Oral hearing: Lonafarnib (Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom oder progeroide Laminopathie, ab 12 Monaten)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, wir sind zwar 30 Sekunden vor der Zeit, aber ich glaube, wir können beginnen. Die gemeldeten Teilnehmer sind alle zugeschaltet. Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist Montag, Anhörungstag. Wir beschäftigen uns jetzt mit einer Orphan-Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen, Lonafarnib zur Behandlung der HGPS und der PL. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 16. Januar dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer EigerBio Europe Ltd., als klinischer Experte Herr Professor Dr. Marquardt von der Arbeitsgruppe Angeborene Stoffwechselerkrankungen im Universitätsklinikum Münster und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit der externen Teilnehmerinnen und Teilnehmer kontrollieren, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Dann geben wir dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit für ein Eingangsstatement, um anschließend in die Frage-und-Antwort-Runde einzutreten. Für EigerBio Europe Ltd. müssten anwesend sein Frau Dr. Bacher, Herr Stindt, Herr Professor Dr. Hipp und Frau Dr. Hipp, für das Universitätsklinikum Münster, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Herr Professor Dr. Marquardt und Herr Bussilliat für den vfa. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Zunächst gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einleitend zum Krankheitsbild, zum Wirkstoff und zur Dossierbewertung Stellung zu nehmen. Danach treten wir wie üblich in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Frau Bacher, bitte.

Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Mein Name ist Ingrid Bacher, und ich arbeite in der medizinischen Abteilung der Firma Eiger Biopharmaceuticals in Europa. Ich möchte gern meine Teammitglieder vorstellen, mit denen ich mich heute in einem Raum befinde, und beginne mit Frau Dr. Petra Hipp, Herrn Professor Wolfgang Hipp, beide vom Beratungsunternehmen saproma, das für uns das Nutzendossier erstellt hat, des Weiteren Herr Justin Stindt von Justin Stindt Consulting. Er unterstützt unsere Firma in HTA-Verfahren in anderen europäischen Ländern. Wir danken dem G-BA und dem IQWiG für ihre Dossierbewertung. Lonafarnib ist die erste und einzig zugelassene spezifische Therapie für die Behandlung der Progerie. Progerie ist eine sehr seltene, nicht heilbare Erkrankung, die zum vorzeitigen Tod der Patienten führt. Lonafarnib konnte in der pivotalen Studie das Leben dieser Patienten um 4,3 Jahre verlängern. Was stellt man sich unter der Progerie prinzipiell vor? Stellen Sie sich vor, Sie sind zehn Jahre alt, sehen aus wie 80 Jahre, fühlen sich wie 80 Jahre und wissen, dass Sie nur noch ein paar Jahre zu leben haben. Wenn man bedenkt, dass Lonafarnib das Leben der Patienten um 4,3 Jahre verlängert und diese im Schnitt 14,5 Jahre leben, bedeutet das eine Lebensverlängerung von über 30 Prozent. Darin sehen wir einen Ansatzpunkt für einen erheblichen Zusatznutzen. Auf welcher Evidenz basieren unsere Aussagen? Basierend auf den vielversprechenden Ergebnissen der ProLon1-Studie, die im Jahr 2007 initiiert wurde, startete ein paar Jahre später die zweite Lonafarnib-Studie in der Progerie, nämlich die ProLon2-Studie. Man verglich nun ProLon1 und ProLon2 mit einer Kohorte, mit einer Gruppe von Patienten, die nicht mit Lonafarnib behandelt worden war und sah hier den ersten Hinweis auf einen möglichen Überlebensvorteil jener Patienten, die mit Lonafarnib behandelt wurden. 2018 erfolgte die Publikation dieser Mortalitätsdaten, und FDA und EMA signalisierten unabhängig voneinander, dass eine weitere Datenerhebung nicht notwendig sei, sondern dass jene Daten, die bereits zur Verfügung stehen, einer eingehenden Analyse unterzogen werden sollten. Im Januar 2020 lag der Studienbericht dieser Kohortenstudie vor, der wesentlichen Input für die Bewertungsverfahren sowohl bei der FDA als auch bei der EMA lieferte. Im November desselben Jahres, nämlich am 20. November 2020, erteilte die FDA und etwas später, Mitte Juli 2022, die EMA die Zulassung von Lonafarnib für die Behandlung der Progerie, und zwar einzig und allein aufgrund des Überlebensvorteils von Patienten unter einer Lonafarnib-Therapie. Ich pausiere hier und möchte gern das Wort an Herrn Professor Hipp übergeben, der auf die methodischen Aspekte der Nutzenbewertung eingehen würde.

Ja, bitte schön. Dann haben Sie das Wort, Herr Professor Hipp.

Vielen Dank. – Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Die Dossierbewertung adressiert die wichtigsten Fragen zur Kohortenstudie, die auch das CHMP beim Zulassungsverfahren hatte. Im Kern ging es darum, ob die dort gezeigten Effekte auf das Gesamtüberleben ausschließlich auf Verzerrungen, insbesondere auf einen Selektionsbias zurückzuführen waren. So forderte das CHMP umfangreiche Sensitivitätsanalysen und Daten nach – zusätzlich zu denen, die die FDA verlangt hatte. Die EU-Zulassung basiert auf Daten von 62 Patientinnen und Patienten, die mit Lonafarnib behandelt wurden, die durchschnittlich 7,3 Jahre beobachtet wurden. Somit lagen schon zur Zulassung Langzeitdaten vor. 62 Verumpatienten, 81 Kontrollpatienten wirken absolut gesehen nicht viel. In Anbetracht der Seltenheit der Erkrankung – wir wissen, dass heute ungefähr 140 lebende HGPS-Patientinnen und Patienten weltweit existieren – sind diese Zahlen jedoch sehr hoch. Die einstimmige Positive Opinion des CHMP beantwortete diese Kernfrage schließlich eindeutig. Die Größe und Konsistenz der beobachteten Effekte auf das Gesamtüberleben waren nicht allein durch Verzerrungen zu erklären. Die Größe der Effektstärke ist auch nach IQWiG-Maßstäben als erheblich zu bezeichnen, und wir reden hier tatsächlich über den Endpunkt, der nach unserer Wahrnehmung der härteste aller möglichen Endpunkte ist, nämlich über das Gesamtüberleben. Unbestritten ist die Datenlage mit Unsicherheit behaftet. Deshalb sehen wir einen Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf Ihre Fragen.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Bacher, Herr Professor Hipp. Ich habe zunächst zwei Fragen an Herrn Professor Marquardt, um mehr Informationen zum konkreten Krankheitsbild zu bekommen. Herr Marquardt, vielleicht können Sie uns etwas intensiver erläutern, welche Symptome bei den Patientinnen und Patienten im Vordergrund stehen und welche Faktoren in der vorliegenden Indikation potenziell Einfluss auf den Krankheitsverlauf und das Überleben haben, auch vor dem Hintergrund der doch sehr großen Altersspanne, in der die Todesfälle auftreten können? Wir sehen basierend auf den Daten des Progerie Registers eine Spanne von drei bis 27 Jahre. Wir haben gesehen, dass Patientinnen und Patienten im Median mit 15 Jahren insbesondere aufgrund von Herzinfarkt, Herzinsuffizienz oder Schlaganfall versterben. Vielleicht können Sie dazu mehr Erläuterungen geben.

Sehr gern. Wir haben am Universitätsklinikum Münster drei Patienten mit diesem Krankheitsbild in Betreuung. Das dürften alle sein, die in Deutschland zurzeit bekannt sind. Diese Erkrankung verläuft so, dass die Kinder im ersten Lebensjahr noch ziemlich unauffällig aussehen. Da wird es in der Regel auch noch nicht diagnostiziert. Dann verlieren sie zunehmend die Haare, das Unterhautfettgewebe geht weg, und dann sieht man zunehmend wie ein älterer Mensch aus. Es kommen dann leider die Gelenkbeschwerden und die kardiovaskulären Veränderungen, wie das beim normalen Altersprozess auch auftritt, nur viel, viel schneller. Mein erster Patient hat wegen einer Minderdurchblutung schon einen Stent an den Herzkranzgefäßen. Er hat schwere Veränderungen am Herzen und ist in der Lebensqualität erheblich eingeschränkt. Man kann es sich so gut vorstellen, wie es Frau Bacher vorhin gesagt hat, dass man wie im Zeitraffertempo altert und die Beschwerden, die im Alter kommen, bekommt, wenn man jugendlich ist.

Herzlichen Dank, Herr Marquardt. – Noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Warum wurden sowohl im Nutzenbewertungsdossier als auch in der schriftlichen Stellungnahme für den aktuellsten Datenschnitt – das ist der vom 01. August 2021 – nur selektiv Daten aus den Zulassungsdokumenten, aber keine vollständigen Angaben unter anderem zu Ereigniszahlen und Zensierungen für die relevante Population vorgelegt? Gibt es dafür irgendeine Ratio, dass man das nicht machen konnte? – Herr Hipp.

Wenn es noch Lücken gibt, werden wir versuchen, die im Nachgang zu füllen. Aber wir denken, dass wir über die Kaplan-Meier-Kurven, die wir mitgeliefert haben, wo die – – (kein Ton)

Man versteht Sie im Moment nicht, Herr Hipp. Kaplan Meier hat man noch gehört.

Hören Sie mich?

Jetzt wieder.

Gut, das ist auch einer der wichtigsten Verbündeten. Wir denken, die Fragen alle adressiert zu haben. Wir sind jenseits davon, dass wir Ihnen etwas vorenthalten haben und wollten. Das müsste ohnehin alles im Modul 5 enthalten sein bzw. unsere Antworten sind aus den entsprechenden Dokumenten, die im Zulassungsverfahren mit der EMA entstanden sind. Aber wenn Sie dezidiert noch Lücken sehen, sind wir mehr als bereit, diese entsprechend zu füllen.

Danke schön. – Herr Fischer von der FB Med. Bitte schön.

Vielen Dank und guten Tag! Vielleicht kurz dazu: Ja, das haben wir zur Kenntnis genommen. Die Daten, die Sie nachgereicht haben, sind nicht die, die wir wirklich brauchen. Teilweise sind noch die der Tripletherapie in die Kaplan-Meier-Kurven eingegangen, teilweise waren sie nicht gepoolt für ProLon1 und ProLon2, sondern nur separat ausgewertet. Wir haben gesehen, dass in den EMA-Unterlagen immer auf gewisse Source-Dateien verwiesen wurde und da auf Tabellen. Das heißt, Sie müssten eigentlich ein Datenpaket bei der EMA eingereicht haben, auf dessen Basis sich die EMA ein Bild gemacht hat. Die Nachfrage wäre, ob Sie die Daten, die Sie der EMA zur Verfügung gestellt haben, nicht auch uns zur Verfügung stellen könnten. Meiner Ansicht nach müssten dann auch die Todesfälle dabei sein.

Danke schön, Herr Fischer. – Herr Hipp.

Herr Fischer, vielen Dank für die Präzisierung. Das werden wir schnellstens nachliefern. Diese Source-Dateien waren in der Tat bisher nicht Bestandteil des Pakets.

Okay. – Gibt es Fragen? – Frau Schier von der Deutschen Krankenhausgesellschaft, bitte.

Vielen Dank. – Die Frage zum Krankheitsverlauf, die ich auch hatte, hat Herr Hecken gerade gestellt. Zum anderen: Sehen Sie weitere Confounder? Sie haben bei den Matchinganalysen sowohl Alter als auch Kontinent eingeschlossen. Sind aus Ihrer Sicht weitere Confounder relevant? Immer wieder fällt das Wort „Mutationsstatus“. Können Sie vielleicht etwas dazu sagen, inwieweit der relevant ist? Ich weiß, dass Sie in Ihrer Stellungnahme etwas dazu geschrieben haben, auch die FDA hatte Daten dazu geliefert. Diese beiden Dinge würden mich interessieren, also Confounder und inwiefern der Mutationsstatus relevant sein könnte, in welcher Konstellation auch immer.

Danke schön, Frau Schier. – Wer möchte dazu etwas sagen? – Frau Hipp, bitte, danach Herr Marquardt.

Es sind in der Tat von der FDA Untersuchungen zum Mutationsstatus gemacht und die Überlebenszeiten untersucht worden. Es wurde klar gezeigt, dass es in dieser Kohortenstudie unabhängig vom Mutationsstatus ein statistisch signifikantes Überleben gibt. Zur zweiten Frage, zur Recherche nach weiteren Confoundern: Die EMA hat eine Recherche durchgeführt und zwei Confounder ermittelt, zum einen Alter bei Therapiebeginn und Mutationsstatus. Für beide sind Sensitivitätsanalysen gemacht worden, die gezeigt haben, dass das Überleben davon unabhängig ist. Richtig ist wohl, dass die unter Zehnjährigen etwas mehr profitieren, aber ansonsten sind diese Untersuchungen umfänglich bei EMA und FDA eingereicht worden und zeigen alle ein statistisch signifikantes Überleben.