Oral hearing: Faricimab (Diabetisches Makulaödem)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen zum Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur Anhörung Faricimab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems. Wir haben es hier mit einem § 35 a-Verfahren, Markteinführung zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. Januar dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Roche Pharma, als Fachgesellschaften die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft, die Deutsche Diabetesgesellschaft, die Retinologische Gesellschaft und der Berufsverband der Augenärzte Deutschlands, als weitere pharmazeutische Unternehmer Böhringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma AG müssten anwesend sein: Frau Dr. Stuwe, Frau Dr. Berning, Herr Dr. Buhck und Herr Zortel, für diverse ophthalmologische Fachgesellschaften in Personalunion Herr Professor Dr. Ziemssen, für die Deutsche Diabetes Gesellschaft Herr Professor Dr. Gallwitz – nein, er ist nicht da, schade –, für Boehringer Ingelheim Pharma Herr Dr. Gloede und Herr Dr. Tilke – Fragezeichen – und für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Bussilliat. Ich frage noch einmal: Ist Herr Gallwitz anwesend? – Nein. Vielleicht kommt er noch. Ist noch jemand eingewählt, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Möglichkeit, zum Wirkstoff und zur Dossierbewertung einige einführende Bemerkungen zu machen, danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für Roche? – Frau Stuwe, bitte.

Das mache ich gerne, vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung zur heutigen mündlichen Anhörung. Wir wurden zu beiden Indikationsgebieten eingeladen. Sie haben nur das eine erwähnt. Wir würden heute gern zu beiden sprechen, aber zuerst stellt sich unser Team kurz vor.

Guten Tag! Mein Name ist Beate Berning. Ich vertrete den Bereich HTA und war für die Erstellung des Faricimab-Nutzendossiers verantwortlich.

Guten Tag! Hartmut Buhck ist mein Name. Ich bin von Beruf Arzt und freue mich auf die Diskussion der medizinischen Aspekte dieses Verfahrens.

Guten Tag! Mein Name ist Max Zortel. Ich bin der verantwortliche Statistiker für die Dossiererstellung.

Mein Name ist Evelyn Stuwe. Ich leite bei HTA das Team in der Ophthalmologie. Wir besprechen heute das Medikament Faricimab zur Behandlung des diabetischen Makulaödems und der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration.

Ich sage es der guten Ordnung halber noch einmal: Das sind die Dossiers 866 und 886.

So ist es. – Das diabetische Makulaödem ist zum einen eine Folgeerkrankung des Diabetes, bei der es zu einem pathologischen Wachstum von Blutgefäßen, Einblutungen und Flüssigkeitsansammlungen in der Netzhaut kommt. Das führt in der Folge zu einer Einschränkung des Sehvermögens. Wie gesagt, die Patienten sind Diabetiker und haben oftmals zusätzlich zum Makulaödem weitere Begleiterkrankungen. Die zweite Indikation, die neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration, ist eine altersbedingte Erkrankung, der ebenfalls ein pathologisches Wachstum von Blutgefäßen zugrunde liegt. Auch hier werden zentrale Strukturen des Sehens beschädigt. Die Patienten haben neben ihrem eingeschränkten Sehvermögen häufig altersbedingt auch andere Erkrankungen. Beiden Erkrankungen ist gemein, dass sie unbehandelt zur Erblindung führen können. Die momentanen Therapiestandards, die VEGF als Zielmolekül haben, erreichen insgesamt schon sehr gute Wirksamkeiten. In den meisten Fällen kann die Sehkraft wieder verbessert werden. Nach der Verbesserung steht die Erhaltung der Sehkraft im Vordergrund. Hierfür sind regelmäßige und in vielen Fällen lebenslange Injektionen ins Auge notwendig. Schauen wir uns an, wie die Behandlungsrealität für Patientinnen und Patienten aussieht: Für die Behandlung selbst benötigen die Patienten eine Begleitperson, die je nach Anreiseaufwand für mindestens einen halben Tag zur Verfügung stehen muss. An die Injektion schließen sich zwei Nachkontrollen an, und für die erste Kontrolle wird auch eine Begleitung benötigt. Die Patienten haben, wie schon gesagt, meist weitere Erkrankungen, deren Termine zusätzlich koordiniert werden müssen. Zu diesem organisatorischen Aufwand kommt häufig die Angst vor der Injektion oder auch die psychische Belastung, die die Injektionstermine mit sich bringen. Die insgesamt hohe Behandlungslast kann dazu führen, dass Patientinnen und Patienten einzelne Termine nicht wahrnehmen – das betrifft bis zu 50 Prozent der Patienten – oder im schlimmsten Fall die Behandlung abbrechen. Das kann zum Verlust der wiedergewonnenen Sehkraft und letztlich zur Erblindung führen. Wie gesagt, die Wirksamkeit der bisher verfügbaren Behandlungsmethoden ist gut. Was die Patientinnen und Patienten dringend brauchen, sind weniger Spritzen bei gleicher Wirksamkeit; denn die Therapietreue der Patientinnen und Patienten ist für den Behandlungserfolg von zentraler Bedeutung. Wir besprechen heute die Nutzenbewertung von Faricimab. Das ist ein innovativer bifunktionaler Antikörper, der zusätzlich zu dem Wachstumsfaktor VEGF noch Angiopoietin 2 als Zielstruktur hat. Angiopoietin 2 ist an Entzündungsprozessen beteiligt, und Faricimab greift somit an zwei zentralen Punkten der Krankheitsentstehung an. Die Wirksamkeit von Faricimab wurde in beiden Indikationen in jeweils zwei doppelt maskierten, randomisiert kontrollierten Studien nachgewiesen. Insgesamt liegen uns Daten von ungefähr 2 400 Patientinnen und Patienten vor. Beim Aufsetzen der Studien bestand bezüglich des Kontrollarms folgendes Dilemma: Laut Zulassung konnte Aflibercept im ersten Behandlungsjahr in einem festen achtwöchentlichen Intervall oder nach einem flexiblen Treat and Extend-Schema eingesetzt werden. Die Wirksamkeit dieses flexiblen Treat and Extend-Schema war allerdings im Vergleich zu dem achtwöchigen Intervall noch nicht belegt. Um einen evidenzbasierten Kontrollarm zu haben, wurde Aflibercept in den vorliegenden Studien in einem achtwöchentlichen Intervall verabreicht. Für die neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration und für das zweite Behandlungsjahr des diabetischen Makulaödems hat der G-BA in vorherigen Verfahren diese feste Anwendung als nicht geeignete Umsetzung der zVT gesehen. In den Studien zum diabetischen Makulaödem erfüllen wir allerdings für das erste von zwei Behandlungsjahren die Vorgaben der zVT. Was wir auch sehen, ist, dass sich der Behandlungseffekt des ersten Jahres im zweiten Jahr fortsetzt. Bevor wir nun kurz auf die Ergebnisse unserer Studien eingehen, möchten wir kurz einen Aspekt der Nutzenbewertung ansprechen: Im Bericht des IQWiG wird für die zVT Aflibercept die Anzahl der minimalen und maximalen Injektionen pro Jahr berechnet. Diese Berechnung des IQWiG entspricht nicht den Angaben der Fachinformation. Als theoretische Untergrenze müssten hier drei Injektionen angenommen werden, als Obergrenze zwölf Injektionen. Was zeigen nun die Ergebnisse unserer Studien? Unsere Studien zeigen, dass sich beim diabetischen Makulaödem unter Faricimab klinisch relevante morphologische Parameter stärker verbessern als unter Aflibercept. Das sind die Reduktion der zentralen Subfelddicke, die Abwesenheit des Ödems und die Abwesenheit der intraretinalen Flüssigkeit. Man spricht hier auch von der Trocknung des Auges. Die genannten Parameter bilden wiederum die Basis für die Entscheidung über die Injektionsintervalle. Eine bessere Trocknung ermöglicht eine Verlängerung des Injektionsintervalls. Momentan benötigen Patientinnen und Patienten mehrheitlich alle acht bis zwölf Wochen eine Spritze ins Auge. Es gibt klinische Studien, die die Injektionsintervalle untersuchen. Sie zeigen, dass circa 40 Prozent der Patientinnen und Patienten mit Aflibercept ein Behandlungsintervall von zwölf Wochen oder länger erreichen. Unsere Studien zeigen, dass in beiden Indikationen unter Faricimab fast 80 % der Patientinnen und Patienten Behandlungsintervalle von zwölf Wochen oder länger erreichen. Das sind fast doppelt so viele wie unter Aflibercept. Ein Großteil der Patienten bleibt auf diesen langen Intervallen. Etwa 60 Prozent der Patienten unter Faricimab benötigen sogar nur drei Injektionen pro Jahr, was einer Verlängerung auf 16 Wochen entspricht, also eine Spritze alle vier Monate. Da unsere Studien doppelt maskiert durchgeführt wurden, erhielten die Patienten Scheininjektionen. Dadurch war eine verminderte Behandlungslast für die Patienten in unseren Studien nicht erlebbar und kann sich deshalb auch nicht in einer verbesserten Lebensqualität widerspiegeln. Mit Faricimab kann perspektivisch die Mehrheit der Patienten ein Intervall von 16 Wochen erreichen. Aus unserer Sicht stellt diese Verlängerung eine große Chance und einen therapeutischen Mehrwert für Patienten, Behandler und für das System dar; denn jede Spritze ins Auge bedeutet für den Patienten eine hohe zeitliche, organisatorische und psychische Belastung. Jede Spritze birgt das Risiko für Nebenwirkungen, und jede Spritze mehr birgt die Gefahr, dass der Patient die Behandlung abbricht. Daher sehen wir in der Intervallverlängerung bei gleicher Wirksamkeit und Verträglichkeit für die Patienten mit einer neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration einen Nutzen und für Patienten mit einem diabetischen Makulaödem einen Zusatznutzen. – Vielen Dank. Wir freuen uns nun auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Stuwe. – Frau Kunz, GKV-SV, mit der ersten Frage. Bitte schön.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage zum Anwendungsgebiet diabetisches Makulaödem. Es hatte sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal bestkorrigierte Sehschärfe gezeigt. Das IQWiG hat gesagt, dass nicht hervorgeht, ob eine Einordnung als schwerwiegend oder schwer möglich wäre. Die Frage ist: Können Sie nachreichen, in welche Kategorie dieses eingeordnet werden kann?

Wer kann dazu vom pU etwas sagen? – Hallo?

Zur Effektmodifikation kann ich sagen, dass wir uns jegliche Subgruppen angeschaut und die Bewertung der Subgruppen im Dossier dargelegt haben. Bei den Endpunkten, die wir dargestellt haben, kann es einzelne Endpunkte geben, bei denen so ein signifikanter P-Wert aufgetaucht ist, aber wir haben keine durchgängige und konsistente Signifikanz in den Subgruppen gesehen, sodass wir das nicht als Effektmodifikation angesehen haben.

Das heißt, Sie haben das nicht noch einmal auseinanderdividiert und können dazu nichts nachreichen. – Frau Kunz.

Okay, vielen Dank. Das ist schade, aber wenn es nicht nachgereicht werden kann, ist es so.

Okay. Weitere Fragen, bitte. – Frau Bickel, KBV, bitte.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage an die Kliniker. Wie gehen Sie mit Aflibercept um? Mittlerweile wurde beim diabetischen Makulaödem die Fachinformation geändert. Das heißt, man kann schon im ersten Jahr flexibler dosieren. Vielleicht können Sie etwas dazu sagen, wie die Erfahrung ist, wenn man bei Aflibercept ein flexibleres Dosierungsschema wählt.

Danke schön, Frau Bickel. – Herr Professor Ziemssen, Sie sind heute die Kliniker.

Ich bin leider nur allein, aber ich versuche, das abzudecken. – Es ist sicher so, dass eine gewisse Liberalität einer Fachinformation Herausforderungen im Alltag bietet. Das wünscht man sich, gerade wenn man viel mit Studien, Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung zu tun hat, manchmal noch etwas genauer und strikter. Grundsätzlich haben wir es bei der Indikation des diabetischen Makulaödems damit zu tun, dass wir häufig beidseitige Befunde haben, das heißt, dass Patienten oft an beiden Augen betroffen sind und dass dort die Flexibilisierung recht schnell an ihre Grenzen stößt, weil es gerade in der Anfangszeit, in der noch ein hoher Behandlungsbedarf besteht und beidseitig behandelt werden muss, schwierig ist, wenn es eine Asymmetrie gibt. Dann steht im Raum, welches Auge den Takt vorgibt, also das Intervall definiert, wenn man extendiert. Insofern ist das durchaus etwas, was sich im Laufe der Behandlung zunehmend auswirkt, dass wir die Freiheit haben, die Intervalle entsprechend zu verlängern. Das reduziert nicht nur die angesprochene Belastung der Patienten mit Transport und Kontrollen, Zeitaufwand und Kosten, sondern es reduziert auch für jede Injektion das Infektionsrisiko. Deshalb muss man immer sehr kritisch darum bemüht sein. In den Empfehlungen der Fachgesellschaften haben wir deshalb ganz stark definiert, so wenig wie möglich, aber so viel wie nötig. Trotzdem – lange Antwort – ist das im Alltag recht herausfordernd.

Danke schön. – Frau Bickel, Sie haben eine Nachfrage.

Ja. Sie haben gerade gesagt, es können beide Augen betroffen sein, insbesondere beim Makulaödem, was es vielleicht schwieriger macht, die Flexibilisierung so zu gestalten, wie man es möchte. Aber das muss dann für Faricimab auch gelten. Das gilt nicht nur für Aflibercept. Die Problematik, dass beide Augen betroffen sind und dass möglicherweise ein Auge den Takt vorgibt, betrifft beide Präparate.