Oral hearing: Zanubrutinib (Neues Anwendungsgebiet: Chronische lymphatische Leukämie (CLL), rezidiviert und/oder refraktär)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA zu unserer Anhörung zu Zanubrutinib. Es geht um drei Anwendungsgebiete, die wir jetzt gemeinsam erörtern. Das sind zum einen das Dossier 895, Anwendungsgebiet A, die Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, zum anderen das Anwendungsgebiet B – das ist das Dossier 903, die Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer CLL – und schließlich das Anwendungsgebiet C, das Dossier 896, die Patienten mit MZL, die mindestens eine vorherige Therapie mit einem Anti-CD20-Antikörper erhalten haben. Als Basis haben wir zwei Dossierbewertungen des IQWiG vom 10. März dieses Jahres und zudem eine vom 13. März. Zu den einzelnen Dossiers haben beim Anwendungsgebiet A natürlich der pharmazeutische Unternehmer BeiGene Germany GmbH, dann MSD Sharp & Dohme, Lilly, Janssen-Cilag und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft sowie die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Stellung genommen. Beim Anwendungsgebiet B haben neben dem pharmazeutischen Unternehmer BeiGene Stellung genommen Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag, Lilly, MSD Sharp & Dohme und die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sowie als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Beim Anwendungsgebiet C haben neben BeiGene Germany als pharmazeutischer Unternehmer die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie als Fachgesellschaft, Bristol-Myers Squibb als pharmazeutischer Unternehmer und der Verband forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen. Ich rufe jetzt alle gemeldeten Teilnehmer auf und würde dann dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen – Sie können das entweder getrennt oder gesammelt machen –, und danach würden wir die drei Anwendungsgebiete in Fragenkomplexen auseinanderzufieseln versuchen, damit es nicht zu sehr durcheinandergeht. Für den pharmazeutischen Unternehmer BeiGene Germany sind Herr Dr. Stross, Frau Rost, Frau Dr. Hülsmans und Herr Stolskij zugeschaltet, für die DGHO Herr Professor Wörmann, während Herr Professor Buske und auch Herr Professor Schetelig nicht zugeschaltet sind. Zugeschaltet ist weiter Herr Professor Wendtner. Für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ist Herr Privatdozent Dr. Fetscher nicht zugeschaltet, während Herr Dr. Spehn zugeschaltet ist.

Herr Fetscher wollte teilnehmen! Ich weiß nicht, was ihn aufgehalten hat! Er wird dazustoßen!

– Okay, alles klar. – Für Lilly Deutschland GmbH sind Frau Dr. Khageh Hosseini und Frau Dr. Bocuk zugeschaltet, für MSD Herr Dr. Groten und Frau Dr. Pfitzer, für Bristol Herr Dr. Bluhmki und Frau Pedretti, für Janssen Frau Nejad-Asgari und Frau Theisen und für den vfa Herr Bussilliat. – Ich frage noch einmal: Herr Professor Buske, DGHO?

Ja, ich bin jetzt da! Jetzt hat es geklappt!

– Wunderbar. – Und Herr Professor Schetelig fehlt immer noch?

Ich bin mittlerweile auch da!

– Wunderbar. Dann fragen wir noch mal nach Herrn Fetscher. – Herr Fetscher ist auch da; dann sind wir ja alle versammelt. Jetzt gebe ich dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Sie können sich aussuchen, ob Sie es getrennt nach Anwendungsgebieten machen oder ob Sie die komplette Tour de raison machen. Wir werden dann auf alle Fälle die einzelnen Anwendungsgebiete aufrufen. – Bitte schön, Herr Stolskij, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich werde das Eingangsstatement für alle Indikationen in einem Rutsch machen. Bevor ich das tue, bitte ich mein Team, sich kurz vorzustellen.

Mein Name ist Angelika Hülsmans. Ich arbeite in der Abteilung Medical Affairs, und ich bin für den medizinischen Inhalt des Dossiers zuständig gewesen.

Mein Name ist Monika Rost, Firma BeiGene. Ich werde Ihnen für die Fragen zur statistischen Methodik zur Verfügung stehen.

Guten Tag! Mein Name ist Leonhard Stross. Ich bin Director Customer Agent bei BeiGene und freue mich auf den heutigen Austausch.

Danke schön. – Dann Herr Stolskij, bitte schön.

Mein Name ist Alexander Stolskij, und ich leite seit einigen Monaten den Bereich Market Access bei BeiGene Deutschland. Wir haben im Dezember drei Nutzendossiers eingereicht, einmal Zanubrutinib beim MZL. Die bewertete Studie heißt MAGNOLIA; das war eine einarmige offene Phase-II-Studie mit 68 Patienten. Zwei weitere Dossiers haben wir für Zanubrutinib in der Erst- und der Zweitlinie bei der CLL eingereicht. Hierzu haben wir zwei Studien vorgelegt. In der Erstlinie war das die SE-QUOIA-Studie, eine randomisierte Phase-III-Studie mit 740 Patienten, und für die Zweitlinie war es die ALPINE-Studie, eine ebenfalls randomisierte Phase-III-Studie mit 652 Patienten. Ich werde nun auf zwei Fragen eingehen, zum einen auf die Frage: „Wie ist der therapeutische Bedarf?“, und zum anderen auf die Frage: „Kann Zanubrutinib diesen Bedarf decken?“ Zum ersten Punkt, dem therapeutischen Bedarf. Zanubrutinib ist die einzig spezifisch zugelassene Therapieoption für Patienten mit MZL in der zweiten Linie. Dementsprechend ist der Bedarf per definitionem sehr hoch. Für die CLL gibt es in der Erst- wie auch der Zweitlinie verschiedene Therapieoptionen. Laut Onkopedia ist die CLL-Therapie zurzeit in einem Wandel. Anstelle des früheren Standards der Chemoimmuntherapie werden zunehmend gezielte Inhibitoren eingesetzt. Die optimalen Kombinationen und Sequenzen der verschiedenen aktuell zur Verfügung stehenden CLL-Therapeutika sind noch nicht etabliert. Gleichwohl ist Zanubrutinib bereits kurz nach Zulassung in der Leitlinie enthalten und auch empfohlen. Beiden Erkrankungen ist gemein, dass sie nach wie vor nicht heilbar sind. Es geht heute primär darum, die Krankheiten zu kontrollieren. Das heißt, das Ziel ist die Linderung der Symptome und die Vermeidung neuer Symptome, und dies bei möglichst hoher Lebensqualität. Neben mangelnder Wirksamkeit spielt bei den indolenten Erkrankungen häufig auch die Verträglichkeit eine große Rolle. Wir sehen bei allen therapeutischen Optionen ein breites Spektrum an Nebenwirkungen. Besonders hervorzuheben sind hier sicherlich kardiale Nebenwirkungen, die häufig zum Abbruch der Therapie führen bzw. die in seltenen Fällen leider auch zum Tod führen können. Aus Sicht von Arzt und Patient ist daher die Aussage angemessen, dass bei beiden Erkrankungen nach wie vor ein hoher ungedeckter Bedarf besteht. Und damit kommen wir zu meiner zweiten Frage: Kann Zanubrutinib diesen ungedeckten Bedarf decken? Bei der Indikation MZL ist das Evidenzlevel aufgrund der Seltenheit der Erkrankung insgesamt sehr niedrig. Spezifische Zulassungen und positive Evidenz existierten bisher für die Zweitlinie nicht. Die MAGNOLIA-Studie setzt genau hier an und zeigt zum ersten Mal die Wirksamkeit und Sicherheit eines Wirkstoffs in dieser Indikation. Dementsprechend hat die EMA die Zulassung erteilt und den Unterlagenschutz zusätzlich um ein Jahr verlängert. Die EMA begründet dies mit dem signifikanten Nutzen von Zanubrutinib im Vergleich zu den existierenden Therapien. Zanubrutinib wirkt, es ist sicher und dementsprechend eine wichtige Therapieoption für MZL-Patienten in der zweiten Linie, denen bisher keine evidenzbasierten Alternativen zur Verfügung standen. Und abschließend: Kann Zanubrutinib den bisher ungedeckten Bedarf bei der CLL decken? Lassen Sie mich an dieser Stelle das IQWiG zitieren: Mit Zanubrutinib wird die Behandlung einer der häufigsten Formen der Leukämie deutlich verbessert. Dem stimmen wir vollumfänglich zu. Warum? Wir haben ein sehr umfangreiches Datenpaket vorgelegt, und die beiden pivotalen Studien ALPINE und SEQUOIA bestätigen die Wirksamkeit und auch die Verträglichkeit von Zanubrutinib, unabhängig vom jeweiligen Therapiesetting. Bei vielen anderen Therapien muss eine bessere Wirksamkeit durch eine höhere Toxizität erkauft werden, was hier gerade nicht der Fall ist. Wir sehen bei allen Nutzendimensionen – der Mortalität, der Morbidität, der Lebensqualität und auch den Nebenwirkungen – gleich gerichtete positive Effekte gegenüber beiden zweckmäßigen Vergleichstherapien. Diese Effekte sehen wir auch schon zu einem frühen Zeitpunkt in den Studien, was gerade bei indolenten Erkrankungen eine hohe Aussagekraft hat. Das Ziel der Entwicklung von Zanubrutinib war eine echte Innovation, die die Therapie wieder einen Schritt nach vorne bringt. Wir bei BeiGene sind der festen Überzeugung, dass uns das gelungen ist. – Ich hoffe, Ihnen mit meinen Ausführungen einen guten Überblick gegeben zu haben, und freue mich nun auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Stolskij. – Meine ersten Fragen beziehen sich zunächst einmal im allgemeinen Teil auf die Dossiers 895 und 903 – das sind die beiden Anwendungsgebiete A und B – und geht hier an die Kliniker: Wir sehen mit Zanubrutinib neben Ibrutinib und Acalabrutinib einen weiteren BTK-Inhibitor, den wir jetzt für die Behandlung von CLL-Patienten zur Verfügung haben. Wie schätzen Sie den Stellenwert von Zanubrutinib im Vergleich zu den anderen Therapieoptionen ein? Gibt es irgendwie Kriterien, wonach hier eine Auswahl getroffen werden kann? Welchen Stellenwert hat die Immunchemotherapie bei der Behandlung der CLL? Welche Patientengruppen benötigen in der Therapiekaskade weiterhin die Option einer Immunchemotherapie? Das ist eine geläufige Fragestellung für die allgemeinen CLL-Bewertungen. Dann zur Erstlinie. Bezogen auf die Studie, die wir hier bei der nicht vorbehandelten CLL gesehen haben, kritisieren Sie in Ihren schriftlichen Stellungnahmen insbesondere den gewählten Komparator Bendamustin in Kombination mit Rituximab. Welchen Stellenwert haben die Chemoimmuntherapien aktuell noch für die Behandlung der CLL – das hatten wir auch oben schon im allgemeinen Teil –, und wie sind aus Ihrer Sicht die Ergebnisse der Studie vor diesem Hintergrund einzuordnen? Das ist, glaube ich, die entscheidende Frage. Wer kann dazu etwas sagen? DGHO, AkdÄ, wer möchte beginnen? – Bitte schön, Herr Professor Wörmann.

Ich bin ganz kurz: Von den Aufteilungen bei uns sind Herr Wendtner und Herr Schetelig die beiden CLL-Cracks, und Herr Buske ist für das Marginalzonenlymphom der Erstautor der Leitlinie. Deswegen wollte ich Herrn Wendtner eigentlich anschubsen; aber da hat er sich schon gemeldet.

Dann kommt einer der CLL-Cracks. – Bitte schön, Herr Wendtner. Jetzt geben Sie aber auch alles.

Jetzt muss ich alles geben; so ist es.

Ja, wenn Sie schon als Crack angekündigt werden.

Ich versuche es mal. – Die wesentliche Frage, die Sie stellten, Herr Professor Hecken, betraf zum einen den Stellenwert der Chemoimmuntherapie bei der CLL. Wir haben uns in der Onkopedia-Leitlinie in der Neuauflage von Januar 2023 im Konsens dafür entschieden, die Chemoimmuntherapie aus dem Flow-Schema herauszunehmen, sowohl in der Erstlinie als auch im Rezidiv. Das heißt, sie spielt nur noch eine vernachlässigbare Rolle. Die Chemoimmuntherapie würde nur auf Individualbasis noch zum Zuge kommen; ansonsten besteht die Therapie aus den neuen Substanzen. Die Frage, die Sie dann weiter stellen, lautet: Was ist die Indikation für Zanubrutinib? Lassen Sie mich kurz erwähnen: Zanubrutinib als BTK-Inhibitor würden wir auch entsprechend dem Flussschema in der Erstlinientherapie – darauf möchte ich mich zunächst beschränken – primär bei intermediären als auch Hochrisikopatienten als bevorzugte Therapieoption führen. Das heißt, bei Patienten mit unmutiertem IGHV-Status würden wir in der Mehrheit für eine kontinuierliche Therapie mit einem BTK-Inhibitor votieren, und unstrittig würden bei Höchstrisiko – sprich: bei TP53-Aberration, also 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation –BTK-Inhibitoren auch favorisiert empfohlen werden. Was ist nun der Stellenwert von Zanubrutinib im Vergleich zu den bereits im Markt befindlichen BTK-Inhibitoren? Sie hatten es erwähnt: Acalabrutinib und Ibrutinib sind die beiden in Deutschland verfügbaren BTK-Inhibitoren. Wir sagen, dass Zanubrutinib im Prinzip mit Acalabrutinib primär sozusagen als Zweitgenerations-BTK-Inhibitor favorisiert wird. Ibrutinib haben wir noch nicht wie die Amerikaner aus der Empfehlung herausgenommen, aber ein wenig nachgeordnet gelistet, auch in der deutschen Onkopedia-Leitlinie. Warum? Weil es zumindest im Rezidiv sowohl in der ALPINE-Studie als auch, was Acalabrutinib angeht, in der ELEVATE-RR-Studie ein höheres kardiotoxisches Profil für Ibrutinib gab, was signifikant war. Insofern ist Zanubrutinib mit Acalabrutinib als primäre Option in der Erstlinie für Patienten mit unmutiertem IGHV-Status und TP53-Aberration zu sehen. – Das wäre mein Statement zur CLL, zur Erstlinie, zu Zanubrutinib.

Jetzt habe ich eine Wortmeldung von Herrn Spehn, AkdÄ.