Oral hearing: Maribavir (Cytomegalievirus-Infektion (therapierefraktär))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, heute ist ausnahmsweise Mittwoch der Anhörungstag. Wir beginnen mit der mündlichen Anhörung im Nutzenbewertungsverfahren Maribavir. Hier haben wir es mit einem Orphan zu tun, und Basis der heutigen Anhörung des Stellungnahmeverfahrens ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 1. März dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen Takeda GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie und die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie und die Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, als weiteres pharmazeutisches Unternehmen MSD Sharp & Dohme und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Takeda GmbH müssten anwesend sein Frau Serdani-Neuhaus, Frau Biebernick, Frau Dr. Fanter und Herr PD Dr. Hahn, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann – er fehlt noch –, für AGIHO Herr Dr. Teschner, für die DAG HSZT Frau Dr. Wagner-Drouet, für die DGP Herr Professor Dr. Gottlieb – Fragezeichen –, für die Charité Universitätsmedizin Berlin Herr Professor Dr. Budde, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Brüning und Frau Walz und für den vfa Herr Bussilliat. Ich frage noch einmal: Herr Professor Wörmann? Herr Professor Gottlieb? – Dann haben wir die beiden mit Fragezeichen. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, zur Dossierbewertung und zum Dossier einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für Takeda?

Ich mache das.

Bitte schön, Frau Dr. Fanter.

Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren, vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die Gelegenheit, diese Diskussionsrunde mit einigen einleitenden Worten begrüßen zu dürfen. Zu Beginn möchte ich vorstellen, wer Takeda in dieser Anhörung vertreten wird. Frau Biebernick nimmt als Vertreterin der medizinischen Fachabteilung bei Takeda teil. Herr Hahn war als Biostatistiker an der Dossiererstellung beteiligt und wird zur Methodik der randomisierten kontrollierten Zulassungsstudie sowie zu den statistischen Auswertungen Stellung nehmen. Frau Serdani-Neuhaus kennt als HTA-Managerin die vorgelegten Daten im Dossier und in der schriftlichen Stellungnahme am besten, und mein Name ist Lena Fanter. Ich verantworte das Verfahren Market accessseitig bei Takeda. Wir sprechen heute über Maribavir als eine neue Behandlung für eine Patientenpopulation, die aus verschiedenen Gründen in eine potenziell lebensbedrohliche Situation geraten ist, in der sie auf die Verfügbarkeit eines Transplantats bzw. Organspenders angewiesen waren, Glück hatten, dass sie nach teilweiser langer Wartezeit eine Transplantation erhielten und somit ihre Grunderkrankung erst einmal erfolgreich behandelt wurde. Durch die transplantatbegleitende Immunsuppression aber haben diese Patienten im weiteren Verlauf eine klinisch ausgeprägte Infektion mit dem Cytomegalievirus entwickelt, die den Erhalt des Transplantats und somit abermals das Leben des Patienten gefährden kann. Zur Therapie einer aktiven CMV-Infektion bei Immunsupprimierten werden bislang die Virostatika Ganciclovir, dessen orales Prodrug Valganciclovir, aber auch Foscarnet oder Cidofovir eingesetzt. Da CMV wie alle Herpesviren in die Latenz übergehen, ist mit keinem Medikament eine Elimination zur erreichen, sondern nur eine Hemmung der Virusvermehrung möglich. Solange der Patient keine CMV-spezifische Immunität besitzt, muss mit einer CMV-Reaktivierung gerechnet werden. Alle Medikamente gehen jedoch mit zum Teil erheblichen Nebenwirkungen wie Knochenmarks- bzw. Nephrotoxizität einher. Genau diese Toxizitäten sind höchstproblematisch für die Zielpopulation der transplantierten Patienten. Das auch nur ansatzweise Eintreten einer Neutropenie bei Patienten nach hämatologischer Stammzelltransplantation indiziert einen beginnenden Transplantatverlust und zieht unmittelbar einen Therapieabbruch nach sich. Bei HSZT-Patienten wird eher mit dem nierentoxischen Virostatika Foscarnet oder Cidofovir therapiert, zur Not bis zur Dialysepflicht, um in jedem Fall eine Neutropenie und den Transplantatverlust zu vermeiden. Ganz anders gestaltet sich das bei Patienten mit einem soliden Organtransplantat. Dafür ist es wichtig, den Kontext zu verstehen, über den wir sprechen. In Deutschland stehen aktuell etwa 8.500 Menschen auf der Warteliste für ein Spenderorgan. Die meisten von ihnen warten auf eine Spenderniere. Im Jahr 2021 wurden in Deutschland 3.500 Organe transplantiert, davon war die Niere mit circa 2.000 Transplantaten das am häufigsten transplantierte Organ. Entwickelt einer dieser Patienten eine aktive CMV-Infektion, ist unter antiviraler Therapie jedes Anzeichen einer nierenschädigenden Nebenwirkung Grund genug, die Therapie sofort zu beenden. Der Einsatz nierentoxischer Wirkstoffe ist folglich enorm limitiert, um nicht das kostbare Transplantat zu gefährden. Daher wird im refraktären und wenn nötig auch im resistenten Therapiesetting zur Not immer und immer wieder mit Ganciclovir oder Valganciclovir behandelt, solange die CMV-Viruslast damit halbwegs kontrolliert bleibt. Einen immunsupprimierten Patienten mit aktiver CMV-Infektion nicht antiviral zu behandeln, ist keine Option. Hier spielt Maribavir eine wichtige Rolle zur Deckung des therapeutischen Bedarfs. Der sehr besonderen Therapiesituation wurde in der Maribavir-Zulassungsstudie SOLSTICE Rechnung getragen. Es handelt sich um eine direkt vergleichende, also aktiv kontrollierte randomisierte klinische Studie für das Orphan Drug Maribavir. Die Zulassungsstudie ist aus Sicht von Takeda in jeder Hinsicht geeignet, das Ausmaß des Zusatznutzens von Maribavir zu quantifizieren. Takeda hat bei der Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Maribavir alle Erfordernisse der G-BA-Verfahrensordnung berücksichtigt. Daher ist für uns die mit der Nutzenbewertung des G-BA einhergehende Kritik nicht nachvollziehbar, und wir widersprechen dieser ausdrücklich. Das betrifft insbesondre die mit der Existenz eines Rescue-Arms begründete Kritik an der vermeintlichen Nichteinhaltung des ITT-Prinzips. An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass Rescue-Arme keineswegs eine Seltenheit in RCTs darstellen, gerade in Indikationen mit einem sehr hohen therapeutischen Bedarf. In keinem vorherigen Verfahren sah der G-BA durch die Existenz eines Rescue-Arms das ITT-Prinzip verletzt. In der Zulassungsstudie wird gezeigt, dass die Behandlung mit Maribavir zu einer signifikant verbesserten CMV-Infektionskontrolle führt – im Vergleich zu einer vom Prüfarzt vorgenommenen Therapieauswahl. Die Auswahl, welcher antivirale Wirkstoff und welche Kombination von Virostatika geeignet sind, erfolgte nach Maßgabe des Arztes patientenindividuell, ebenso waren die Wahl der angemessenen Dosierung und Anpassung diesbezüglich erlaubt. Diese Vergleichstherapie ist repräsentativ für die Versorgung der Maribavir-Zielpopulation. Es wurden auch Patienten eingeschlossen, die die Zielpopulation von Maribavir widerspiegeln, mit ein- oder mehrfachrefraktärer CMV-Infektion, sogar resistente Patienten. Hätten wir hier aussortiert, hätte die Studienpopulation nicht die Zielpopulation im Anwendungsgebiet in Gänze abgebildet. In dieser Studie wurde der primäre Studienendpunkt der CMV-Infektionskontrolle zu Woche 8 mit Maribavir bei 55,7 Prozent und im Vergleichsarm bei 23,9 Prozent der ITT-Population erreicht. Der entscheidende Zusatznutzen von Maribavir liegt aber in der Vermeidung therapielimitierender Toxizität. Im Maribavir-Arm der SOLSTICE-Studie entwickelten genau null Patienten ein UE mit Therapieabbruch in den Systemorganklassen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems sowie Erkrankungen der Niere und Harnwege. Im Kontrollarm brachen 9,5 Prozent der ITT-Population die Studienmedikation aufgrund des Auftretens einer teils schweren Neutropenie ab und 9,5 Prozent aufgrund von Erkrankungen der Niere und Harnwege. Dieser signifikante Vorteil von Maribavir besteht ebenso für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch führten. In den Therapiekontext übersetzt bedeutet das, dass der therapierefraktäre Patient mit oder ohne Resistenz mit Maribavir so lange für die CMV-Infektionskontrolle behandelt werden kann, wie es aus klinischer Sicht erforderlich ist – unter Beachtung der Fachinformation, aber ohne das erhöhte Risiko, die Infektionskontrolle durch einen notwendigen Therapieabbruch aufgrund Knochenmarks- oder Nephrotoxizität aufgeben zu müssen. Wir möchten an dieser Stelle eindringlich dafür plädieren, die direkt vergleichende Evidenz auf der Basis einer RCT für das Orphan Drug Maribavir zu würdigen und mit dem Ziel der Quantifizierung des Zusatznutzens in der Nutzenbewertung zu berücksichtigen. Die Ergebnisse zeigen eindrücklich den zumindest beträchtlichen Zusatznutzen, der sich neben der klinisch relevanten CMV-Infektionskontrolle vor allem in der Vermeidung schwerer therapielimitierender Toxizität widerspiegelt. Für die Patienten der Zielpopulation steht der Erhalt des lebensrettenden Transplantats im Vordergrund der Behandlung. Sowohl hämatopoetische Stammzelltransplantate als auch solide Organtransplantate sind ein wertvolles und begrenztes Gut. Mit der nachgewiesenen Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit therapierefraktärer CMV-Infektion mit und ohne Resistenz nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder Organtransplantation schließt Maribavir eine wichtige therapeutische Lücke. – Wir freuen uns auf die nun anstehende Diskussion zu Maribavir.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Fanter, für die Einführung. Ich stelle zunächst für das Protokoll fest, dass Professor Wörmann seit 10:05 Uhr zugeschaltet ist. – Ich habe eingangs drei Fragen an die Kliniker, damit wir das ein wenig einordnen können, zum einen die ganz banale Frage: Wie erfolgt die Kontrolle der Infektion, nachdem eine Anti-CMV-Therapie gegeben wurde? Wird das ausschließlich über die Feststellung der Viruslast oder die Virämie kontrolliert? Was wird unternommen, wenn Patientinnen und Patienten therapierefraktär sind? Dazu hat Frau Fanter eben schon etwas gesagt. Sie schreiben in Ihren Stellungnahmen, dass die Patientenkollektive nach Stammzelltransplantation und nach der Transplantation solider Organe möglicherweise ein unterschiedliches Ansprechen zeigen, weil sich diese Patientenkollektive stark unterscheiden. Vielleicht können Sie uns dazu einige Hinweise geben. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Guten Morgen! Tut mir leid, ich hatte ein Problem, hereinzukommen. – Kurz zur Situation: Wir haben vor knapp fünf Jahren über CMV ähnlich diskutiert. Da ging es um Letermovir. Damals ging es darum, dass wir deutlich darauf hingewiesen haben, dass speziell nach allogener Stammzelltransplantation CMV-Infektionen leider limitierend sind und mit einer deutlich erhöhten Mortalität belastet waren und die Reaktivierung von CMV einen Rieseneinfluss auf das gesamte Vorgehen hat. Konkret werden Spender danach ausgesucht. Es wird gematcht, wie Patienten und Spender zusammenpassen. Insofern ist CMV ein großes Thema. Das ist auch 2023 nicht komplett gelöst. Was wir gesagt haben, ist konkret: Wir haben Medikamente, die wir einsetzen können, aber speziell in der allogenen Stammzelltransplantation sind die Medikamente, die wir haben, konkret Ganciclovir und Varianten, problematisch, weil sie die Hämatopoese unterdrücken. Das ist ein Problem, weil wir genau das transplantiert haben, was dann angegriffen wird. Wir haben in unserer Stellungnahme darauf hingewiesen, dass wir nicht überrascht sind, dass 30 Prozent oder sogar etwas mehr Therapieabbrüche in Kontrollarm stattfinden, weil diese limitierende Toxizität den Kliniker zwingt, zu reagieren. Jetzt zum Formalen hier: Trotzdem war in der Zulassungsstudie, die eben so gelobt wurde, die Toxizität nicht der primäre Endpunkt, sondern einer der Endpunkte. Der primäre Endpunkt war die Wirksamkeit der Therapie. Ich wollte das gern einordnen. Für uns hat sich die Situation dadurch etwas gebessert, dass es weniger CMV-Reaktivierung gibt, dass wir Letermovir einsetzen können. Trotzdem ist das Problem nicht weg, und wir sind auch nicht überrascht, dass sich die Mortalität durch das neue Medikament nicht geändert hat, weil der Switch auf das wirksame Maribavir durchaus eine übliche Therapie ist. Man kann nicht anders vorgehen. Man muss, wenn das Medikament im Kontrollarm nicht funktioniert, switchen. Insofern halten wir es für ethisch korrekt, dass das hier erlaubt war. Herr Teschner ist seit vielen Jahren unser Spezialist für CMV. Ich weiß nicht, ob ich direkt an ihn weitergeben darf. Da geht es um die Kontrolle, wenn das okay ist. Ich weiß, Herr Budde hat sich eher gemeldet, aber die ganz konkreten Fragen würde ich gern an ihn geben.

Dann machen wir das so. Herr Budde sieht gutgelaunt aus, dann soll zuerst Herr Teschner antworten, danach ist Herr Budde an der Reihe. Bitte schön.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Ich würde auch nur für die Stammzelltransplantierten antworten, und Herr Professor Budde kann dann sozusagen für die soliden Organtransplantierten in die Kerbe springen. Die Frage war, wie kontrolliert wird, ob die Substanz wirksam ist, um die die CMV-Reaktivierungen zurückzudrängen. Das findet dadurch statt, dass wir regelmäßig die Virämie im Blut mittels PCR monitoren, typischerweise aus Plasma. Im Kontext der allogenen Stammzelltransplantation findet das ohnehin wöchentlich statt. Wir sehen über dieses wöchentliche Monitoring erstens überhaupt, ob die Reaktivierung stattfindet und zweitens, ob die Substanz anspricht und die Reaktivierung zurückgeht, die Virämie sinkt und die PCR wieder negativ wird. In der refraktären Situation ist es so, wie es Professor Wörmann sagte. Wir haben in der allogenen Stammzelltransplantation im therapeutischen Setting die Wahl zwischen Pest und Cholera. Wir können uns aussuchen, ob wir mit Ganciclovir oder Abkömmlingen das Knochenmark belasten oder mit dem Foscarnet die Niere. Typischerweise fängt man mit einer Substanz an, die in dem aktuellen individuellen Patientensetting am wenigsten toxisch ist, zum Beispiel mit dem Foscarnet in der frühen Phase. Niere ist häufig besser als das Knochenmark. Wenn wir darunter nach zwei, spätestens drei Wochen sehen, das funktioniert nicht, die Viruslast steigt weiter an, dann wechseln wir typischerweise auf die andere Substanzgruppe und nehmen die ursprüngliche Toxizität, die wir eigentlich nicht haben wollten, in Kauf. Es ist eine wirklich schwierige Situation. Es gibt limitierte Daten zur Doppeltherapie, die aber toxizitätsbedingt relativ schlecht sind, und dazu gibt es auch keine generelle Empfehlung. – Das ist der Punkt für die Stammzelltransplantierten. Was das unterschiedliche Ansprechen angeht, vielleicht ein Hinweis, bevor Professor Budde das genauer beleuchten wird: Wir haben ein anderes Toxizitätsprofil bei unseren Stammzelltransplantierten als bei den soliden Organtransplantierten. Ich bin immer wieder recht beeindruckt, wenn Professor Budde berichtet, dass sie Patienten über Wochen und Monate mit Valganciclovir behandeln. Das wäre in unserem Patientenkollektiv überhaupt nicht möglich. Die gehen mit dem Knochenmark und der Myelopoese in die Knie. Im schlimmsten Fall verlieren wir tatsächlich das graft. Das Virus ist natürlich dasselbe, aber wir haben einerseits andere Toxizitäten, und wir haben eine andere immunologische Situation. Wir machen vor der Stammzelltransplantation eine Konditionierung und einen immunologischen Reset und haben das Problem, dass die Patienten, die das Virus in sich tragen, die Immunität verlieren. Wenn der Empfänger zum Beispiel die Immunität nicht mitbringt, weil er das Virus nie gesehen hat, dann braucht es wirklich sehr lange, bis das spezifische Immunsystem diese CMV-spezifische Immunität wieder aufbaut. Das sind die wesentlichen zwei Unterschiede zwischen den Kollektiven.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Teschner. – Herr Dr. Budde, bitte.

Ich glaube, diesen Bemerkungen ist nicht viel hinzuzufügen, außer der Tatsache, dass wir in der Niere in der Situation sind, dass wir ein knochenmarktoxisches Medikament, nämlich das Valganciclovir, schon seit Jahren geben konnten, weil wir ein halbwegs gesundes Knochenmark haben. Allerdings sind auch da die Leukopenie und die Neutropenie bei 20 Prozent der Patienten ein Problem, das uns zum Absetzen der Prophylaxe zwingt. Aber das ist eine andere Geschichte. Insgesamt ist es, wie ausgeführt, ein seltenes aber großes Problem, weil wir nephrotoxische oder knochenmarktoxische Medikamente geben müssen, die schlecht wirken. Das sehen wir jetzt. Dass die Medikamente schlecht wirken, haben wir bislang hinnehmen müssen. Deshalb haben wir hier tatsächlich einen Fortschritt zu verzeichnen, dass wir jetzt ein Medikament haben, das weniger toxisch ist und besser wirkt. Das ist das, was sich der Kliniker wünscht. Bezüglich der Infektion noch kurz: Wir unterscheiden zwischen asymptomatischen und symptomatischen Infektionen. Bei den symptomatischen Infektionen machen wir nicht nur die PCR, sondern auch da schauen wir nach, wie die Symptomkontrolle ist, die regelmäßigen Virusmonitorings und die Viruslast, die wir analog den Stammzellleuten monitorisieren. Wie gesagt, ich sehe auch da die Frage Verzerrungspotenzial. Ich finde, dass die Studie das reale Leben widerspiegelt, und zwar in der Tatsache, dass wir hier schlecht wirksame Medikamente haben, die ein hohes Toxizitätspotenzial haben. Wir sind froh, dass es jetzt Alternativen gibt.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Budde. – Frau Wagner-Drouet, haben sie noch Ergänzungen, oder ist aus Ihrer Sicht alles gesagt?

Für die stammzelltransplantierten Patienten würde ich gern ergänzen, dass wir bei ausgewählten Patienten das Problem der immer wiederkehrenden CMV-Reaktivierung sehen, dass wir durch die fehlende Ausbildung der Immunität gegen das CMV-Virus Patienten über Monate und Jahre hinweg immer wieder therapieren müssen und damit Toxizität kumulieren, auch wenn wir versuchen, zwischen den Substanzklassen zu wechseln. Gerade für diese Patienten, für die wir langfristig antivirale Medikation benötigen, ist das Maribavir mit seinem günstigen Toxizitätsprofil für uns ein Glücksfall, dass es noch ein anderes Instrument in der Behandlungskiste gibt.

Herzlichen Dank.

Ein kurzer Nachtrag noch: Auch wir sehen rezidivierende Infektionen und diese Probleme. Bei der Möglichkeit, die Immunsuppression zu reduzieren, spielen vor allem Mycophenolsäure-Präparate eine große Rolle. Dann gibt es die Gefahr der Abstoßung, dass wir vom linken Straßengraben in den rechten Straßengraben fahren. Da sehen wir einen Vorteil der besseren Viruskontrolle, dass wir dann nicht in die Bredouille kommen und unsere standardmäßige Immunsuppression mit der Gefahr reduzieren müssen, dass wir Abstoßung oder andere Folgeprobleme entwickeln. Das ist, glaube ich, ein wichtiger Aspekt. Das trifft auch für die Hämatologen zu, dass man, wenn man dem nicht Herr werden kann, die Immunsuppression und die Basismedikation ändern muss.

Herzlichen Dank, Herr Professor Budde. – Jetzt habe ich eine Frage von Frau Teupen, Patientenvertretung. Bitte.

Wir haben zwei Fragen: Sie haben erfreulicherweise die Lebensqualität erhoben, SF-36, auch den EQ-5D. Leider gibt es unterschiedliche Rücklaufquoten, einmal, glaube ich, über 50 und dann 35 Prozent im Kontrollarm. Vielleicht können Sie etwas dazu sagen. Wahrscheinlich ist das durch die Therapieabbrüche bedingt, die Studie ist auch unverblindet, was für die Patienten wichtig ist. Dazu würde uns ein kurzes Statement des pU interessieren. Es gab Kritik an der Definition der Transplantatabstoßung, dass das Manual nicht vorgelegt wurde. Vielleicht können der pU oder die Experten etwas dazu sagen, ob es dafür eindeutige Kriterien gibt. Ich nehme an, dem ist so. – Vielen Dank.

Danke schön, Frau Teupen. Wir beginnen mit dem pU. Wer möchte für den pU antworten? – Herr Dr. Hahn, bitte.

Zur Lebensqualität kann ich sagen, dass wir diese Endpunkte erhoben haben. Wie Sie richtig festgestellt haben, war die Rücklaufquote deutlich unter 70 Prozent, sodass wir hier Rückschlüsse für die Nutzenbewertung ziehen konnten. Was wir anhand der Daten der Lebensqualität gesehen haben, war, dass wir in den einzelnen Endpunkten keine statistischen Unterschiede gesehen haben. Wie gesagt, die Situation der Patienten war so, dass sie mit unterschiedlichen Therapieabbruchquoten zu kämpfen hatten, sodass damit einhergehend die Bereitschaft nachließ, auf die Lebensqualitätsfragebögen zu antworten. Das ist eine Problematik, die man leider in solchen klinischen Studien sehr oft hat und die wir nur begrenzt beeinflussen können.

Danke schön. Können Sie zur zweiten Frage, dem Manual Abstoßungen, dazu etwas sagen, oder macht das Herr Budde?

Das würde ich zunächst erst einmal an Herrn Budde übergeben.