Oral hearing: Axicabtagen-Ciloleucel (Neues Anwendungsgebiet: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, hochmalignes B-Zell-Lymphom, nach 1 Vortherapie, Rezidiv innerhalb von 12 Monaten oder refraktär)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben wieder Montag, Anhörungstag. Wir beginnen dreimal mit Axicabtagen-Ciloleucel. Die erste Anhörung ist ein neues Anwendungsgebiet, Zweitlinie, Behandlung von erwachsenen Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom und hochmalignem B-Zell-Lymphom, das innerhalb von zwölf Monaten nach Abschluss einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert oder gegenüber dieser refraktär ist. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. September dieses Jahres und das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers, zu dem Stellungnahmen abgegeben haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Gilead Sciences GmbH, als Fachgesellschaften die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die GLA, der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, das Paul-Ehrlich-Institut und als weitere pharmazeutische Unternehmer AbbVie Deutschland GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH, Galapagos Biopharma Germany GmbH und Roche Pharma GmbH. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Gilead Sciences müssten anwesend sein Frau Dr. Prasad, Frau Richter, Herr Dr. Neumann und Herr Dr. Welte, für die German Lymphoma Alliance Herr Professor Dr. Dreyling – er fehlt –, für die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie Herr Professor Dr. Dreger, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Chapuy – er fehlt, er hat auch keine Offenlegungserklärung abgegeben – und Herr Professor Dr. Lenz, für AbbVie Frau Dr. Steinbach-Büchert und Herr Gossens, für Bristol-Myers Squibb Frau Dr. Möhlenbrink und Frau Pedretti, für Galapagos Biopharma Germany Frau Helf und Herr Poker, für Roche Pharma Herr Dr. Buhck und Herr Dr. Eggebrecht und für den vfa Herr Bussiliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das? Machen Sie das, Herr Welte?

Ja, ich mache das.

Dann haben Sie das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst einmal einen schönen guten Morgen aus dem Süden der Republik. Vielen herzlichen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, im Zuge dieser Anhörung Stellung zu den Nutzenbewertungen von Axicabtagen-Ciloleucel, im Folgenden als AxiCel abgekürzt, nehmen zu dürfen. Um den drei Indikationen gerecht zu werden, werden wir Ihnen mit unterschiedlichen Teams Rede und Antwort stehen. Für die Secondline DLBCL und HGBL, das heißt für das Anwendungsgebiet diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, hochmalignes B-Zell-Lymphom nach einer Vortherapie, Rezidiv innerhalb von zwölf Monaten oder refraktär, haben wir folgendes Team: PD Dr. Frank Neumann, Leiter der globalen klinischen Forschung, dessen Team für die ZUMA-7-Studie maßgeblich verantwortlich zeichnet. Er ist gestern extra aus San Francisco nach Deutschland gekommen, damit er an dieser Anhörung teilnehmen kann. Zweitens. Dr. Vidya Prasad, die für die Dossiererstellung zuständig war, und Swantje Richter aus der Biostatistik. Mein Name ist Robert Welte, und ich leite den Bereich Market Access bei Gilead Sciences Deutschland. Nun zur untersuchten Technologie: AxiCel ist eine Sprunginnovation, die zu einem Paradigmenwechsel in dieser Indikation führt. Die erfolgreiche Durchführung einer randomisierten klinischen Studie ist bei Sprunginnovationen, vor allem im Bereich der Orphans, sehr schwierig; denn ein Großteil der Patienten im Vergleichsarm wird nach dem Scheitern der Vergleichstherapie ebenfalls die Sprunginnovation erhalten. Dies führt zu massiven Verzerrungen vieler Endpunkte, vor allem des Gesamtüberlebens, im Folgenden als OS abgekürzt. Aus diesem Grund sind die Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten ZUMA-7-Studie herausragend, in der AxiCel mit dem Therapiestandard verglichen wurde; das heißt, mit Induktionstherapie, Hochdosis-Chemotherapie mit folgender Stammzelltherapie. Für AxiCel versus Therapiestandard liegt das ITT-basierte Hazard Ratio für OS bei 0,726 mit einem 95 Prozent-Konfidenzintervall von 0,540 bis 0,977 und dies, obwohl 57 Prozent der Patienten im Vergleichsarm bei Therapieversagen eine CAR-T-Zelltherapie als Folgetherapie bekamen. Der Overall-Survival-Effekt von AxiCel muss somit sehr ausgeprägt sein. Typischerweise sieht man in derartigen Situationen keinen OS Effekt bei Anwendung des ITT-Prinzips. Aufgrund der hohen Anzahl von Therapiewechslern ist es eindeutig, dass der wahre Wert der Hazard Ratio für OS noch deutlich besser als die genannten 0,726 ist und das obere Ende des 95 Prozent-Konfidenzintervalls deutlich niedriger liegt. Da es bei der Studienplanung absehbar war, dass viele Patienten im Vergleichsarm nach dem Scheitern des Therapieansatzes ebenfalls eine CAR-T-Zelltherapie bekommen würden, wurde eine Korrekturmethode im Studienplan präspezifiziert. Unter Verwendung der Rank Preserving Structural Failure Time-Methode, abgekürzt RPSFT, wurde für den Behandlungswechsel korrigiert. Die RPSFT-Methode ist international anerkannt, und die korrigierten OS-Schätzer wurden von verschiedenen HTA-Organisationen berücksichtigt, so zum Beispiel in Europa von der DMC in Dänemark, der NOMA in Norwegen und NICE im Vereinigten Königreich. Diese Methode führt zu einem korrigierten OS HR von 0,608 mit einem 95 Prozent-Konfidenzintervall von 0,449 bis 0,824. Aus unserer Sicht sollten diese korrigierten HR-Schätzer unbedingt in die deutsche Nutzbewertung einfließen. Aufgrund vermeintlicher Datenmängel wurde die Studie ZUMA-7 vom IQWiG im Rahmen der Nutzbewertung nicht berücksichtigt. Aus Sicht von Gilead konnten mit der schriftlichen Stellungnahme die IQWiG-Kritikpunkte ausgeräumt werden. So wurden aus unserer Sicht zum Beispiel alle fehlenden Daten nachgereicht. Herr Professor Hecken, wäre es in Ordnung, wenn Herr Dr. Frank Neumann nun zu den spezifischen Fragestellungen zu ZUMA-7 weiter ausführt?

Das soll er tun. Bitte.

Schönen guten Morgen! Vielen Dank, dass Sie mir die Gelegenheit geben, ins schöne Deutschland zu kommen. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Mein Name ist Frank Neumann, ich bin Hämatologe und Onkologe und Leiter der klinischen Forschung bei Kite. Bitte erlauben Sie mir, zu folgenden Punkten gesondert Stellung zu nehmen: Erstens, die infrage gestellte Integrität unserer ZUMA-7-Studie und zweitens, die Bedeutung des EFS-Endpunktes. Zu Punkt eins: Die ZUMA-7-Studie ist die erste Studie seit fast 30 Jahren, die in dieser Indikation einen Überlebensvorteil gegenüber dem Therapiestandard zeigt. Patienten, die mit AxiCel behandelt wurden, leben länger. Die Studie und ihre Ergebnisse wurden auf multiplen Fachkongressen wie auch in den Fachmedien hinsichtlich ihres immensen Wertes für Patienten detailliert diskutiert und hochgelobt. Auf ihr fußt die Zulassung von AxiCel für die Secondline. Durch die Aufnahme in die Leitlinien wurde ein Paradigmenwechsel in dieser Indikation maßgeblich vorangetrieben. Die ZUMA-7-Studie wurde nach den höchsten internationalen Standards und in Abstimmung mit den Zulassungsbehörden EMA und FDA konzipiert und durchgeführt – inklusive Zustimmung zum Studienprotokoll. Sie unterlag einem sogenannten SPA-Agreement, und das erfordert, wie Sie wissen, eine genaue Absprache mit der FDA und die genaueste Einhaltung der Studienbedingungen. Die im Rahmen des europäischen Zulassungsprozesses gestellten Fragen in Bezug auf die Studiendurchführung sind gegenüber der Zulassungsbehörde EMA ausführlich beantwortet worden. Die erteilte positive Meinung und die darauf erfolgte Zulassung von AxiCel durch die zuständigen Zulassungsbehörden bestätigen unseres Erachtens vollumfänglich die Integrität der Studie. Wir können die Studienintegrität selbstverständlich auch bestätigen. Keine Bedenken gegenüber der Studiendurchführung oder der Auswertung hatten des Weiteren andere Zulassungsbehörden wie zum Beispiel die amerikanische FDA und die japanische Zulassungsbehörde PMDA, andere Gesundheitsorganisationen wie zum Beispiel die Dänemarks, Frankreichs, Italiens, Kanadas, Norwegens und des Vereinigten Königreichs und drittens die Peer-Reviewer und Editoren des New England Journal of Medicine, in dem die Studie mehrfach publiziert wurde. Deshalb waren wir in der Tat über die Schlussfolgerung des IQWiG sehr überrascht, dass Unsicherheiten bei der Studiendurchführung bestanden hätten. Wie eben dargestellt, ist das IQWiG die einzige uns bekannte Institution, die diese Schlussfolgerung gezogen hat – eine Einschätzung, die in deutlichem Gegensatz zu allen anderen Gesundheitsbehörden, Fachjournalen und ärztlichen Experten steht und potenziell unseres Achtens verheerende negative Folgerungen für Patienten nach sich ziehen könnte. Ich möchte nochmals betonen, dass wir über eine medizinische Sprunginnovation sprechen, die das Überleben unserer Patienten gegenüber dem Therapiestandard zum ersten Mal seit fast 30 Jahren signifikant verlängert. Hinsichtlich des zweiten Punktes möchte ich folgende Bemerkung machen: Bei der Planung der ZUMA-7-Studie wurde EFS als primärer Endpunkt definiert. Die danach geplante Studie TRANSFORM, die vor kurzem hier besprochen wurde, nutzte ebenfalls EFS als primären Endpunkt. Die Operationalisierung des Endpunktes EFS unterscheidet sich etwas zwischen den Studien. In ZUMA-7 wurden alle neuen antineoplastischen Therapien berücksichtigt, in TRANSFORM, dagegen nur jene aufgrund von Wirksamkeitsbedenken. In ZUMA-7 wurde das Therapieansprechen zum Tag 150 berücksichtigt, in TRANSFORM dagegen Woche 9 nach der Randomisierung. Zu Punkt 1: Basierend auf meiner eigenen Erfahrung und dem Austausch mit zahlreichen klinischen Kollegen gehen wir davon aus, dass jegliche neue antineoplastische Therapie eindeutig klinisch und vor allem patientenrelevant ist. Sie bedeutet das Scheitern der jetzigen Therapie und muss daher als Ereignis gewertet werden. Im Therapiestandardarm führt sie dazu, dass eine Hochdosis-Chemotherapie und anschließende Stammzelltransplantation nicht mehr möglich ist. Darüber hinaus haben wir eine zusätzliche Analyse durchgeführt, bei der nur antineoplastische Therapien aufgrund von Wirksamkeitsbedenken eingeschlossen wurden. Das entsprechende EFS ist noch eindeutiger zugunsten von AxiCel als das ursprüngliche EFS. Das Hazard Ratio liegt nun bei 0,404. Das entsprechende 95 Prozent-Konfidenzintervall geht von 0,311 bis 0,555. Zu Punkt 2: Wir sind davon überzeugt, dass eine längere Beobachtung hier besser geeignet ist. Trotzdem haben wir im Rahmen des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens noch das Ansprechen zum Tag 50 hinzugefügt. Aus unserer Sicht sollte deshalb das EFS aus ZUMA-7 ebenfalls als patientenrelevanter Endpunkt bzw. analog zur IQWiG-Bewertung von TRANSFORM als Scheitern des kurativen Therapieansatzes betrachtet werden. Lassen Sie mich bitte nochmals betonen, dass in ZUMA-7 das EFS hochsignifikant zugunsten von AxiCel war, ebenso wie sich das PFS, die Wahrscheinlichkeit des Therapieansprechens, erfasst durch ORR und CR, fast verdoppelt hat. Auch die Lebensqualität wird durch AxiCel im Vergleich zum Therapiestandard nicht beeinträchtigt. In der Gesamtschau zeigt die ZUMA-7-Studie eindrucksvoll, dass AxiCel in der Zweitlinientherapie des DLBCL und HGBL die eindeutig bessere Behandlungsoption für Patienten darstellt. Wir sind davon überzeugt, dass die Studienintegrität absolut gewährleistet war. Aus unserer Sicht sprechen die Ergebnisse der ZUMA-7-Studie für sich. AxiCel hat für Patienten mindestens einen beträchtlichen Zusatznutzen, die Patienten leben länger. – Hiermit möchte ich schließen und freue mich nun auf die Diskussion mit Ihnen. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung. Meine ersten beiden Fragen gehen an die Kliniker. Zum einen haben Sie in Ihrer schriftlichen Stellungnahme auf den ungeklärten Stellenwert der Brückentherapie vor einer CAR-T-Zelltherapie hingewiesen. Können Sie uns hier vielleicht ein Stück weit mitnehmen und genauer erläutern, welche Bedeutung ein Verzicht bzw. der Einsatz eines chemotherapeutischen Bridgings vor einer CAR-T-Zelltherapie im vorliegenden Anwendungsgebiet hat und wie sich dann ganz konkret die Therapieentscheidung im deutschen Versorgungskontext darstellt? Das ist, glaube ich, ganz elementar, und damit im Zusammenhang: Sie haben in Ihrer schriftlichen Stellungnahme die auf der Basis des Solistenurteils BSG 22. Februar festgelegte zVT aus medizinischen und pharmakologischen Gründen kritisiert. Sie sagen, sie sei ungeeignet. Deshalb in dem Zusammenhang die Frage: Welche Behandlungsoptionen sehen Sie im deutschen Versorgungskontext im vorliegenden Anwendungsgebiet als Therapiestandard an? Welche Evidenz gibt es für die aus Ihrer Sicht den Therapiestandard darstellende Behandlungsoption? – Das wären die beiden Fragen, die wir an den Anfang stellen sollten. Herr Professor Dreger, bitte.

Vielen Dank, Herr Hecken. Zur zweiten Frage, der zweckmäßigen Vergleichstherapie, haben wir schon sehr ausführlich, auch mündlich, im Liso-Cel-Verfahren Stellung genommen. Es ist so, um das noch einmal kurz zusammenzufassen – –

Wir brauchen das für das Protokoll, Herr Dreger.

Dann spreche ich gerne zum Protokoll, dass dieses hier zunächst definierte oder vorgegebene Protokoll MINE keinerlei praktische Verwendung findet. Es gibt auch nur sehr sparsame Evidenz dafür, dass das in diesem Zusammenhang überhaupt zweckmäßig sein könnte. Die rührt eigentlich aus den Neunzigerjahren des vergangenen Jahrhunderts, als wir noch ganz andere Therapieverfahren hatten. Sie wird noch verwendet, um nachher ein platinhaltiges Konsolidierungsmoment zu erfahren. Sie hat also überhaupt keinerlei praktische Bewandtnis, wohingegen die in der PARMA-Studie und vorher schon etablierten platinhaltigen Salvage-Chemotherapien und später Chemoimmuntherapien das sind, was in Deutschland und auch außerhalb seit Jahrzehnten als Standard in diesen Indikationen immer verwendet wurde. Deshalb wurde es in den drei Zulassungsstudien so definiert und eingesetzt. Es gibt eigentlich kein Vertun, dass nur die auf praktischer und Studienevidenz-basierter Begründung die zweckmäßige Vergleichstherapie sein kann. Zweite Sache, Brückentherapie: Die Brückentherapie ist nach wie vor eine nicht ganz geklärte Intervention, die unter bestimmten Bedingungen sicher sehr sinnvoll ist. Immer dann, wenn der Patient sozusagen sehr schwer von dem Tumor in Beschlag genommen wird, sprich: Symptome da sind, rasch wachsendes Tumorwachstum da ist, was unter Umständen die Situation während der Zeit, die für das Vorbereiten der Leukapherese und für die Produktion des CAR-T-Zellkonstrukts verwendet wird – dass diese Zeit unter Umständen zu lang ist, um den Patienten untherapiert zu lassen. Nun ist der Verlauf nicht immer so. Je nachdem, wie schnell diese Zeit überwunden werden kann, kann es unter Umständen günstiger sein, auf diese Therapie zu verzichten, weil sie Nebenwirkungen haben kann, weil sie meistens nicht wirkt und daher eher Toxizität als Benefit bringt und die Voraussetzungen eher verschlechtert als verbessert. Es ist insgesamt eine ungeklärte Geschichte, die in verschiedenen Situationen dennoch gerne angewandt wird, um den Patienten zu stabilisieren. Aber letztlich ist das, was in der S3-Leitlinie, die vom IQWiG zitiert wurde, festgehalten ist, nur eine Expertenmeinung aus der dritten Linie, während wir es hier in der zweiten Linie mit einem randomisierten Trial zu tun haben, der für sich eigentlich standarddefinierend ist. Wenn hier gezeigt wird, dass es ohne Brückentherapie zu den guten Überlebensdaten und Krankheitskontrolldaten kommt, zeigt das, dass die Effektivität der Intervention – das ist nur die CAR-T-Zelltherapie – eher besser als schlechter ist. Dieses Argument kann eigentlich nicht dazu herangezogen werden, die Studie insgesamt zu diskreditieren.

Danke schön, Herr Professor Dreger. – Herr Professor Lenz, danach eine Nachfrage von Frau Müller und Herrn Kranz. Herr Professor Lenz.

Vielleicht noch als Nachtrag: Standardtherapie, um mit Frage 2 zu beginnen, ist klar für die jüngeren transplantablen Patienten die platinhaltige Chemotherapie und autologe Transplantation. Das ist weltweiter international akzeptierter Standard. Vor den randomisierten Studien und auch in den Systemen, in denen die CARs nicht verfügbar sind, ist das weiterhin der Standard. Insofern ist das ganz klar. Zweite Frage, Bridging: Um vielleicht etwas detaillierter zu antworten: Ich glaube, es ist völlig unklar, ob wir in der zweiten Linie ein Bridging brauchen oder ob das Cortison ausreichend ist. Ich glaube, als Evidenz ist auch die BELINDA-Studie zu ziehen, eine Phase-III-Studie, die von Novartis mit einer anderen T-Zell-Konstruktion, dem Tisa-Cel, durchgeführt wurde. Dort wurde sehr viel gebridgt, und diese Studie ist negativ, was zumindest eine lange Anwendung der Bridging-Therapie infrage stellt. Insofern kennt heute wirklich niemand den genauen Stellenwert der Bridging-Therapie. Das Kurative, das wir durch die CAR-T-Zellen in der Zweitlinie sehen, kommt sicherlich nicht durch die Bridging-Therapie, das wissen wir, sondern das kommt durch die konsolidierende CAR-T-Zelltherapie.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lenz. – Jetzt Frau Müller, KBV, zur zVT, dann Herr Kranz vom IQWiG zur Bridging-Therapie. Frau Müller, bitte.

Zur Bridging-Therapie haben wir schon sehr ausführlich ausgeführt. Ich habe mitgenommen, dass der Stellenwert von Bridging-Therapien trotz der S3-Leitlinien-Empfehlung unklar ist, dass Kortikoide möglicherweise reichen, dass die dort empfohlenen Chemoimmuntherapien nicht zwingend gegeben werden müssen und dass es sozusagen trotz der Empfehlung eine offene Frage wäre. Es wäre schön, wenn das für uns in der S3-Leitlinie angepasst werden würde. Wir müssen uns daran orientieren. Ich habe noch eine andere Frage zu den Komparatoren, die in der ZUMA-7-Studie verwendet wurden, und zwar hatten wir hier neben R-DHAP, RICE und R-GDP noch die Kombination mit Rituximab, Etoposid, Methylprednisolon, Cytarabin und entweder Cis- oder Oxaliplatin, das R-ESHAP-Schema. Wie sehen Sie da den Stellenwert in der Induktionstherapie und auch im Vergleich zu den eben genannten Kombinationen? Vielleicht kann der pU dazu auch etwas sagen.

Jetzt habe ich zuerst Herrn Lenz, dann Herrn Dreger und danach den pU.

Das R-ESHAP wird in Deutschland praktisch nicht durchgeführt. Es ist in Deutschland sicher kein Standard, wird in anderen europäischen Ländern, Spanien, Portugal sehr häufig eingesetzt. Man weiß zum Teil durch randomisierte Studien, dass DHAP, ICE, GDP letztendlich in ihrer Wirksamkeit völlig identisch sind. Es gibt zwei randomisierte Phase-III-Studien, die das getestet haben, einerseits DHAP gegen ICE und eine Studie DHAP gegen GDP. Die waren alle von der Wirksamkeit gleichwertig. Das GDP ist wahrscheinlich die bestverträgliche platinhaltige Chemotherapie. Das R-ESHAP wird international eingesetzt, spielt aber in Deutschland keine Rolle.

Danke schön, Herr Professor Lenz. – Herr Professor Dreger.

Viel habe ich nicht hinzuzufügen. Das sind von der Struktur her alles sehr ähnliche Therapien mit nur geringen Abweichungen in der Zusammensetzung. Die Basis, sowohl bei R-ESHAP als auch bei DHAP ist Platin- und Hochdosis-ARAC plus Rituximab. Insgesamt gibt es keine vergleichenden Studien, dass das einen Unterschied machen sollte. Herr Lenz hat es schon erwähnt, man hat in diversen, auch großen Studien andere Regime direkt gegeneinander verglichen, ohne irgendwelche Unterschiede zu sehen. Deshalb halte ich das, was da vielleicht an Unsicherheiten hereinkommt, für unerheblich. Ich weiß nicht, wie viele Patienten überhaupt ESHAP in ZUMA-7 bekommen haben. Das müsste ich nachschauen.

Danke schön, Herr Professor Dreger. – Hat der pU dazu Anmerkungen, weil Frau Müller Sie auch angesprochen hat?

Frau Müller, das ist eine exzellente Frage. Ich kann dem sachlich wenig hinzufügen, außer dass das letztlich der Tatsache Tribut zollt, dass es eine globale internationale Studie gewesen ist und wir selbstverständlich auf unsere Fahne geschrieben haben, die CAR-T-Zelltherapie und das Versprechen der potenziellen exzellenten Ansprechraten in die Welt zu bringen. Wir haben unsere Berater inklusive der anwesenden Behörden in dieses Schema inkludiert, um sozusagen Patienten in die Situationen zu adressieren, die außerhalb von Deutschland stattfinden.