Oral hearing: Ravulizumab (Neues Anwendungsgebiet: Myasthenia gravis, AChR-Antikörper+)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, wir sind noch 30 Sekunden zu früh; aber wenn ich mir die Teilnehmerliste anschaue, glaube ich, wir können beginnen. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie ganz herzlich. Wir haben wieder Montag, das heißt Anhörungen. Jetzt ist das die Anhörung zu Ravulizumab und einem neuen Anwendungsgebiet, der Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. Januar 2023, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Alexion Pharma Germany, und zum anderen als weitere pharmazeutische Unternehmer Argenx Germany, Roche Pharma, Janssen-Cilag, Merck Healthcare Germany und UCB Pharma, als Kliniker in einer gemeinsamen Stellungnahme Herr Professor Dr. Ruck von der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und Herr Professor Dr. Meisel von der Charité hier in Berlin, Herr Professor Dr. Magnus vom UKE in Hamburg und Herr Professor Dr. Sieb vom HELIOS Hanseklinikum in Stralsund Stellung genommen haben. Verbandsstellungnahmen haben der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie abgegeben. Ich muss jetzt, weil wir wieder Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, für Alexion Pharma Germany, sind Frau Emmermann, Herr Dr. Hoernes, Frau Dr. Salmen und Herr Dr. Brand anwesend. Auch Herr Professor Dr. Sieb vom HELIOS Hanseklinikum Stralsund, Herr Professor Dr. Ruck aus Düsseldorf und Herr Professor Dr. Meisel von der Charité sind zugeschaltet. Herr Veit vom BPI, Herr Bussilliat vom vfa, Herr Marcelli und Herr Dr. Flacke von Roche, Herr Dr. Derwand und Herr Wolff von Argenx, Frau Dr. Posevitz-Fejfar und Frau Giesl von Merck, Frau Bleilevens und Frau Schneider von UCB, Frau Cebulla und Herr Frosien von Janssen sind ebenfalls anwesend. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen. Danach würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Alexion? – Frau Emmermann, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst würde ich uns gerne vorstellen. Meine Kollegin Frau Dr. Salmen ist bei Alexion im Bereich Market Access für die Neurologie zuständig, Herr Dr. Hoernes ist Medical Advisor im Bereich der Neurologie, und Herr Dr. Brand unterstützt uns bei methodischen Fragestellungen. Mein Name ist Antje Emmermann, und ich leite den Bereich Market Access bei Alexion. Es gibt zwei gute Nachrichten für betroffene Patientinnen und Patienten mit Myasthenie. Zum einen wurden die lang erwarteten, grundlegend überarbeiteten Leitlinien für die Behandlung der Myasthenie am 1. Februar veröffentlicht. Hier hat ein wegweisender Richtungswechsel stattgefunden. Die Leitlinien gehen vom Patienten aus und stellen die individuelle Krankheitskontrolle, die sich nach der Krankheitsaktivität richtet, in den Mittelpunkt der Therapieentscheidung. Das Behandlungsziel ist eine deutliche Symptom- und Krankheitskontrolle, die zu einer Wiederherstellung von Alltagsfunktionen und einem möglichst uneingeschränkten Leben führen soll. Die Leitlinien geben eine neue Systematik und damit verbundene Therapieempfehlungen für den deutschen Versorgungskontext vor. Das neue Therapieschema unterteilt die Patienten mit generalisierter Myasthenie in zwei Gruppen: zum einen Patienten mit milder und moderater Krankheitsaktivität, zum anderen Patienten mit hochaktiver – inklusive therapierefraktärer – Myasthenie. Eine Differenzierung zwischen „hochaktiv“ und „refraktär“ findet entsprechend nicht mehr statt. Für Patienten mit milder und moderater Krankheitsaktivität und schwere werden als verlaufsmodifizierende Basistherapie Glukokortikoide und/oder Azathioprin oder Medikamente im Off-Label-Use empfohlen. Im Gegensatz dazu soll bei Patienten mit hochaktiver Myasthenie und positivem Azetylcholinrezeptor-Antikörperstatus früh eine verlaufsmodifizierende Therapie ausschließlich mit den drei neuen und spezifisch zugelassenen Therapien, den Komplementinhibitoren Ravulizumab und Eculizumab bzw. dem FcRn-Modulator Efgartigimod alfa, als Therapie der ersten Wahl erfolgen. Und das ist die weitere positive Nachricht: Durch die Zulassung neuer, innovativer und spezifischer Arzneimittel ist in dieser Gruppe ein patientenzentrierter und evidenzbasierter Therapiestandard etabliert worden. In dieser Patientengruppe werden also zweckmäßig nur drei zugelassene Therapien zusätzlich zur Basistherapie eingesetzt. Entsprechend besteht nun auch die Notwendigkeit, die zweckmäßige Vergleichstherapie für Ravulizumab anzupassen. Es ist davon auszugehen, dass Ravulizumab leitliniengerecht insbesondere bei den behandlungsbedürftigen Patienten mit hochaktiver Myasthenie eingesetzt wird. Somit stellen diese auch unsere Zielpopulation dar. Bei der Myasthenie handelt es sich um eine seltene chronische Autoimmunerkrankung, welche zu einer schweren und über den Tages- sowie den Krankheitsverlauf hinweg fluktuierenden Muskelschwäche führt. Diese Muskelschwäche kann das Alltagsleben und die Lebensqualität maßgeblich einschränken. Hinzu kommen mögliche Exazerbationen und lebensbedrohliche myasthene Krisen. Schon eine Verbesserung um einen Punkt im patientenberichteten MG-ADL kann spürbare Auswirkungen auf den Alltag von Patienten haben. Das Ziel ist also eine möglichst kontinuierliche und sichere Kontrolle dieser Fluktuationen sowie eine Dosisreduktion der zumeist initial verwendeten Glukokortikoide, die insbesondere bei längerem Einsatz mit starken Nebenwirkungen assoziiert sind. Ein rascher Wirkeintritt ist im Vergleich zu der monate- bis jahrelangen Wirklatenz von nichtsteroidalen Immunsuppressiva wünschenswert. Vor diesem Hintergrund bietet Ravulizumab Patienten mit Myasthenie innerhalb einer Woche eine langanhaltende, kontinuierliche Krankheitskontrolle, die sich über den Verlauf der Zulassungsstudie noch weiter verbesserte. Das verlässlich planbare achtwöchige Behandlungsintervall mit einer individuell körpergewichtsbasierten Dosierung bietet deutliche Vorteile für die Patienten: Es sind lediglich sechs bis sieben Infusionen im Jahr notwendig. Über einen für eine chronische Krankheit angemessenen Zeitraum von vollen 26 Wochen zeigt Ravulizumab in der Zulassungsstudie valide Daten für die Patientenpopulation mit primär hochaktiver und therapierefraktärer Myasthenie. Es zeigten sich eine stabile Krankheitskontrolle und patientenrelevante und statistisch signifikante Vorteile in der krankheitsspezifischen Symptomatik, gemessen unter anderem anhand des MG-ADL und des QMG. In die randomisiert kontrollierte Zulassungsstudie wurden insgesamt 175 stabil eingestellte Patienten eingeschlossen, wie es bei Studien für chronische Erkrankungen üblich ist. Die Diagnosestellung lag bei diesen Patienten im Mittel bereits zehn Jahre zurück, sodass die Basistherapie bereits voll ausgeschöpft war. Eine patientenindividuelle Therapieoptimierung durch den Studienarzt war möglich und wurde tatsächlich auch bei jedem vierten Studienpatienten im Verlauf der klinischen Studie vorgenommen. Die Dosis der Glukokortikoide unter Ravulizumab konnte in der offenen Extensionsphase über 60 Wochen reduziert werden. In einem validen indirekten Vergleich von Ravulizumab und Eculizumab nach Bucher über den Brückenkomparator Placebo auf Basis der uns vorliegenden individuellen Patientendaten zeigten beide eine vergleichbare Wirksamkeit, insbesondere in den patientenrelevanten Endpunkten MG-ADL und QMG. Die Sicherheit von Ravulizumab wurde mittlerweile bei etwa 900 Patienten in Phase-3-Studien in verschiedenen Indikationen eindrucksvoll demonstriert. Bei der Behandlung der Myasthenie sind durch Ravulizumab als Zusatztherapie zur Basistherapie keine weiteren Sicherheitssignale beobachtet worden. Zusammenfassend möchte ich für die Diskussion festhalten, dass für Ravulizumab über 26 Wochen nachgewiesen wurde, dass es ein planbares und verlässliches Therapieregime mit wenigen Infusionen pro Jahr bietet. Für die Patienten bedeutet eine schnelle und kontinuierliche Krankheitskontrolle, dass Fluktuationen und potenziell lebensbedrohliche myasthene Krisen verhindert werden können. Der Alltag der Patienten ist weniger eingeschränkt. Gemäß den neuen Leitlinien profitieren nun Patienten mit hochaktiver inklusive refraktärer Myasthenie von einer neuen, evidenzbasierten Therapieoption, basierend auf dem bewährten Prinzip der Komplementinhibition. Damit möchte ich zunächst schließen und bedanke mich bei Ihnen, Herr Vorsitzender, für die Möglichkeit der Eröffnung der Diskussion von unserer Seite.

Ganz herzlichen Dank, Frau Emmermann, für diese Einführung. Sie haben ja bereits darauf hingewiesen, dass zu Beginn des Jahres die Aktualisierung der S2k-Leitlinie veröffentlicht worden ist und dass sich die Therapieempfehlung nunmehr primär nach Krankheitsaktivität und -schwere errichtet. Deshalb meine Frage an die Kliniker: Welche Patientinnen und Patienten kommen noch für eine Standardtherapie infrage? Welche Faktoren sind dann ausschlaggebend, um einen weiteren Wirkstoff wie beispielsweise Ravulizumab hinzuzufügen? Und dann habe ich noch eine zweite Frage. Unter der hochaktiven generalisierten Myasthenia gravis wird die therapierefraktäre Erkrankung subsumiert. Was unterscheidet die therapierefraktären und nicht therapierefraktären Patientinnen und Patienten in diesem Patientenkollektiv? Gibt es da Anhaltspunkte oder Werte, anhand derer das bestimmt werden kann? Das wären Fragen, die ich einfach mal generell an Herrn Sieb, an Herrn Ruck und an Herrn Meisel stellen würde. Wer möchte dazu was sagen? – Herr Professor Dr. Sieb, bitte.

Ich kann dazu gerne aus der Sicht einer neurologischen Abteilung, die in einen Schwerpunktversorger eingebunden ist, beginnen. Wir haben aufgrund des Interesses sehr viele Myasthenie-Patienten. Wir glauben eigentlich, dass denjenigen Patienten, die tatsächlich durch die Myasthenie bedroht sind, mit einem frühzeitigen Einsatz neuer Therapiemethoden entscheidend geholfen werden kann. Das sind also wirklich die hochaktiven. „Therapierefraktäre Myasthenie“ ist eigentlich ein Begriff, der erst mit der Zulassung von Soliris in die klinische Versorgung gekommen ist. Therapierefraktär heißt ja, mindestens ein Jahr zuzuwarten, und das ist gerade für Patienten mit erheblicher Myasthenie, mit dem Risiko, in die myasthene Krise, das heißt in die lebensbedrohliche Situation, hineinzukommen, ein großes Problem. Deswegen sind wir froh, diese Therapieoptionen mit den neuen Leitlinien – ich gehöre zu den Mitautoren – frühzeitig einsetzen zu können. Der große Nachteil der bisherigen oralen Immunsuppressiva ist, dass es lange Monate dauert, bis tatsächlich eine Wirkung eintritt. Das haben wir mit Steroiden überbrücken müssen, teilweise eben auch mit wirklich fatalen Problemen. Ich kenne eine Reihe von Myasthenie-Patienten, bei denen dann die Wirbelkörper-Sinterungsfrakturen das eigentliche Problem sind und gar nicht mehr die Myasthenie. Wir behandeln die Myasthenie jetzt seit 50 Jahren im Wesentlichen mit Azathioprin und mit Steroiden und sind froh, dass da jetzt wirklich Änderungen anstehen und dass mit den Leitlinien wirklich klare Koordinaten gesetzt werden, die eine rasche Besserung bei den Patienten erreichen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Sieb. – Herr Ruck.

Vielleicht kann man zur Unterscheidung von refraktär und nicht refraktär noch ergänzen, dass letztendlich standardmäßig alle Patienten natürlich auch weiterhin mit den klassischen Immunsuppressiva behandelt werden und wir Ravulizumab und auch die weiteren neuen Alternativen letztendlich als Add-on-Therapien sehen und genau so auch verstanden wissen wollen. 80 Prozent der Patientinnen und Patienten sprechen gut auf die Standardtherapie an. Das heißt also, sie reicht in den meisten Fällen tatsächlich aus, um die Krankheit zu kontrollieren. Wir wissen von einigen Patientinnen und Patienten, die schon zu Beginn eine sehr hohe Krankheitsaktivität zeigen, vielleicht mit einer myasthenen Krise aufgenommen werden, lange auf der Intensivstation behandelt werden, dass wir hier schon sehr frühzeitig mit den Add-on-Therapien beginnen müssen, um die Erkrankung überhaupt kontrollieren zu können, um die Patienten teilweise auch unabhängig von den Akuttherapien – Plasmapherese, Kortikosteroide – überhaupt wieder von der Intensivstation, von der Beatmungspflichtigkeit loszubekommen. Da werden für uns auch neue Behandlungsoptionen eröffnet. Das deutet nun mal ganz eindeutig auf die Notwendigkeit dieser neuen Therapieoptionen hin, um insbesondere im hochaktiven Bereich die Erkrankung kontrollieren und tatsächlich Mortalität verhindern zu können, sodass wir diese neuen Optionen sehr begrüßen wollen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Ruck. – Ergänzungen, Herr Professor Meisel?

Das meiste ist natürlich gesagt worden. Ich würde es gerne kurz von der anderen Seite aufziehen. Der Begriff der Therapierefraktärität ist im Prinzip ja – in Anführungszeichen – eine „Narbe“, die dadurch entstanden ist, dass wir mit den Standards einfach nicht effektiv behandeln konnten. Das ist dadurch aufgehoben worden, dass wir spätestens mit dem REGAIN-Trial, also mit Eculizumab, gesehen haben, dass die Patienten eben doch Responder sind. Ich sage das, damit klar ist: Dieser Begriff hat sich überholt und spricht, wie gesagt, nur dafür, dass die Standards nicht ausreichend waren. Die Frage, die jetzt von den Kollegen gestellt worden ist, war: Wie lang muss ein Patient warten, bevor eine effektive Therapie da ist? – Man muss sich von der anderen Seite annähern und die Frage stellen: Welche Therapien sind wie wirksam? – Klar ist, dass Pyridostigmin als symptomatische Therapie weiterhin einen wesentlichen Stellenwert für viele Patienten hat, aber eben nicht ausreichend im Hinblick auf den Therapieeffekt ist und in höheren Dosierungen natürlich auch Nebenwirkungen hervorruft, die dann nicht mehr tolerabel sind. Steroide werden sicher auch in Zukunft einen gewissen Stellenwert haben, vor allen Dingen für die Patienten, die leichter betroffen sind, oder aber die, die stärker betroffen, gute Responder und danach leicht einzustellen sind. Es ist im Moment aber noch nicht genau absehbar, wie sich das in Zukunft gestalten wird. Die Langzeitimmunsuppressiva – darauf haben die Kollegen schon hingewiesen – brauchen eben lange, bevor sie wirken. Wir haben dort eigentlich nur aus der praktischen Erfahrung gute Daten; denn die Studienlage – so man sie denn auswerten kann – spricht ja eindeutig dafür, dass die Medikamente erst nach sechs, neun, zwölf Monaten oder später wirken, wenn überhaupt. Das Gleiche gilt für die Thymektomie, die insbesondere bei den Patienten einen Stellenwert hat, die jetzt hier bei der Zulassung von Ravulizumab eine Rolle spielen. – Das ist mein letzter Punkt. Ihre erste Frage, welche Patienten wir meinen, würde ich erst mal beantworten, indem ich sage, welche wir hier nicht meinen. Das sind die, die im Grunde genommen seronegativ sind, die den Acetylcholinrezeptor-Antikörper also nicht haben, die den MuSK- oder LRP4-Antikörper haben. Das wird sich pathophysiologisch in Zukunft wahrscheinlich noch etwas anpassen. Aber so, wie es im Moment ist, ist die Zulassung ja für die circa 70 bis 80 Prozent großen Gruppe der Acetylcholinrezeptor-Antikörper-positiven Patienten. Und die Zulassung wird generalisiert, die okuläre Myasthenia gravis rausgenommen, obwohl nach den Subdomänenanalysen die Okulären wahrscheinlich auch profitieren würden. Mit der Zulassung haben wir jetzt im Prinzip eine relativ große Gruppe, die natürlich nicht alle umfasst. Wie die Kollegen gesagt haben, behandeln wir vor allen Dingen die sogenannte hochaktive Verlaufsform und stellen diese je nach Schweregrad der Erkrankung – darauf bezieht sich auch die Definition von hochaktiv – ein, wobei der Krankheitsverlauf, wie hier schon mehrfach erwähnt worden ist, hochheterogen ist und wir uns im Moment jeden einzelnen Patienten dahin gehend anschauen müssen, zu welchem Zeitpunkt wir sinnvollerweise einsteigen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Meisel. – Jetzt habe ich eine Frage von Frau Duszka, GKV-SV. Bitte schön.

Ich würde gerne näher auf die Ausführungen der Kliniker eingehen. Sie sagten, dass sich der Anteil der Refraktären verändern wird. Welchen Anteil machen die beispielsweise vom pharmazeutischen Unternehmer definierten refraktären Patientinnen und Patienten aktuell in der Versorgung aus? In der Studie war diese Patientenpopulation mit circa 60 Prozent vertreten. Dazu würden wir gerne Ihre Einschätzung hören. Danke.

Danke schön, Frau Duszka. Wer möchte und kann?

Ich kann dazu gerne einsteigen, weil ich schon erwähnt hatte, dass wir tatsächlich 80 Prozent mit den Standardtherapien – darin sind Pyridostigmin, Thymektomie plus Kortikosteroide, die klassischen Immunsuppressiva, einbezogen – sehr gut kontrollieren können, sodass bei 20 bis 30 Prozent eine Add-on-Therapie benötigt wird. Das variiert je nach Zentrum; wenn wir jetzt bei den Niedergelassenen schauen, wird sich das Verhältnis ändern. Bei uns in den Schwerpunktzentren ist das Verhältnis natürlich etwas in die Richtung dieser therapierefraktären Fälle gebiased. Aber im Mittel, wenn man über all diese Szenarien hinwegschaut, werden es 20 bis 30 Prozent der Patientinnen und Patienten sein, die eine Add-on-Therapie anhand der aktuellen Leitlinie benötigen werden.

Danke schön, Herr Professor Ruck. – Herr Meisel.

Ich würde gerne nur kurz etwas ergänzen. Ich stimme dem zu. Die Frage ist, von welchen 20 bis 30 Prozent wir reden, worauf sich dieser Anteil also bezieht. Soweit ich die Zahlen kenne, reden wir, je nachdem, ob wir Krankenkassendaten auswerten, von ungefähr 25.000 bis 30.000 Myasthenie-Patienten deutschlandweit. Nach den Daten, die wir aus der groben Prävalenzabschätzung haben, liegen wir bei eher 15.000 bis 16.000; das würde zu dem europäischen Schnitt passen. Dann ist die Frage – den Punkt hatte Herr Ruck ja schon gemacht –, wen wir in den Zentren sehen. Die meisten Daten basieren auf unserem Myasthenie-Register, in dem wir 2.000 Patienten erfasst haben. Das ist wahrscheinlich dadurch gebiased, dass die Zentren eher schwere Fälle sehen. Durch diesen Bezug auf die Gesamtpopulation – bezieht man sich jetzt auf 30.000, 16.000 oder vielleicht sogar weniger? – ist nicht ganz klar, ob wir dann am Ende bei 30, 20 oder vielleicht nur bei 15 oder 10 Prozent der Gesamtpopulation liegen.

Danke schön. – Herr Sieb.

Dazu ist von meiner Seite zu sagen, dass es ja nicht um alle Myasthenie-Patienten geht. Es geht nicht um diejenigen mit einer okulären Myasthenie; es geht nicht um diejenigen, die einen anderen Immunprozess haben, das heißt keinen Immunprozess gegen den Azetylcholinrezeptor. Diejenigen und Patienten mit Anti-MuSK kommen eben auch für eine komplementgerichtete Therapie nicht infrage. Ich würde diese 10 bis 20 Prozent also auf die Gesamtheit der Myasthenie-Patienten beziehen. Die Therapie mit Ravulizumab bezieht sich aber eben nur auf einen Teil dieser Myasthenie-Patienten. Ich würde schätzen, dass vielleicht 5 bis 10 Prozent aller Patienten mit einer generalisierten Azetylcholinrezeptor-Antikörper-positiven Myasthenie für eine Therapie mit den neuen Therapieoptionen einschließlich Ultomiris infrage kommen.

Danke schön, Herr Sieb. – Jetzt hat sich Herr Professor Meisel noch mal gemeldet.

Die Frage haben Sie auf die Therapierefraktären bezogen. Insofern ist jetzt trotzdem die Frage, von welcher Population wir insgesamt reden; das geht natürlich darüber hinaus. Und wenn wir uns den Anteil der Patienten anschauen, die nicht zufriedenstellend eingestellt sind, dann liegen wir deutlich höher. Wir wissen sowohl dank internationaler Daten als auch eigener Daten aus dem Register, dass der Anteil der Patienten, die in einem nicht akzeptablen Zustand sind – das ist wesentlich eine Patientensicht, muss man dazusagen –, in der Größenordnung von 50 Prozent liegt, bei 40 bis 50 Prozent. Das bezieht sich jetzt auf die Antikörper; das muss man sehen. Das gilt aber für alle, und der Anteil ist an der Stelle deutlich höher. Es spielt keine so große Rolle, ob die Patienten zwei Jahre oder eher länger im Krankheitsverlauf sind, weil es in jedem Fall dafürspricht, dass wir doch für relativ viele Patienten keine zufriedenstellende Einstellung sowohl im frühen als auch im späten Verlauf der Erkrankung schaffen.

Danke schön, Herr Professor Meisel. – Frau Duszka, Frage beantwortet, oder haben Sie eine Nachfrage?

Erst mal beantwortet, danke.