldet hat. Frau Dohrn, bitte.

Vielen Dank. Das war eine umfangreiche und gute Zusammenfassung. Tatsächlich ist es so, dass vor Vutrisiran keine Head-to-Head-Studien vorlagen, sodass man nicht sagen konnte, welches der Medikamente objektiv gesehen besser ist als die anderen. Alle Medikamente haben den Progressionsstopp zum Ziel. Neu ist aufgrund der HELIOS-A-Studie, dass Patisiran und Vutrisiran im gleichen Design direkt miteinander verglichen worden sind, sodass man sehen kann, dass Vutrisiran dem Patisiran an Nutzen für die Patienten anhand dieser Daten nicht unterlegen ist. Die Sicherheitsaspekte hat Herr Nowotsch dargestellt. Sie haben nach den Patientenkohorten gefragt. In Deutschland ist es so, dass es eine extrem seltene Erkrankung ist, also nicht endemisch. Die meisten Patienten erkranken erst in einem relativ fortgeschrittenen Erwachsenenalter, die meisten jenseits der 50 Jahre. Das bedeutet erstens, dass es länger dauert, bis an eine genetische Erkrankung gedacht wird, und zweitens, dass diese Menschen schon mehr Komorbiditäten über das Leben angesammelt haben. Das heißt, die bringen ihr eigenes, individuelles Risikoprofil mit, zum Beispiel die Wahrscheinlichkeit, dass man auch noch einen Diabetes oder einen Bluthochdruck hat. Das ist bei diesen Patienten relativ gesehen hoch. Das ist in den Studien zu Patisiran und Vutrisiran gut abgebildet. Das waren zum Teil lateonset Patienten, nicht nur early-onset Patienten. Tatsächlich bringt es die Real-Life-Situation mit sich, dass man mit den Patienten immer eine Einzelfallentscheidung durchführen muss, weil es individuelle Risikoprofile gibt. Besonders profitieren Patientinnen und Patienten, die zum Beispiel keinen ganz so guten Venenstatus mehr haben und deshalb mit Infusionen Probleme hätten, die deshalb alternativ sogar einen Port bräuchten, oder Patienten, die mit einer langfristigen Prämedikation Probleme hätten. Das sind die, die besonders profitieren würden. Aber letztendlich ist es eine Einzelfallentscheidung, auch unter Berücksichtigung der anderen Medikamente, aufgrund der Tatsache, dass es nicht für alle Studien Head-to-Head-Vergleiche gibt.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Dohrn. – Gibt es dazu noch Ergänzungen aus Ihrer Sicht, Frau PD Dr. Hahn oder Herr Professor Skripuletz?

Ich schließe mich dem an, was Frau Dohrn gesagt hat. Ja, es gibt keine Head-to-Head-Studien. Trotzdem gibt es zumindest Daten, die uns ein Gefühl dafür geben, in welchem Stadium Patienten auf eine Therapie ansprechen, insbesondere für Tafamidis, dass Patienten, die in endemischen Regionen wie Portugal leben, tatsächlich ein gutes Ansprechen zeigen, wenn sie früh behandelt werden. Das sind aber nicht die Patienten, die wir hier in Deutschland sehen. Frau Dohrn hat es gerade gesagt, die Patienten sind deutlich älter, zeigen häufig ganz andere Mutationen, als die Gründermutation. Wir wissen, dass Patienten ab einem bestimmten Stadium eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit haben, auf dieses Medikament nicht mehr anzusprechen. Das spielt in der primären Einstellung der Patienten eine Rolle. Man kann es aber unter dem subsummieren, was Frau Dohrn gerade als individuelle Entscheidung nannte. Die anderen Dinge, kurze Infusionsinterwalle, vor allem bei Patienten, die eher mittelalt sind, im Berufsleben stehen, wo das mit Einschränkungen verbunden ist, sind bereits genannt worden.

Danke schön, Frau Dr. Hahn. – Herr Professor Skripuletz, noch eine Ergänzung?

Ja, gerne. Grundsätzlich ist es so, dass bei … (akustisch unverständlich) Erkrankungen, je seltener eine Therapie angesetzt werden muss, desto mehr Vorteile hat man dadurch. Das hat viele positive Aspekte. Es gibt auch wenige Patienten, die gerne in die Klinik kommen. Das darf man nicht vergessen. Wenn jemand regelmäßig alle drei Wochen zu einer Infusion kommt, hat es auch soziale Aspekte, dass sich Patienten untereinander verabreden und treffen. Das hat Vorteile, aber die Gesamtheit der Patienten ist nicht gerne so häufig im Krankenhaus. Wenn es die Möglichkeit gibt, eine Therapie einmal im Quartal durchführen zu lassen, bietet es Vorteile sowohl für die Patienten, die einem Beruf nachgehen, als auch Patienten, die besonders betroffen sind, die vielleicht immobil sind, sodass ein Krankentransport notwendig ist, um in die Klinik oder eine bestimmte Spezialambulanz zu fahren. Letzten Endes hat man hier den großen Vorteil für die Mehrzahl der Patienten bis auf wenige Ausnahmen. Diese Ausnahmen gibt es. Es gibt Patienten, die gern zum Arzt kommen und häufig untersucht werden, weil das auch Sicherheitsaspekte bietet. Es gibt aus anderen Studien zu anderen Indikationen Daten, die zeigen, dass placebokontrollierte Patienten, die häufig gesehen werden, einen gewissen Vorteil haben, sodass es Vorteile bietet, wenn der Patient häufig vom Arzt untersucht wird. Aber im Großen und Ganzen hat es Vorteile, wenn man die Klinik nicht häufig aufsucht, sodass aus meiner Sicht die meisten Patienten dafür infrage kommen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Skripuletz. – Frau Dohrn, ich sehe, Sie haben die Hand oben. Ist die noch von eben oben, oder ist das eine neue Wortmeldung?

Das ist eine neue Meldung.

Bitte. Dann dürfen Sie noch einmal.

Danke schön. Ein Aspekt, den Herr Skripuletz angesprochen hat und den ich sehr wertvoll finde, ist die Häufigkeit der Arztbesuche; denn wir dürfen nicht vergessen, dass das eine erbliche Erkrankung ist und dass die Patienten zum Teil andere Familienmitglieder schon an dieser Erkrankung haben leiden und versterben sehen, dass sie also mit einer sehr hohen Grundbelastung überhaupt in diese Diagnose hineingehen und dass unser Hauptziel am Ende ist, dass die ein möglichst normales gesundes Leben führen können. Da spielt es schon eine Rolle, ob man alle drei Wochen zur Infusion oder alle drei Monate zur Spritze kommen muss, weil man sich eher auf das Gesundsein fokussieren kann, als auf sein Kranksein limitiert zu werden. Man kann zum Beispiel auch einmal länger reisen. Man muss nicht den ganzen Alltag nach diesen Infusionsgaben planen. Das sind Aspekte, die in Studien nicht so gut quantifizierbar sind, die wir aber im echten Leben als sehr bedeutend werten. Das hat Herr Skripuletz eben schon angedeutet.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Dohm. – Jetzt habe ich Frau Bickel von der KBV, dann Frau Teupen von der PatV, Frau Hager vom GKV-SV und Frau Wenzel-Seifert von der Deutschen Krankenhausgesellschaft. – Frau Bickel, bitte.

Vielen Dank. Das Medikament ist zur Amyloidose mit Polyneuropathie zugelassen. Ist vom Wirkmechanismus von Patisiran oder Vutrisiran davon auszugehen, dass das auch bei der Begleiterkrankung der Kardiomyopathie wirkt? Bei dem SMQ Herzinsuffizienz zeigt sich zumindest ein Vorteil für Vutrisiran. Die Frage geht sowohl an die Kliniker als auch an den pharmazeutischen Unternehmer. Ist davon auszugehen, dass das vom Wirkmechanismus auch bei dieser weiteren Erkrankung, der Kardiomyopathie, eine Rolle spielt?

Danke schön, Frau Bickel. – Frau PD Dr. Hahn hat sich gemeldet.

Die kurze Antwort ist Ja. Die Daten liegen noch nicht vor, aber es gibt die HELIOS-B-Studie, die etwa zeitgleich mit der HELIOS-A-Studie gestartet ist, bei der wir wie gesagt noch etwas länger warten müssen, bis eine finale Auswertung kommt. Aber die ersten Daten zeigen, dass es einen positiven Einfluss hat, und rein mechanistisch ist es nachvollziehbar, dass es bei der Systemerkrankung auf andere Manifestationen wirkt, auch wenn das in Studien bisher nicht detailliert quantifiziert wurde, sondern sich auf Herz und Nerv bezieht. Wo es nicht wirkt, das ist für uns Klinker auch interessant, ist das ZNS, das zentrale Nervensystem, weil es die Blut-Hirn-Schranke hochwahrscheinlich nicht penetrieren kann, und wo es hochwahrscheinlich auch nicht wirkt, ist das Auge. Es gibt Patienten in Abhängigkeit vom Genotyp, die eine Manifestation am Auge zeigen können. Das sind Limitierungen. Das betrifft aber alle Medikamente.

Danke schön, Frau Dr. Hahn. – Gibt es dazu Ergänzungen von den Klinikern? – Ich sehe nichts. Frau Bickel, ist die Frage beantwortet?

Ja. Vielleicht noch eine Nachfrage: Bezog sich das auf alle Medikamente nur auf das Auge oder auch auf das Hirn, weil Sie die Blut-Hirn-Schranke nannten? Wie ist das mit den anderen Medikamenten? Können die die Blut-Hirn-Schranke überwinden?

Nicht relevant. Für Patisiran und Inotersen wissen wir, dass sie das nicht tun. Für Vutrisiran gehen wir nach aktuellem Stand auch davon aus, dass es das nicht tut. Für Tafamidis rein von der pharmakologischen Zusammensetzung würde man eine minimale Penetranz durch die Blut-Hirn-Schranke vermuten. Das ist aber bisher zu keinem Zeitpunkt quantifiziert worden, und ob das eine klinische Relevanz hat, ist zum jetzigen Zeitpunkt völlig unklar.

Wollen Sie das ergänzen, Herr Skripuletz oder Frau Dohrn? – Frau Dohrn.