Oral hearing: Tezepelumab (Asthma bronchiale, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Ich darf Sie herzlich zu unserer heutigen Anhörung gemäß § 35 Abs. 3 Satz 2 SGB V begrüßen. Wie Sie sehen, ist Herr Hecken heute nicht anwesend. Ich bin sein Stellvertreter im Arzneimittelausschuss. Mein Name ist Christian Zahn, und ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses. Unsere erste Anhörung heute Morgen bezieht sich auf die Nutzenbewertung des IQWiG vom 10. Februar 2023 zum Wirkstoff Tezepelumab in der Indikation als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma. Wie Sie wissen, führen wir ein Wortprotokoll. Deshalb bin ich gehalten, die Anwesenheitsliste formell festzustellen. Vom pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca sollten anwesend sein: Herr Schule, Frau Terzeiva, Herr Dr. Mokros

Er hat Schwierigkeiten, ist aber sicher gleich dabei.

und Frau Surmund, von der Deutschen Atemwegsliga Herr Professor Criée – Fragezeichen – und Herr Dr. Kardos – beide nicht –, von der Pneumologischen Praxis Leipzig Herr PD Dr. Geßner. Seien Sie herzlich willkommen. Dann müssen wir wegen der Deutschen Atemwegsliga noch warten. Von Sanofi sollten anwesend sein Frau Dr. Kurucz und Herr Azabdaftari, von Glaxo Frau Dr. Zimmermann und Frau Zankel, von Boehringer Frau Hoffmann und Frau Dr. Sonnemann – sie ist offenbar noch nicht da – sowie Herr Bussilliat vom vfa. Wie immer beginnen wir mit der Einführung des pharmazeutischen Unternehmers. Wer von Ihnen macht das?

Das übernehme ich.

Herr Schulze, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Zahn! Sehr geehrtes Gremium! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, heute Stellung zu nehmen. Bevor wir auf die konkreten Punkte zu sprechen kommen, möchte ich kurz die Teilnehmer seitens AstraZeneca vorstellen. Wir sind hier mit Frau Terzeiva aus dem Bereich Medical Evidence und Frau Surmund und mir aus dem Bereich Market Access. Herr Mokros hat leider gerade technische Probleme mit dem Einwählen. Er kommt aus der Medizin. Wir hoffen, dass er sich gleich dazuwählen wird. In meinen Eingangsworten möchte ich gern auf folgende zwei Punkte eingehen: Im ersten Punkt möchte ich auf die Schwere der Erkrankung und den vorherrschenden ungedeckten therapeutischen Bedarf beim schweren unkontrollierten Asthma eingehen. Zweitens möchte ich auf die Deckung des therapeutischen Bedarfs durch Tezepelumab und den von uns abgeleiteten Zusatznutzen eingehen. Ich beginne mit dem ersten Punkt: Wir sprechen hier von schwerkranken Patienten, deren Leben mit der Erkrankung Asthma durch eine belastende Symptomatik mit wiederkehrenden und meist unvorhersehbaren Episoden von Atemnot, Engegefühl in der Brust, Erstickungsangst und Husten gekennzeichnet ist, Symptome, die unter anderem auf die zugrunde liegenden Entzündungsprozesse in den Atemwegen zurückzuführen sind. Durch die Schwere der Asthmasymptomatik sind diese Patienten maßgeblich in ihrem Alltag und ihrer Lebensqualität beeinträchtigt. Zudem haben die Patienten meist schon einen sehr langen Leidensweg mit der Erkrankung hinter sich. Die Patienten in unseren Studien zu Tezepelumab haben im Durchschnitt seit circa 24 Jahren Asthma. Sie sind also schon meist über 20 Jahre lang wegen ihrer Erkrankung in Behandlung, und es ist davon auszugehen, dass die behandelnden Ärzte in dieser langen Krankheitshistorie bereits alles ihnen Mögliche versucht haben, um diese schwerkranken Patienten nicht unkontrolliert zu lassen und dass patientenindividuell therapiert und eskaliert wurde mit hochdosierten ICS, LABA und wenn patientenindividuell angezeigt, einem LAMA. Dennoch konnte bei diesen Patienten leider keine entsprechende Asthmakontrolle erreicht werden. Das bedeutet konkret, dass sie Patienten weiter unter den schwerwiegenden Symptomen und häufig schweren und unkontrollierten und teils lebensbedrohlichen Exazerbationen leiden. Diese Exazerbationen machen häufig die Aufnahme in der Notaufnahme oder die Hospitalisierung erforderlich, und die Patienten erleben das über Jahre hinweg. Außerdem nehmen sie teils erhebliche medikamentenassoziierte Risiken in Form von Nebenwirkungen durch die dauerhafte Behandlung mit aktuellen Therapieoptionen, zum Beispiel dem Einsatz von systemischen Kortikosteroiden oder LAMA, in Kauf. Trotz der Tatsache, dass zur weiteren Therapieeskalation bereits verschiedene Biologikatherapien zur Verfügung stehen, gibt es weiterhin einen relevanten Anteil an Patienten, die von den vorhandenen Biologikatherapien aus unterschiedlichen Gründen nicht profitieren, da diese Biologika nur gezielt an einem Signalweg ansetzen oder Patienten für derzeit verfügbare Biologika nicht infrage kommen. Es ist davon auszugehen, dass circa 60 Prozent der Patienten aufgrund multipler Entzündungstreiber als Krankheitsursache nicht eindeutig einem spezifischen Asthmaphänotyp zugewiesen werden und damit nicht oder nur bedingt für eine gezielte Therapie mit einem der anderen Biologika infrage kommen. Wichtig ist, an dieser Stelle hervorzuheben, dass sich die Erkrankung Asthma über die Zeit verändern kann und zu unterschiedlichen Zeiten unterschiedliche Signalwege aktiv sein können, sodass hier eine eindeutige Phänotypisierung und damit der gezielte Einsatz eines anderen Biologikums nur bedingt angezeigt ist. Gleichzeitig kommen circa 20 Prozent der Asthmapatienten für derzeit verfügbare Biologika aufgrund der entsprechenden Zulassungen nicht infrage. Somit liegt in der Indikation, über die wir heute sprechen, das schwere, unkontrollierte Asthma, weiterhin ein sehr hoher ungedeckter therapeutischer Bedarf vor, insbesondere für sogenannte Mischtypen mit unterschiedlichen Entzündungstreibern und Phänotypen des Asthmas und beispielsweise auch bei Patienten mit geringen Eosinophilen-Werten, für die der Einsatz der aktuell verfügbaren Biologika nicht möglich ist. Genau hier kann Tezepelumab als neue Therapieoption einen wichtigen Beitrag leisten, um diese große therapeutische Lücke zu schließen. Das bringt mich zu meinem zweiten Punkt, der Deckung des therapeutischen Bedarfs durch Tezepelumab und den in diesem Kontext zu bewertenden Zusatznutzen. Mit Tezepelumab steht eine neue Therapieoption zur Verfügung, die sich von den aktuell bereits verfügbaren Biologikatherapien durch einen neuartigen Wirkmechanismus abgrenzt. Tezepelumab setzt nämlich direkt an der Spitze der Entzündungskaskade der Asthmaerkrankung an und hemmt damit alle nachfolgenden Signalwege. Die bis zur Zulassung von Tezepelumab verfügbaren Biologika adressieren hingegen andere Treiber von Signalwegen, die in der Entzündungskaskade nachgeordnet sind, und setzen somit später an. Das Besondere an diesem breiten Wirkmechanismus ist, dass Tezepelumab damit unabhängig von Biomarkerwerten und auch unabhängig vom Treiber der Entzündung oder dem Asthmaphänotyp geeignet ist und somit für alle Patienten mit schwerem unkontrolliertem Asthma eingesetzt werden kann. Dieser Therapieansatz ist einzigartig. Die Daten der Zulassungsstudien NAVIGATOR, PATHWAY und DESTINATION, die wir im Nutzendossier dargestellt haben, zeigen dies eindrucksvoll. Wir konnten mit den eingereichten Daten sehr starke signifikante Effekte zugunsten von Tezepelumab unabhängig von Biomarkerwerten oder Asthmaphänotyp für das gesamte Anwendungsgebiet zeigen. Allerdings wissen wir auch aus früheren Bewertungsverfahren im Indikationsgebiet, dass die Daten der Zulassungsstudien die methodischen Anforderungen der Nutzenbewertung nicht in Gänze bedienen können, da der G-BA im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie mittlerweile auch Biologikatherapien definiert hat. Die Daten der Zulassungsstudien, die ich zuvor erwähnte, wurden für das Dossier deshalb noch einmal zusätzlich zugeschnitten, um den Anforderungen der zweckmäßigen Vergleichstherapie gerecht zu werden. Das wurde in unserem Dossier durch die Biomarkerlow-Population abgebildet. Diese Population umfasst alle Patienten, die aufgrund ihrer individuellen Biomarkerwerte nicht für eine Behandlung mit einem anderen Biologikum infrage kommen, und es zeigt sich trotz des Zuschnitts und der kleinen Patientenzahlen dieser Population der Biomarkerlow-Patienten eine Bestätigung der starken Ergebnisse aus der breiten Zulassungspopulation. Wir sehen also anhand der Datenlage zu Tezepelumab, insbesondere anhand der Daten der Zulassungsstudien sowie der zuvor erwähnten zugeschnittenen Daten der Biomarkerlow-Population, aber auch anhand von Berichten aus der Versorgungsrealität ein breites Patientenkollektiv, das von einer Behandlung mit Tezepelumab profitieren kann. Das sind einerseits die sogenannten Mischtypen, bei denen kein eindeutiger Treiber der Entzündung oder des Asthmaphänotyps vorliegt, was durch die Daten der breiten Population aus den Zulassungsstudien adressiert wird. Mit diesen Daten konnten wir unter Tezepelumab konkret eine signifikante und klinisch relevante Reduktion des Risikos von schweren Exazerbationen um 80 Prozent nachweisen und gleichzeitig eine Verbesserung der patientenberichteten Asthmakontrolle, Symptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Zudem gibt es Patienten, bei denen zwar andere Biologika infrage kommen, jedoch keine ausreichende Kontrolle des Asthmas erreicht werden kann. Auch hier kann der Einsatz von Tezepelumab eine Verbesserung für die Patienten bringen. Dies zeigt sich in dem von uns vorgelegten indirekten Vergleich gegenüber Dupilumab. Wir sehen auch hier eine Reduktion der jährlichen Exazerbationen, konkret eine 65-prozentige Reduktion der jährlichen Exazerbationsrate sowie eine Verbesserung der patientenberichteten Asthmakontrolle, gemessen mittels des Asthma Control Questionnaires um 20 Prozent. Insbesondere zeigt sich die Wirkung von Tezepelumab dort, wo andere Biologika nicht infrage kommen. Im Dossier ist das durch die bereits angesprochene Biomarkerlow-Population angesprochen. Diese umfasst alle Patienten, die aufgrund des Biomarkerstatus für eine Behandlung mit anderen Biologika nicht infrage kommen, bei denen es also keine andere Therapieoption gibt und folglich der höchste Unmet need vorherrscht. In dieser Population sehen wir konkret die Anforderungen des G-BA zur Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie als erfüllt. Ich möchte nochmals in Erinnerung rufen, dass wir hier von Patienten mit einer sehr langen Asthmahistorie von über 20 Jahren sprechen, bei denen davon auszugehen ist, dass jeder mögliche Therapieversuch durch den behandelnden Arzt bereits erfolgt ist und somit die Möglichkeiten zur Therapieeskalation ausgeschöpft sind. Das gilt auch, falls angezeigt, für den patientenindividuellen Therapieversuch mit LAMA. Gleichzeitig kommen in dieser Gruppe der Biomarkerlow andere Biologika als Therapiealternative nicht infrage. Bei diesen Patienten der Biomarkerlow-Population sehen wir ebenfalls eine deutliche Reduktion von schweren Exazerbationen, konkret eine 79-prozentige Reduktion der jährlichen Exazerbationsrate sowie eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen mittels des Patient Global Impression of Change-Fragebogens. Im Fazit bleibt somit für den Zusatznutzen aus unserer Sicht Folgendes festzuhalten: Tezepelumab deckt einen weiterhin sehr hohen ungedeckten medizinischen Bedarf beim schweren Asthma und zeigt beispiellose Effekte in den Zulassungsstudien in einer breiten Patientenpopulation in Bezug auf die Reduktion von schweren Exazerbationen sowie eine Verbesserung der Asthmakontrolle, Symptomatik und Lebensqualität. Damit deckt Tezepelumab eine relevante Lücke in der Versorgung und kann durch den einzigartigen Wirkmechanismus unabhängig von Biomarkerwerten und Asthmaphänotyp für alle Patienten mit schwerem unkontrolliertem Asthma effektiv eingesetzt werden. Genau das bestätigt sich in den zugeschnittenen Daten bei den Patienten, bei denen die Möglichkeiten zur Therapieeskalation ausgeschöpft sind und für die eine Behandlung mit anderen Biologika nicht infrage kommt, der Biomarkerlow-Population aus unserem Nutzendossier. In dieser Population der Biomarkerlow-Patienten sehen wir einen Anhaltspunkt für einen mindestens beträchtlichen Zusatznutzen anhand der Ergebnisse zur Reduktion von schweren Exazerbationen und der Verbesserung der Lebensqualität. – Vielen Dank an dieser Stelle für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns jetzt auf den Austausch mit Ihnen. Ich glaube, Herr Mokros ist mittlerweile seitens AstraZeneca auch zugeschaltet. Vielen Dank.

Vielen Dank, Herr Schulze, für diese Stellungnahme. Ich habe eine Frage an die Kliniker: Sind Herr Professor Criée und Herr Dr. Kardos inzwischen anwesend? – Das ist nicht der Fall. Dann haben wir heute nur einen Kliniker. Das ist sehr schade. Ich habe an Herrn Privatdozent Dr. Geßner eine Frage: Wie werden Patientinnen und Patienten im klinischen Alltag behandelt – darauf hat Herr Schulze eben hingewiesen –, die mit einer Kombination aus hochdosierten ICS plus LABA unzureichend kontrolliert sind, aber für die kein Biologikum der zweckmäßigen Vergleichstherapie infrage kommt? Herr Dr. Geßner, könnten Sie das vielleicht noch einmal zusammenfassen?

Das sind unsere Problempatienten, um die es uns bisher immer gegangen ist. Das ist richtig zusammengefasst. Diese Patienten haben vor allem das Problem, dass sie immer wieder Exazerbationen haben, wobei wir leider gezwungen sind, diese Exazerbationen mit oralen Steroiden zu behandeln. Da wir um den Schaden der oralen Steroide in der Langzeittherapie wissen, ist es nicht mehr das, was vielleicht vor fünf bis zehn Jahren war, dass man mit einer Dauertherapie mit Prednisolon arbeitet oder das reduziert, sondern diese Patienten in sehr vielen Fällen bei Exazerbationen mit gepulsten Prednisolonstößen in der akuten Phase behandelt. Es ist sicher so, dass eine Optimierung der Devices erfolgt. Wir haben leider einen Teil der Patienten, von denen wir wissen, dass nicht alle Inhalativa das bringen, was wir uns wünschen. Was bei diesen Patienten fehlt ist ein Add-on einer antientzündlichen Therapie. Das ist im Endeffekt das Besondere; denn wenn wir uns die Therapie mit den hochdosierten inhalativen Steroiden anschauen, ist es vor allem die antientzündliche Komponente, die dabei ist. Sicher versucht man, für solche Patienten Möglichkeiten zu finden oder wir haben versucht, zu schauen, inwieweit ein Einsatz der vorhandenen Biologika möglich ist. Aber wir haben immer wieder diese Patienten, bei denen das nicht der Fall ist. Dann bleibt uns nur die Wahl der Steroide, aber nicht in Dauertherapie, das Ganze häufig in gepulsten Stößen zu behandeln.

Vielen Dank, Herr Dr. Geßner. – Wer von den Teilnehmern möchte Fragen stellen? – Frau Bickel, bitte, von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung.

Ich habe eine Frage: Sie haben eine Teilpopulation gebildet. Darauf sind Sie vonseiten des pU eben in der Anmoderation eingegangen und haben quasi eine Low-Population gebildet und bestimmte Charakteristika wie zum Beispiel, dass die Eosinophilenzahl zu Baseline keine 300 sein musste usw. Sie haben bestimmte Kriterien beschrieben. Ich würde trotzdem eine Frage an Herrn Dr. Geßner stellen. Laut Fachinformation haben wir nicht gefunden, dass Mepolizumab nicht auch bei einer Eosinophilenzahl kleiner 300 eingesetzt werden könnte. Wie sieht das in der Praxis aus? Würden Sie solche Patienten, die noch hohe Entzündungswerte haben etc. beispielsweise mit Mepolizumab behandeln, auch wenn die Eosinophilenzahl kleiner 300 ist?

Vielen Dank. Herr Dr. Geßner, bitte.

Ich denke, an der Stelle ist es wichtig, auf die neue S2k-Leitlinie für Fachärzte hinzuweisen, die vor einigen Tagen veröffentlicht wurde und in deren Leitlinienkommission ich vertreten war und für den BDP aktiv gewesen bin. Hier haben wir uns dem Thema der Biologika, die wir zur Verfügung haben, intensiv gewidmet und ganz klar dargestellt, dass wir vor allem für die Anti-IL-5-Therapie – das ist in den Studien gewesen – nur Patienten für geeignet halten, die, wenn sie nicht unter oralen Steroiden sind, über 300 Eosinophile haben. Es war in den Studien so, dass Patienten, die mit 150 Eos behandelt wurden, wenn sie unter einer laufenden, ständigen Therapie mit den oralen Steroiden standen, weil wir wissen, dass diese Therapie die Eosinophilenzahl beeinflusst. Wir wissen aus unseren Studien und vor allem aus der klinischen Erfahrung – das muss man einmal sagen –, dass dann diese Biologika in ihrer Einschränkung bei diesen Patienten nicht helfen. Wir empfehlen deshalb, dass man bei solchen Patienten, wenn man unter einer oralen Steroidtherapie wirklich nur 150 hat, eine Therapie über ein Viertel- oder maximal ein halbes Jahr versucht, dass dort ein Ansprechen entsprechend den Zulassungen ist. Da gibt es aus meiner Sicht immer wieder einen Bedarf, vor allem für Patienten, die niedrige Eosinophile, ein niedriges exhalierbares Stickstoffmonoxid haben, die im Endeffekt nicht auf die klassischen Biologika vorhanden sind. Im klinischen Alltag kann man sagen, dass wir aufgrund des Ansatzes von Tezepelumab – wie es dargestellt wurde – bei diesen Patienten eine gute Wirkung sehen, die auch mit anderen Biologika behandelt werden, dass man dort vergleichbare Ergebnisse sieht. Vor allem bei dem Need der Patienten, die die Problempatienten sind, bei denen wir nicht weiterkommen, haben wir in den Studien – ich hatte das Glück, an den Studien teilnehmen zu dürfen – bei den Patienten gesehen, dass wir einen positiven Effekt haben. Man muss sagen, das ist nicht die Masse von Patienten. Wir reden hier nicht von Tausenden, sondern von einer eingeschränkten Anzahl von Patienten, die aber im Endeffekt nicht in den Genuss dieser neuen Medikamente kommen und deshalb hinsichtlich Lebensqualität und Einschränkungen hinsichtlich ihres Arbeitslebens große Probleme haben. Hier sehe ich vor allem die Möglichkeit, dass uns Tezepelumab in der Behandlung weiterbringt.

Vielen Dank, Herr Dr. Geßner. Ist damit die Frage beantwortet, Frau Bickel?

Ja, vielen Dank. Wir haben noch eine NVL, die gültig ist. Die NVL ist eine S3-Leitlinie, die bis 2025 gültig ist. Sie sagt hinsichtlich der Eosinophilen, dass ein höheres Ansprechen zumindest für die bislang verfügbaren Antikörper bei höheren Eosinophilen gegeben wird, aber das ist nicht ganz klar, so, wie Sie das gerade formuliert haben.

Wie gesagt, die neue S2k-Leitlinie ist in Konkordanz mit dem, was die Nationale Versorgungsleitlinie hat. Darin steht nichts anderes, sondern wir konkretisieren es und haben es den Entwicklungen angepasst. Wir wissen, dass ein Patient mit 100 Eosinophilen nicht für eine Therapie zum Beispiel mit Mepolizumab geeignet ist, weil wir dort den Effekt nicht sehen.

Vielen Dank, Herr Dr. Geßner. – Frau Bickel noch einmal unmittelbar dazu.

Das ist ein anderer Punkt.

Okay, dann Frau Göppel vom GKV-Spitzenverband.

Wir haben eine Frage zu den Patientenzahlen. Wie viele Patienten kommen jetzt hinzu, die bisher nicht mit einem Biologikum behandelt werden konnten und für die mit Tezepelumab jetzt erstmals die Möglichkeit besteht? Von welcher Größenordnung sprechen wir da? Das ist eine Frage an den pU und den Kliniker.

Zunächst an den pU. Wer macht das?