Oral hearing: Latanoprost/Netarsudil (Senkung von erhöhtem Augeninnendruck bei Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, vorbehandelt)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Zunächst einmal Entschuldigung, wir sind neun Minuten zu spät, aber die vorherige Anhörung hat etwas länger gedauert. Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Latanoprost/Netarsudil, Senkung von erhöhtem Augeninnendruck als Kurzform ist Gegenstand der heutigen mündlichen Anhörung. Es handelt sich um eine Markteinführung. Der Dossiervorlage nachgefolgt ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. März 2023, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Santen GmbH, die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft und der Berufsverband der Augenärzte Deutschlands, der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Santen müssten anwesend sein Herr Ernst, Herr Professor Dr. Neubauer, Frau Struck und Frau Dr. Schneller, für die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft und den Berufsverband der Augenärzte Deutschlands Frau Professor Dr. Prokosch und Frau PD Dr. Hohberger, für den BPI Herr Dr. Wilken und für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer das Wort, um zum Wirkstoff und zur Dossierbewertung Stellung zu nehmen. Danach treten wir in die Frageund-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Herr Ernst, bitte schön. Sie haben das Wort.

Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrtes Gremium! Vielen Dank für die Möglichkeit, im Verfahren zu der Fixdosiskombination Netarsudil und Latanoprost, Roclanda, Stellung zu nehmen. Mit dieser Therapie führt Santen erstmals in Europa eine neue Medikamentenklasse, die sogenannten Rho-Kinase-Inhibitoren, ein. Das ist schon deshalb bemerkenswert, weil es im Therapiegebiet Glaukom seit etwa 25 Jahren keine neue Medikamentenklasse mehr gegeben hat und mit den Rho-Kinase-Inhibitoren, kurz: ROCK, eine Klasse zu Verfügung steht, die hauptsächlich am Trabekelmaschenwerk sowie den episkleralen Venen und damit am Kern des Krankheitsgeschehens beim Glaukom ansetzt. Bevor ich auf einige für uns wichtige Punkte im Bewertungsverfahren eingehe, möchte ich zunächst die Teilnehmenden seitens Santen vorstellen: Wir sind mit vier Kolleginnen und Kollegen hier. Das ist zum einen Frau Dr. Schneller, die an der Erstellung des Dossiers beteiligt war, Frau Struck als Expertin für statistische Fragestellungen rund um das Dossier, weiterhin Herr Professor Neubauer, Ihnen bereits als Ophthalmologe bekannt und hier für medizinische Fragestellungen seitens Santen zuständig. Mein Name ist Frederic Ernst, ich verantworte die Pricing Market Access-Abteilung bei Santen Global. Das zugelassene Anwendungsgebiet der Fixdosiskombination ist, wie bereits erwähnt, die Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei erwachsenen Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei dem eine Monotherapie mit einem Prostaglandin oder Netarsudil eine unzureichende Augeninnendrucksenkung bewirkt, also eine Zulassung spezifisch zur Behandlung des bekannten Endpunktes Augeninnendruck. In meinem Eingangsstatement zu Roclanda möchte ich kurz auf drei Punkte eingehen: Erstens möchte ich den ungedeckten medizinischen Bedarf in der Indikation Glaukom adressieren und wie Roclanda diesen Bedarf deckt. Zweitens werde ich auf die vom IQWiG aufgeworfenen Punkte zu Therapieabbrüchen von Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmern eingehen, und drittens haben wir zusätzliche statistische Analysen zur Verfügung gestellt, die die gesundheitsbezogene Lebensqualität betreffen. Diesen Punkt möchte ich gerne mit Ihnen in der Anhörung diskutieren. Zu Punkt 1: Das Glaukom ist eine chronisch fortschreitende Erkrankung. Die häufigste Form des Glaukoms, das primäre Offenwinkelglaukom, ist wesentlich durch einen Druckanstieg im Auge bestimmt. Dieser für das Auge zu hohe Druck schädigt beim Glaukom den Sehnerv, der die visuellen Informationen vom Auge an das Gehirn weiterleitet. Bleibt das Glaukom unbehandelt, führt die Erkrankung zu einem fortschreitenden Absterben der Sehnervenfasern, was letztendlich zur Erblindung führen kann. Nur eine frühzeitige Erkennung und angemessene Behandlung kann das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen oder aufhalten. Das etablierte Hauptprinzip der Glaukombehandlung ist dabei die Senkung des Augeninnendrucks. Lassen Sie mich nun einige Punkte zu unserem Produkt sagen: Latanoprost/Netarsudil stellt eine bedeutsame Ergänzung der bisherigen Therapieoptionen dar. Die beiden aktiven Substanzen reduzieren den Augeninnendruck, indem sie den Abfluss des Kammerwassers erhöhen, und dies erfolgt auf unterschiedliche Weise. Latanoprost ist ein Prostaglandinanalogon, das den Abfluss des Kammerwassers über den Ziliarkörper des sogenannten uveoskleralen Abflusses fördert. Das Kammerwasser, die Abflussrate und der Abflusswiderstand verändern sich. Beim ROCK-Inhibitor Netarsudil handelt es sich hingegen um eine neue Substanzklasse innerhalb der Antiglaukomatosa mit einem innovativen Wirkmechanismus; denn erstmals wird der konventionelle Hauptabflussweg des Kammerwassers über das Trabekelmaschenwerk adressiert. Gerade bei Glaukompatienten sind zunehmende Verhärtung und Fibrose im Trabekelmaschenwerk nachgewiesen, und Netarsudil wirkt dieser Fibrosierung direkt entgegen und verbessert so den Kammerwasserabfluss. Netarsudil wirkt zusätzlich senkend auf den episkleralen Venendruck, und ähnlich wie beim Bluthochdruck entstehen Schäden durch andauernd hohen Druck. Vor allem durch die neue und zusätzliche Wirkung auf das Trabekelmaschenwerk und die episkleralen Venen wird der IOD zusätzlich gesenkt und damit die Gefahr des fortschreitenden Sehnervenschadens, der bis zur Erblindung führen kann, deutlich reduziert. Der innovative an der Erkrankungsursache ansetzende Wirkmechanismus von Netarsudil führt in Kombination mit Latanoprost zu einem mehr als additiven, nachhaltigen Wirkeffekt auf die Augendrucksenkung. Die zusätzliche Wirkung von Netarsudil auf die Augeninnendrucksenkung wurde in den Zulassungsstudien Mercury 1 und 2 eindrücklich belegt. Zum Nachweis des medizinischen Zusatznutzens versus der festgelegten zVT wurden die Studiendaten der Mercury 3-Studie vorgelegt. Die Studie war als Nichtunterlegenheitsstudie gegenüber Bimatoprost/Timolol als Fixkombination geplant. Für den mittleren intraokularen Druck, der als primärer Endpunkt definiert war, konnte die Nichtunterlegenheit von Latanoprost/Netarsudil in den Analysen der mITT- sowie der ITT-Population bestätigt werden. Da die Veränderung des IOD durch den G-BA als nicht patientenrelevant angesehen wird und die Validität des Endpunktes als Surrogat für einen patientenrelevanten Endpunkt bisher nicht gezeigt werden konnte, wurden die Ergebnisse für den primären Endpunkt IOD der Mercury 3-Studie nur ergänzend dargestellt und nicht zur Ableitung des Zusatznutzens herangezogen. Beobachtete unerwünschte Ereignisse waren überwiegend mild bzw. moderat in ihrer Ausprägungsschwere. Schwerwiegende UE wurden in beiden Studienarmen nur vereinzelt beobachtet. Das Auftreten lokaler okulärer Nebenwirkungen ist wirkmechanismusspezifisch für die Netarsudil-Komponente, was in vorherigen Studien gut untersucht und beschrieben wurde. Durch die Wirkung auf die Gefäße kann es zu Oberflächeneffekten wie Rötungen am Auge kommen. Lassen Sie mich noch auf einen zusätzlichen und wichtigen Aspekt des Einsatzes von Roclanda zu sprechen kommen. Die Fixkombination aus Latanoprost und Netarsudil ist die einzige, die sowohl den uveoskleralen Abfluss des Kammerwassers über Latanoprost als auch den konventionellen Abfluss über Netarsudil adressiert und es sich dabei um die einzige Fixdosiskombination ohne einen Betablocker handelt. Warum ist das wichtig? Weil zum einen Patienten, die mit Kombinationen aus Betablockern und Prostaglandin keine ausreichende Senkung ihres IOP erreichen, sowie Patienten mit Kontraindikationen für Betablocker erstmals eine Therapiealternative haben und zweitens, weil bei Patienten mit zugrunde liegender kardiovaskulärer oder pulmonaler Komorbidität unter Betablockertherapie schwere systemische Nebenwirkungen möglich sind, weshalb sie mit diesen nicht therapiert werden sollten. Dies ist vor allem ein Risikofaktor für ältere Patienten, gerade der typischen Zielpopulation. Für Latanoprost/Netarsudil sind keine systemischen Nebenwirkungen für diese Patientengruppe bekannt. Zu Punkt 2, den Therapieabbrüchen wegen UE: Ja, wir sehen hier statistisch signifikante Effekte. Das heißt, in der Mercury 3-Studie brachen mehr Patienten unter Latanoprost/Netarsudil die Therapie ab. Diese Abbrüche haben wir uns um Detail angeschaut und erklären diese im Wesentlichen durch Oberflächeneffekte am Auge. So waren in der Mercury 3-Studie Bindehauthyperämien als Rötung des Auges mit Latanoprost/Netarsudil höher als mit Bimatoprost/Timolol. In der detaillierten Betrachtung der zugrundeliegenden UE innerhalb der mITT hat sich jedoch gezeigt, dass der Großteil, 88 Prozent der Therapieabbrüche, einen milderen oder moderaten Schweregrad aufwies. Da man im Studiensetting bei Rötung und einer neuen unbekannten und verblindeten Substanz eine Unverträglichkeit vermuten kann und muss, wurde trotz geringeren Schweregrades und geringer Beeinträchtigung der Patienten in der Studie die Therapie beendet. Im Übrigen war die Rate der Hyperämien im Vergleichsarm von Bimatoprost/Timolol in der Mercury 3-Studie niedriger als in anderen Studien mit Bimatoprost/Timolol. Diese lag bei 12 Prozent, während in anderen Studien mit demselben Vergleichsarm Bimatoprost/Timolol nach zwölf Monaten etwa 26 Prozent der Patienten über eine Bindehauthyperämie mit Bimatoprost/Timolol berichten. In der Gesamtschau sind die Fälle von Bindehauthyperämien von geringer Relevanz und basieren auf der dargestellten gefäßerweiternden Wirkung von Netarsudil. Als Zusatz: Während einer einjährigen Behandlung mit einer weiteren Phase-III-Studie wurden diese zu 85 Prozent leicht, und der Schweregrad nahm mit der fortgesetzten Einnahme nicht zu. Kurz noch zu Punkt 3, der Anhebungsregel gemäß der IQWiG-Methodik: Wir haben uns intensiv mit der IQWiG-Bewertung beschäftigt und weitere statistische Analysen für die Mercury 3-Studie durchgeführt, insbesondere zur Verschlechterung der Lebensqualität. Die Daten aus der Analyse wurden mit der Stellungnahme an den G-BA eingereicht, und eine Ausformulierung zur Anhebungsregel, die bisher noch nicht formal diskutiert wurde, haben wir in einer kurzen Stellungnahme am vergangenen Mittwoch vorab der G-BA-Geschäftsstelle zur Verfügung gestellt. Diese möchten wir heute gern kurz mit Ihnen diskutieren; denn in der Gesamtstudie besteht für die gesundheitsbezogene Lebensqualität in den Responderanalysen ein signifikanter und gleichermaßen klinisch relevanter Vorteil im körperlichen Summenscore des SF-36. Für die aus unserer Sicht bewertungsrelevante Teilpopulation der mITT-Teilpopulation der Studie verlieren die Auswertungen natürlich an statistischer Power. Das IQWiG sieht in seinen Methoden für solche Fälle die sogenannte Anhebungsregel vor. Wendet man diese Anhebungsregel gemäß IQWiG auf die bewertungsrelevante mITT-Teilpopulation an, dann besteht für den Endpunkt Verschlechterung des körperlichen Summenscores, des FS-36, auch in der mITT-Auswertung ein signifikanter und relevanter Zusatznutzen. Der Effekt zugunsten Roclanda besteht mit einem relativen Risiko von 0,3 und mit angepasstem Konfidenzintervall von 0,1 bis 0,8. Dieser Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil ist im Ausmaß als beträchtlich zu bewerten. Gerne würden wir diese Analyse und die formale Anwendung der Anhebungsregel im Rahmen der Anhörung gemeinsam diskutieren. Kurzes Fazit: Die betablockerfreie Fixdosiskombination Roclanda stellt die erste Innovation im Bereich der medikamentösen Glaukomatherapie seit 25 Jahren dar. Die Fixkombination verfügt über einen innovativen Wirkmechanismus, der die Ursache der Glaukomerkrankung erstmals adressiert und für eine Verbesserung sämtlicher physiologischer Abflusswege des Kammerwassers und demnach für eine effektivere und nachhaltigere Augendrucksenkung sorgt. Von daher halten wir den ersten ROCK-Inhibitor für eine wichtige Therapieoption für die Versorgung der Patientinnen und Patienten in Deutschland. Seit 25 Jahren gibt es etwas Neues in der Glaukombehandlung. Wir freuen uns auf Ihre Fragen zu dieser Innovation.

Herzlichen Dank, Herr Ernst, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker, namentlich an Frau Professor Prokosch und Frau PD Dr. Hohberger. Sie haben in Ihren Stellungnahmen ausgeführt, dass die Kombination Latanoprost/Netarsudil aufgrund des Nebenwirkungsprofils voraussichtlich nicht die Behandlung der ersten Wahl darstellt, wenn eine Glaukom-Kombinationstherapie erforderlich ist. Deshalb sind wir bei der entscheidenden Frage: Wie beurteilen Sie das Nebenwirkungsprofil von Latanoprost/Netarsudil aus therapeutischer Sicht, und gibt es unter Berücksichtigung der bereits zugelassenen Therapieoptionen ein spezielles Patientenkollektiv, für das die Kombination dennoch besonders geeignet erscheinen würde? Vielleicht können wir mit dieser Fragestellung beginnen. Wer möchte dazu etwas sagen? – Frau Prokosch.

Ich kann dazu etwas sagen. Die Nebenwirkungen sind vorhanden. Wir haben auch das Schema der Therapieeinleitung angeführt. Beim Glaukom beginnt man typischerweise zunächst mit einer Monotherapie. Das sind im Allgemeinen die Prostaglandine und als Zweites die Betablocker. Anschließend kommt man zu einer kombinierten Therapie. Klinisch gesehen ist es so, dass die meisten Patienten bezüglich der Drucksenkung mit einer Monotherapie nicht auskommen. Vermutlich sind das, wenn man in die Literatur schaut, je nach Kollektiv 30 bis 50 Prozent der Glaukompatienten. Die brauchen eine Kombinationstherapie, bestehend aus zwei Kombinationen. Es ist auch so, dass die Patienten, die eine Monotherapie erhalten – – Das Glaukom ist eine sehr tückische Erkrankung. Die Patienten merken am Anfang nichts von ihrer Erkrankung. Das Nebenwirkungsprofil der roten Augen bei einem Drittel der Patienten, was Sie gerade angesprochen haben, ist für die Patienten schwer zu tolerieren. Auf der anderen Seite gibt es viele Patienten, die darunter deutliche Sehverluste bis zur Erblindung haben. Diese Patienten sind schon geneigt, trotz roter Augen – das macht ihnen nichts, es führt nicht zu Sehbeeinträchtigungen schlechthin, sondern ist ein rein kosmetisches Problem, sagen wir einmal – diese Therapie zu nehmen. Eine Sache noch: Zusätzlich ist es erwünscht, weil wir alle wissen, die Adhärenz bei Glaukompatienten ist nicht die beste. Sie müssen sich vorstellen, teilweise müssen sie bis zu drei-, vier- bis fünfmal am Tag tropfen. Das verlangt viel ab. Teilwiese wissen die Patienten nicht, wie getropft wird. Das heißt, klinisch gesehen ist es so, dass von Dritten getropft wird. Das heißt, eine einmal tägliche Gabe ist hier ein sehr gutes Argument für eine Kombinationstherapie. Da ist dieses Präparat bei den 30 bis 50 Prozent der Patienten, die mit einer Monotherapie nicht auskommen, neben der Fixkombination mit dem Betablocker eine sehr gute Wahl, muss man sagen, weil sie nur einmal täglich getropft werden muss. Das kann man gut in den Tagesablauf integrieren, auch mithilfe von Dritten.

Danke schön, Frau Professor Prokosch. – Frau Hohberger.

Vielen Dank. Ich möchte noch gern ergänzen: Wenn wir in der Klinik Patienten mit bestimmten konservativen Therapien versorgen, beginnen wir, wie Frau Prokosch sagte, mit Monotherapie. Wenn wir dann auf additive Tropfen setzen, zweiund dreifach, versuchen wir immer, die Tropfapplikation, also die Anzahl an Tropfen, zu minimieren, damit die Patienten das so gut wie möglich in den Alltag einbauen können, und es individuell auf die Patienten zuzuschneiden. Das heißt, wenn wir eine Fixkombination zur Verfügung haben, die ohne Betablocker ist, was wir bislang mit einem einzigen Kombinationspräparat haben, haben wir jetzt eine zweite Möglichkeit, Patienten zu versorgen; denn Betablocker sind für einen Teil der Patienten aufgrund des Nebenwirkungsprofils für uns nicht möglich. Damit wäre es eine gute Option, wenn wir dieses Kombinationspräparat als zusätzliche Option in der konservativen Therapie hätten.

Danke schön, Frau Hohberger. – Jetzt Herr Professor Neubauer vom pharmazeutischen Unternehmer dazu, danach Frau Kunz mit einer Frage.

Nur noch kurz aus Sicht von Santen: Ich glaube, die Nebenwirkungen sind unstrittig, weil sie ein Bestandteil des Wirkmechanismus sind. Ich glaube, darüber sind wir uns alle einig. Umgedreht: Es handelt sich um Oberflächennebenwirkungen, das heißt, dass sie überwiegend nicht schwerwiegend sind. Ich erinnere mich noch, als wir vor vielen Jahren die Prostaglandine eingeführt haben, hatten wir ähnliche Diskussionen über die Rötung, die die Prostaglandine auch machen. Trotzdem muss man sagen, dass das heute aufgrund der starken Drucksenkung ein Mittel der ersten Wahl ist. Aus Sicht von Santen muss man sagen, es ist eine zusätzliche Option, die eine Kombinationstherapie darstellt, aber ohne einen Betablocker und insofern diese Innovation bringt und als zusätzliche Option anzusehen ist.

Danke schön. – Frau Kunz, GKV-SV, bitte.

Ich habe Fragen zu den Nebenwirkungen. Zum einen hat der pharmazeutische Unternehmer ausgeführt, dass die Nebenwirkungen, die zu den Therapieabbrüchen geführt haben, überwiegend mild und moderat waren. Wenn man sich die von Ihnen nachgereichten Daten ansieht, fällt auf, dass bei der mITT-Monopopulation auch statistisch signifikant schwere unerwünschte Ereignisse zu einem Therapieabbruch geführt haben. Können Sie ausführen, um welche Ereignisse es sich handelt?

Danke schön, Frau Kunz. – Frau Dr. Schneller, bitte.

Auch da sehen wir die bekannten Hyperämien, die wir gerade besprochen haben, Augenallergien und okulare Hyperämien. Es gibt auch einige extraokulare Gründe. Es ist zum Beispiel eine unangemessene antidiuretische Hormonsekretion dabei oder die Schmerzen an der Instillationsstelle. Wie das IQWiG in seiner Nutzenbewertung sagt, sind diese okularen UE gegebenenfalls von geringer Relevanz und asymptomatisch. Sie sind auch alle reversibel und falls nötig, behandelbar, was in der Regel nicht notwendig ist. Wir haben es mit einer Studienpopulation zu tun, die im Durchschnitt 66 Jahre alt ist und bei der eine zusätzliche Therapie vonnöten ist, wie eben ausführlich beschrieben wurde.

Danke schön, Frau Schneller. – Frau Kunz, haben Sie weitere Fragen, oder ist die Frage beantwortet?

Ich muss noch einmal nachhaken. Vielen Dank für die Antwort. Ich habe es immer noch nicht ganz verstanden. Werden die Hyperämien einmal als moderat und einmal als schwer eingeordnet? Das kann dann unter beides fallen? Das wäre wichtig für mich zum Nachvollziehen. Das Zweite, was Sie ausgeführt haben: Die unangemessene antidiuretische Hormonsekretion würde auch darunter fallen. Das wäre dann eine systemische Nebenwirkung.

Wer macht das? Noch einmal Frau Schneller?

Genauso ist es. Die können im Schweregrad als schwer deklariert werden, es sind aber die gleichen UE in dem Sinne, die auch in milder oder moderater Form sind. Es handelt sich, um genau zu sein, um einen Patienten gegenüber fünf Patienten in der mITT-Monotherapie, die Sie jetzt, glaube ich, angesprochen haben. Da sehen wir diese UE, die ich gerade beschrieben habe, also diese Oberflächen-UE, die überwiegend mit dem Wirkmechanismus zusammenhängen – bis auf die extrapolaren Hormonsekretionen.

Danke schön. – Frau Kunz?

Vielen Dank. Das mit dem einen Patienten ist nicht nachvollziehbar. Dort steht fünf versus null. Aber vielleicht sehe ich das falsch.

Entschuldigung, da bin ich in der Zeile verrutscht. Sie haben recht.

Klar. Es sind fünf. – Frau Reuter von der KBV.