Oral hearing: Axicabtagen-Ciloleucel (Neues Anwendungsgebiet: follikuläres Lymphom, nach ≥ 3 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen – mit erheblicher Verspätung – zur dritten Anhörung zu Axicabtagen-Ciloleucel, jetzt neues Anwendungsgebiet follikuläres Lymphom, Orphan, über 30 Millionen. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung, die wir alle kennen. Zu dieser haben Stellung genommen der pharmazeutische Unternehmer Gilead, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation und der German Lymphoma Alliance, weiterhin AbbVie Deutschland, BeiGene Germany GmbH, Bristol-Myers Squibb, Galapagos Biopharma und der vfa. Ich kontrolliere jetzt die Anwesenheit. Bei Gilead gibt es jetzt, bis auf Frau Richter, die noch da ist, eine neue Besetzung: Herr Finzsch, Frau Höhne, Frau Reimeir. – Herr Professor Dreyling, German Lymphoma Alliance, ist da.

Bei der Arbeit!

Bei der Arbeit; das ist gut. – Professor Dreger, DAG-HSZT, ist auch bei der Arbeit? – Er fehlt noch.

Doch, ich bin hier!

Wunderbar, Herr Dreger! – Herr Professor Buske und Herr Professor Viardot von der DGHO, Frau Müller und Herr Grubert von BeiGene sind anwesend, ebenso wie Frau Schieber und Herr Pütz von AbbVie. Frau Dr. Yusufi und Frau Pedretti von Bristol sind uns zugeschaltet sowie Frau Helf und Herr Poker von Galapagos. Auch Herr Bussilliat muss noch da sein.

Genau! Guten Tag!

Herr Bussilliat, wir halten das durch heute, den ganzen Tag. – Ist jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Keiner. Dann würde ich dem pU das Wort geben, um zur Dossierbewertung, zum Dossier insgesamt und zum neuen Anwendungsgebiet auszuführen. Danach würden wir Fragen stellen und Antworten hören. – Bitte.

Danke, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren, das übernehme ich, Markus Finzsch, für den pharmazeutischen Unternehmer. In der nunmehr dritten Anhörung zu Axi-Cel kommen wir jetzt auf das Indikationsgebiet erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom nach drei oder mehr systemischen Therapien zu sprechen. Hierfür haben wir uns personell erneut umstrukturiert. Ich darf Ihnen kurz vorstellen: Frau Dr. Laura Reimeir aus dem Bereich Market Access ist für das Dossier verantwortlich, Frau Kristin Höhne ist aus dem Bereich Medical Affairs, und Frau Swantje Richter ist erneut als Biostatistikerin dabei. Mein Name ist Markus Finzsch, und ich bin innerhalb der Abteilung Market Access bei Gilead für die Produkte der Zelltherapie und Onkologie verantwortlich. Starten möchte ich mit einer kurzen Einleitung zum Indikationsgebiet. Das follikuläre Lymphom unterscheidet sich von den aggressiven Lymphomen mit dem bereits heute besprochenen DLBCL durch seinen indolenten Charakter. Der jeweilige klinische Verlauf des Patienten ist dabei sehr variabel, und es werden Überlebenszeiten von einigen Jahren bis zu Jahrzehnten erreicht. Patienten mit drei oder mehr Vortherapien weisen allerdings eine ungünstige Prognose auf. Mit jedem weiteren Rezidiv verschlechtern sich die Ansprechraten, die Remissionsdauer sowie das Gesamtüberleben. Zusätzlich verringern sich die verfügbaren Therapieoptionen. Demensprechend steigt der medizinische Bedarf nach neuen Behandlungsoptionen. Für die Behandler, die beim follikulären Lymphom oftmals im niedergelassenen Bereich arbeiten, ist es dahin gehend von großer Bedeutung, eine Option zu finden, die zeitlich begrenzt und gut verträglich ist und mit der ein möglichst langes Ansprechen sowie eine Verlängerung von progessionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben erreicht werden kann. Unserer Meinung nach stellt Axi-Cel eine wirksame Option für Patienten in späteren Therapielinien dar und wird entsprechend der aktuellen Onkopedia-Leitlinien empfohlen. Was sind die Gründe hierfür? Die Basis der Zulassung ist die ZUMA-5-Studie, eine prospektive, multizentrische, offene, einarmige Phase-II-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Axi-Cel bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom oder Marginalzonenlymphom nach zwei oder mehr systemischen Therapien untersuchte. Zu beachten ist, dass gemäß Zulassung und somit für die Nutzenbewertung ausschließlich Patienten relevant sind, die drei oder mehr systemische Therapien erhalten hatten. Wir müssen daher eine Unterscheidung vornehmen, und ich grenze meine Aussagen im Folgenden auf diese Patientengruppe in den hinteren Therapielinien ein. Darüber hinaus beziehe ich meine Aussagen auf die Ergebnisse zu Monat 36 mit Cut-off-Datum 31. März 2022. Diese Analysen wurden durchgeführt, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Axi-Cel darzulegen. Bei der ZUMA-5-Studie wurden mit Axi-Cel sehr hohe Ansprechraten und eine lange Dauer des progressionsfreien Ansprechens erreicht. 93 Prozent der Patienten wiesen ein vollständiges oder ein partielles Ansprechen auf. Dabei lag die mediane Dauer des Ansprechens bei 38,6 Monaten. Axi-Cel verbessert das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Die mediane Dauer des PFS lag bei 40,2 Monaten. Bei einer medianen Beobachtungsdauer von 41,7 Monaten wurde das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht. Die 36-Monats-Überlebensrate betrug 73,8 Prozent. Um von einem kurativen Effekt zu sprechen, ist allerdings eine längere Nachbeobachtung notwendig. Bezüglich der Sicherheit ähneln die in der ZUMA-5 aufgetretenen unerwünschten Ereignisse denen, die bereits bei anderen Studien zur CAR-T-Zell-Therapie identifiziert wurden. Dazu gehören das Zytokinfreisetzungssyndrom, neurologische Ereignisse und Zytopenien. Die von mir genannten unerwünschten Ereignisse waren zumeist reversibel und beherrschbar. Essenziell für die Ableitung des Zusatznutzens ist die Einordnung der Ergebnisse der ZUMA-5-Studie im Vergleich mit den bisherigen Therapieoptionen. Hierfür haben wir im Dossier Daten der SCHOLAR-5-Studie vorgelegt. Trotz der bekannten Limitationen des indirekten Vergleichs möchte ich die Ergebnisse kurz zusammenfassen. Die Wahrscheinlichkeit, ein komplettes oder partielles Ansprechen zu erreichen, war mit Axi-Cel etwa 20-mal höher im Vergleich zu den bisherigen Behandlungsoptionen. Der indirekte Vergleich zeigt weiterhin eine Reduktion des Risikos für einen Krankheitsprogress oder Tod von circa 80 Prozent und eine Reduktion des Sterberisikos um 64 Prozent. Auch mit Blick auf das hohe potenzielle Verzerrungspotenzial sind wir überzeugt, dass die klinisch relevanten Vorteile von Axi-Cel überwiegen und sehr klar deutlich werden. Unter Berücksichtigung der Evidenzstufe der ZUMA-5 und SCHOLAR-5 lassen sich daher in der Gesamtschau Anhaltspunkte für einen beträchtlichen Zusatznutzen ableiten. Nun möchte ich noch auf zwei Aspekte eingehen, die ebenfalls Teil der Nutzenbewertung sind. Das ist zum einen die Benennung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und zum anderen die Anzahl der Patienten in der Zielpopulation. Im Rahmen der vorliegenden Indikation hat der G-BA eine patientenindividuelle Therapie festgelegt, die die Vortherapie, den Verlauf der Erkrankung und den Allgemeinzustand berücksichtigt. Der G-BA benennt Therapien, die Standard in den ersten beiden Therapielinien sind und entsprechend empfohlen werden. Bei einigen ist eine erneute Gabe nur sehr limitiert möglich, da auf eine kumulative Toxizität geachtet werden muss. Darüber hinaus werden Chemotherapien ohne die Kombination mit Rituximab angegeben. Wir möchten zusätzlich anmerken, dass Tisa-Cel, Mosunetuzumab und Idelalisib nicht als zVT in Betracht gezogen wurden. Alle drei Therapien sind zugelassen, und die Therapiebewertungen sind abgeschlossen. Darüber hinaus werden diese Therapieoptionen ebenfalls in den Leitlinien empfohlen. Unserer Einschätzung nach steht die festgelegte zVT nicht mit der aktuellen klinischen Praxis und den Leitlinienempfehlungen im Einklang. Wichtig für uns ist darüber hinaus die Anzahl der Patienten in der Zielpopulation, da sich diese in der Versorgung als deutlich kleiner darstellt. Unserer Einschätzung nach gibt es Unterschiede zwischen der Anzahl an Patienten in der Zielpopulation und den für Axi-Cel tatsächlich erreichbaren Patienten. Als Gründe hierfür wären zum einen die Verfügbarkeit der Therapie – da die Behandlung mit CAR-T-Zellen nur in einer qualifizierten Behandlungseinrichtung erfolgen darf –, bisher nicht berücksichtigte neue Therapieoptionen in früheren Therapielinien, die jeweiligen Vortherapien sowie die patientenindividuelle Eignung für die Therapie zu nennen. Dass es eine gravierende Diskrepanz zwischen der theoretischen Zielpopulation und den tatsächlich mit Axi-Cel behandelten Patienten gibt, zeigt auch die Anzahl der Auslieferungen. Seit Zulassung im Juni 2022 und Anfang Oktober 2023, also gesehen auf einen 16-Monats-Zeitraum, wurde Axi-Cel nur für 15 FL-Patienten bereitgestellt. Es handelte sich demnach um eine sehr selektierte Population. Damit möchte ich schließen und bedanke mich bei Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit.

Danke schön, Herr Finzsch, für diese Einführung. – Ich will mit der zVT beginnen, weil das auch von den Stellungnehmern kritisch angemerkt worden ist. Also Frage an die Kliniker: Sie weisen in Ihrer Stellungnahme auch darauf hin, dass wir einige relevante Therapien wie Tisagenlecleucel, Idelalisib oder allogene Stammzelltransplantation nicht berücksichtigt hätten, obwohl das wesentlicher Bestandteil einer patientenindividuellen Therapie sei, und dass andere Therapieoptionen wie Fludarabin oder weitere Wirkstoffe, die wir benannt haben, heute eigentlich keinen Raum mehr in der Versorgung hätten. Sie beanstanden, dass – entgegen den Leitlinienempfehlungen – lediglich Chemotherapien ohne jeweilige Kombination mit einem Anti-CD20-Antikörper als Behandlungsoptionen bestimmt werden. Vielleicht können Sie uns dazu noch was Konkreteres sagen, damit wir das sauber einordnen können. – Ich sehe Herrn Professor Dreyling, der sich gemeldet hat.

Ja, sehr gerne. – Ich möchte, als jemand, der bei den niedrigmalignen Lymphomen auch studienmäßig unterwegs ist, den Kommentar noch mal bestätigen: Dass eine Chemotherapie Monotherapie ist – mein Verständnis ist, dass sie sich auch an den Zulassungsstatus halten muss –, ist eigentlich heute nicht Standard. Punkt. Das wird am frappantesten, wenn man sich überlegt, wie die offizielle Zulassung von Bendamustin lautet. An die hält sich kein Mensch in Deutschland; tut mir leid, dass ich das so offen sage. Grundsätzlich ist es aber so: Wenn man sich unsere Therapierichtlinien anschaut, würde man sagen, dass die Rolle der Chemotherapien – hauptsächlich in der ersten und zweiten Therapielinie; das ist entsprechend unseren Standards in nationalen und internationalen Leitlinien aufgeführt – in Deutschland häufig eine CHOP-artige Therapie oder eine Bendamustin-Therapie ist. In der Drittlinie – und da kommen tatsächlich nur sehr wenige Patienten an; wir haben das auch mal bei uns nachgeschaut – ist es tatsächlich so, dass wir letztendlich doch zu nicht Chemotherapie-basierten Regimen switchen, unter der Balance zwischen Effizienz und erwarteter Toxizität. Wenn wir uns das angucken, sehen wir, dass das Idelalisib eigentlich auch nur noch zulassungstechnisch eine Rolle spielt. In den Onkopedia-Guidelines – aber da sollte Christian Buske dann noch was zu sagen – hätte ich R2 vorher als Standard gesehen. Wenn wir heutzutage allerdings langanhaltende Remission erzielen, dann ist da schon die Immunotherapie verortet. Das ist sicherlich für die Zulassung von Axi-Cel auch ein Problem, dass einige Patienten diesen oder einen ähnlichen Ansatz schon in der Drittlinie erhalten haben. Grundsätzlich ist es so: Ganz wenige Patienten kommen da hinten an. Aber das sind wirklich Patienten, die kein klassisches indolentes Lymphom haben, sondern – obwohl sie histologisch noch weiterhin indolent sind – einen durchaus aggressiven klinischen Verlauf zeigen können. Da ist aus meiner Sicht auch so ein intensiverer Therapieansatz gerechtfertigt.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Dreyling. – Jetzt hatte sich Herr Dreger gemeldet, dann Herr Buske. Herr Professor Viardot – Sie hatten eben genickt –, ich würde Ihnen danach auch das Wort geben.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Ich wollte eigentlich in Ergänzung noch sagen, dass das Vorgehen der zweckmäßigen Vergleichstherapie für meinen Geschmack hier nicht so ganz greift, im Gegensatz zum diffus großzelligen B-Zell-Lymphom, wo wir ja kuratives Potenzial sehen. Das tun wir hier vielleicht auch, aber es ist beim follikulären Lymphom nicht so entscheidend, sondern hier sind wir doch mit der Lage konfrontiert, dass wir verschiedene, sehr gut wirksame Therapieinstrumente haben, die aber beim ein oder anderen Patienten dann doch teilweise relativ früh aufgebraucht sind. Das heißt, die Remissionsdauern sind dann doch nicht so lang wie eigentlich beim follikulären Lymphom üblich, bei dem ja ein größerer Teil der Patienten mit dem Lymphom verstirbt und nicht am Lymphom verstirbt. Wir haben bei diesen Patienten dann einen größeren Bedarf an Therapeutika, die wirken. Da ist jedes neue Therapieprinzip, was nicht die Resistenzen der anderen und verbrauchten Therapieprinzipien aufnimmt, eine Bereicherung, sodass der Zusatznutzen nicht unbedingt aus dem direkten Vergleich mit irgendeiner zweckmäßigen Vergleichstherapie resultiert, sondern eher daraus, dass das Therapiearsenal insgesamt erweitert wird.

Danke schön, Herr Professor Dreger. – Herr Professor Buske.

Ja, die Onkopedia-Leitlinien sind ja gerade schon mal erwähnt worden. Da machen wir uns wirklich Gedanken, und das ist jetzt nicht meine Leitlinie, sondern wir überlegen wirklich im Team, was in der Therapie des follikulären Lymphoms und natürlich auch für die späten Rezidive momentan empfohlen werden kann. Im Prinzip ist es schon gesagt worden: Wenn man diese Vergleichstherapien nimmt, die aufgeführt wurden, dann ist das ein Blick in die Vergangenheit. Wir wissen aus retrospektiven Daten, dass diese konventionellen – so nenne ich es mal – Chemotherapien in den späten Rezidiven für die Patienten tatsächlich nur kurze Remissionsdauern bedeuten. Wir haben Daten, die zeigen, dass das progressionsfreie Überleben in den späten Rezidiven im Median bei einem Jahr, anderthalb Jahren liegt. Das Gesamtüberleben ist auch deutlich eingeschränkt in den späten Rezidiven. Deswegen sind wir wirklich froh, dass wir diese neuen Therapiekonzepte haben. Man muss sich ja auch vorstellen, dass viele Patienten mit follikulärem Lymphom – Herr Dreger hat es gesagt – quasi keine Therapieoptionen mehr haben, weil sie alles durchlaufen haben. Wir wissen aber auch, dass gerade diese Patienten in den späten Rezidiven mit kurzen Remissionsdauern angereichert sind für sekundäre Transformationen, wo sich das follikuläre Lymphom in Richtung aggressives Lymphom verändert. Damit sind wir thematisch vermutlich wieder ein bisschen in der vorhergehenden Sitzung, bei der ich nicht dabei war. Das heißt: Alle diese Gesichtspunkte beinhalten, dass wir diese neuen Immuntherapien dringend benötigen und letztendlich, wenn wir uns das Produkt, um das es hier geht, anschauen, als Vergleichstherapie natürlich auch die anderen Immuntherapien nehmen müssen, weil wir diese alternativ anwenden würden. Das vielleicht nur noch mal so weit. Ich glaube, das ist in der neuesten Onkopedia-Leitlinie, die wir noch mal als Team erarbeiten – also nicht nur in Deutschland, sondern auch in der Schweiz und in Österreich –, auch reflektiert.

Herzlichen Dank, Herr Professor Buske. – Herr Professor Viardot, Ergänzungen?

Ja, vielen Dank. - Vieles Wichtige ist schon gesagt worden; ich kann es, glaube ich, kurz machen. Ich glaube, es ist wichtig zu wissen, dass nur sehr, sehr wenige Patienten für so eine Therapie in Frage kommen. Ein Großteil der Patienten hat diese Medical Need nicht, aber diese Patienten benötigen das. Wir haben gesehen, dass die konventionellen Therapien, wie es hier dargestellt worden ist, uns in diesen Fällen nicht weiterhelfen, dass wir froh sind um die ganze Gattung der Immuntherapien. Aber tatsächlich gibt es zum Beispiel auch Patienten, die nach einem bispezifischen Antikörper rezidivieren. Da würde ich auch den Platz dieser Therapie sehen.

Ganz herzlichen Dank. – Jetzt habe ich Frau Müller, KBV, und dann Frau Krumbiegel, GKV-SV. – Frau Müller, bitte.

Danke schön. – Ich habe eine Nachfrage zu den zVT. Sie haben ja jetzt schon sehr viel gesagt zu den Komparatoren, die in der Praxis eingesetzt werden. Die erste Frage ist mehr oder weniger nur für das Protokoll: Hat Ibritumomab-Tiuxetan noch irgendeinen Stellenwert?

Wer möchte dazu antworten? – Professor Dreyling.

Darauf gibt es zwei Antworten: Medizinisch ja. In diesem Jahr wird eine Studie von den italienischen Kollegen publiziert, die eine Gleichwertigkeit zur autologen Transplantation sieht. Aber dieses Präparat ist meines Wissens im Moment nicht in Deutschland erhältlich. Man kann unabhängig davon sagen, dass der Einsatzbereich sehr limitiert ist, hauptsächlich aufgrund von nichtmedizinischen Faktoren.