Oral hearing: Abemaciclib (Neubewertung nach Fristablauf: Mammakarzinom, HR+, HER2-, Kombination mit Aromatasehemmer)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zu der Anhörung zu Abemaciclib, Neubewertung nach Fristablauf. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. März 2023. Zu der haben Stellung genommen der pharmazeutische Unternehmer Lilly Deutschland GmbH, Roche Pharma AG, Novartis Pharma GmbH, AstraZeneca GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute Wortprotokoll führen und das dokumentiert sein muss. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Frau Professor Dr. Kretschmer, Frau Dr. Lehmann und Frau Dr. Korfel – Herr Dr. Langer wurde entschuldigt –, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Frau Professor Dr. Lüftner, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Professor Dr. Emons, von MSD Frau Strahwald und Frau Dr. Gerstner, von Astra Frau Dr. Schulz – Herr Dr. Ebsen ist nicht zugeschaltet –, von Novartis Frau Zehaczek und Frau Dr. Marx, von Roche Frau Dr. Chizari und Frau Dr. Wecht sowie vom vfa Herr Dr. Rasch zugeschaltet. Ist sonst noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Frau Kretschmer, dann dürfen Sie beginnen und zur Dossierbewertung, zum Wirkstoff, zum Verhältnis von Überleben und Nebenwirkungen Stellung nehmen, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren! Guten Morgen! Bevor ich mit der Einführung beginne, stellt sich das Team selber vor, das heute für Sie da ist und Ihre Fragen beantwortet. Zunächst übergebe ich an Frau Lehmann.

Mein Name ist Tanja Lehmann. Ich arbeite im Bereich Market Access als HTA-Managerin und bin für das vorliegende Dossier zu Abemaciclib verantwortlich. Ich übergebe an Frau Korfel von der Medizin.

Guten Morgen an alle auch von meiner Seite! Mein Name ist Agnieszka Korfel. Ich bin in der Medizinischen Abteilung bei der Firma Lilly tätig. Von meiner Ausbildung her bin ich Hämatoonkologin.

Mein Name ist Beate Kretschmer. Ich leite die Abteilung Market Access bei der Firma Lilly. Wir sprechen heute erneut über die Behandlung von Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Brustkrebs. Wir haben Ihnen entsprechend der Befristung die Daten für die Erstlinie postmenopausaler Patientinnen vorgelegt. Bei diesen Patientinnen handelt es sich um unheilbar kranke Frauen. Sie wurden erneut mit der Diagnose Brustkrebs konfrontiert, obwohl sie längere Zeit glaubten, wieder gesund zu sein. Für die Patientinnen ist das nicht nur ein emotionaler Rückschlag und damit eine sehr belastende Situation. Die Frauen sind ungefähr 60 Jahre alt. Deshalb ist zusätzliche Lebenszeit mehr als wünschenswert. Die Frauen haben Familie mit Kindern und Enkelkindern und oft auch pflegebedürftige Eltern. Sie sind berufstätig und wollen dementsprechend mehr Zeit, in der sie Dinge tun, die für sie ein normales Leben bedeuten. Publizierte Daten aus Patientenbefragung unterstützen genau diese Annahme. Denn dort wird aufgelistet, dass an erster Stelle die zusätzlich gewonnene Lebenszeit sowie die Zeit ohne ein Fortschreiten der Erkrankung und der Erhalt der Lebensqualität stehen. Nebenwirkungen sind für diese Patientinnen wichtig, aber haben in der Auflistung eine geringere Bedeutung. Es muss also das Ziel sein, diesen Frauen ein möglichst langes Überleben bei vergleichsweise guter Lebensqualität zu ermöglichen und ein erneutes Tumorwachstum und damit eine Chemotherapie, die als Konsequenz entstehen würde, so lange wie möglich hinauszuzögern. Die hier für die Bewertung vorliegenden Daten aus dem aktuellen Datenschnitt der MO-NARCH-3-Studie und der chinesischen M-plus-Studie konnten wir in einer Metaanalyse methodisch korrekt zusammenfassen. Die Ergebnisse der Einzelstudien liegen Ihnen ebenfalls vor. Die Metaanalyse zeigt signifikante Vorteile von Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich zu einem Aromatasehemmer allein. Die Patientinnen leben länger. Durch den Blick in die Einzelstudien der MONARCH 3, die dem deutschen Versorgungskontext am nähesten steht, können wir das Ausmaß dieses Vorteils genauer beziffern. Es sind rund 13 Monate mehr an medianer Überlebenszeit als bei einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer allein. Zu wissen, dass die Patientinnen im Median über ein Jahr mehr an Überlebenszeit haben, ist nicht nur klinisch relevant, sondern für die Patientinnen sehr bedeutsam und erfüllt den Wunsch der Frauen nach einem Mehr an Lebenszeit. Auch der Blick auf die Symptomskalen und die Lebensqualität und die unerwünschten Ereignisse schmälert diesen bedeutsamen Zusatznutzen in keiner Weise, ganz im Gegenteil. Denn durch die umfassende Betrachtung der Symptome und der Lebensqualität über den Zeitverlauf der Therapie hinweg ergibt sich ein sehr positives Bild. Indem wir die Endpunkte bis zur erstmaligen Verschlechterung und bis zur nachhaltigen Verschlechterung auswerten und bewerten, sehen wir, dass einige nachteilige Effekte nur vorübergehend auftreten, zu Beginn, und im weiteren Verlauf verschwinden. Andere Parameter lassen sich den unerwünschten Ereignissen zuordnen. Das sind zum Beispiel die Appetitlosigkeit, die Diarrhö und Fatigue. Sie treten ebenfalls nur vorübergehend auf. Auch zeigt der Blick auf den globalen Gesundheitszustand, dass keine schlechtere Lebensqualität durch Abemaciclib ausgelöst wird als mit einem Aromatasehemmer allein. Die Lebensqualität bleibt auf gleichem Niveau erhalten. Nehmen wir für die gesamtheitliche Betrachtung über den Therapieverlauf hinweg die Effekte über den Endpunkt Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung und den für die nachhaltige Verschlechterung, dann sehen wir, dass im weiteren Verlauf der Therapie Abemaciclib in Kombination mit dem Aromatasehemmer dem Aromatasehemmer allein überlegen ist. Denn wir sehen in den Bereichen Schmerz, Symptome im Brustbereich sowie kognitive und emotionale Funktion einen Vorteil. Gerade die letzten beiden Endpunkte, kognitive und emotionale Funktion, sind nach unserer Ansicht Ausdruck einer verbesserten Lebensperspektive, und der Erhalt dieser ist von den Patientinnen als wichtiger eingestuft worden als das Auftreten von Fatigue und Diarrhö. Bei einer ausschließlichen Betrachtung der Effekte bis zur erstmaligen Verschlechterung werden wichtige Vorteile für die Patienten ausgeblendet. Nur die Betrachtung beider Endpunkte liefert die patientenrelevante und im Sinne der Patienten die umfassendere Betrachtung, was den Therapieverlauf anbetrifft. Damit ist das auch für die Nutzenbewertung wichtig. Schauen wir auf die unerwünschten Ereignisse, so sehen wir: Es haben sich keine neuen Signale ergeben. Die, die bekannt und auch hier auffällig sind, gelten nach nunmehr viereinhalb Jahren Erfahrung in der Klinik als handhabbar. Das beherrschbare und bekannte Sicherheitsprofil rechtfertigt in keiner Weise, dass dadurch die Verlängerung des Überlebens in einer Saldierung aufgehoben wird. Wir müssen uns in Erinnerung rufen, dass in den letzten 30 Jahren keine neue medikamentöse Therapie beim metastasierten Brustkrebs auf den Markt gekommen ist, die das Überleben verlängert. Es stand die Vermeidung von unerwünschten Ereignissen im Vordergrund. Erst mit der Einführung der CDK4/6-Inhibitoren konnte das Überleben überzeugend verlängert werden. Dadurch hat ein Umdenken im klinischen Alltag stattgefunden. Das verlängerte Überleben ist jetzt tatsächlich ein erreichbares Ziel bei der Behandlung. In Summe haben wir in der Kombinationstherapie Abemaciclib plus einem Aromatasehemmer zusätzlich zu einer deutlichen Verlängerung des medianen Überlebens von einem Jahr eine vergleichbare Lebensqualität im Vergleich zur Monotherapie mit einem Aromatasehemmer zu Beginn und im weiteren Verlauf der Therapie sogar eine verbesserte Lebensqualität. Abemaciclib ist der zweite CDK4/6-Inhibitor, der in der Gruppe der Erstlinien postmenopausalen Frauen in Kombination mit einem Aromatasehemmer einen Überlebensvorteil zeigt. Ein beträchtlicher Zusatznutzen ist in Anbetracht des Schweregrads der Erkrankung und den vorliegenden positiven Effekten mehr als verdient. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Professor Kretschmer, für diese Einführung. – Ich schaue in die Runde: Fragen, bitte. – Herr Hastedt, GKV-SV, bitte.

Guten Tag! Wir haben zwei Fragen an die Kliniker. Die erste Frage richtet sich speziell an die DGHO. Sie beschreiben in Ihrer schriftlichen Stellungnahme den OS-Vorteil als eine Verlängerung der Überlebenszeit, wobei das vorgegebene Signifikanzniveau nicht erreicht worden sei. Für wie valide halten Sie das Ergebnis zum Gesamtüberleben, und können Sie uns bitte Ihre Einschätzung dazu aus der schriftlichen Stellungnahme noch etwas näher erläutern?

Danke schön. – Herr Professor Wörmann.

Eine kurze Einführung. Ich muss nicht mit Aromatasehemmern und CDK4/6-Inhibitoren anfangen. Das haben wir die letzten sechs Jahre, seit 2017, durchgearbeitet. Wir hatten schon darauf hingewiesen, dass hier vielleicht anders als in vielen anderen Verfahren, die wir hier haben, unsere Welten etwas unterschiedlich sind. Wir haben immer versucht, die Welt der Kliniker mit den Leitlinien und das, was Sie diskutieren, einigermaßen übereinanderzubringen. Hier hatten wir am Anfang von vornherein das große Thema, dass uns das progressionsfreie Überleben als Endpunkt zur Verfügung steht, für Sie für die Bewertung nicht. Das ist sicher ein großes Thema, weil wir gerade zu der frühen Bewertung, die wir 2017/18/19 durchgeführt haben, konstant die Hazard Ratios von ungefähr 0,5 hatten, also eine Verdoppelung der progressionsfreien Überlebenszeit. Das ist klinisch wichtig. Inzwischen sind wir in der Klinik gar nicht mehr in der Diskussion, ob wir CDK4/6-Inhibitoren einsetzen, sondern welchen wir einsetzen. Da schauen wir uns die Fragen zur Überlebenszeit sehr kritisch an. Das haben wir in unserer Stellungnahme deutlich zu machen versucht. Vielleicht etwas überraschend war, dass in den Studien zu Palbociclib diese Überlebenszeit nicht signifikant war. In der Studie MONARCH 3 gab es ein festgelegtes Signifikanzniveau, das, wenn wir die Daten richtig gelesen haben, nicht erreicht wurde. Aber in der Metaanalyse der beiden Studien, gerade von Frau Kretschmer beschrieben, zeigt sich ein signifikanter Unterschied. Anders gesagt: Unser Eindruck ist, die Studien waren unterpowert, um Überlebensvorteile zu zeigen. Nur mit größeren Patientenzahlen kann man das zeigen. Das haben wir auszudrücken versucht. Der dritte. Ribociclib zeigte in Kombination mit Letrozol diesen Überlebensvorteil. Das sind zurzeit die Daten, die wir in den Leitlinien diskutieren, ob wir davon ausgehen können, dass alle CDK4/6-Inhibitoren gleich sind oder ob es möglicherweise einen oder zwei gibt, die etwas wirksamer sind als der dritte. – Ist das ausführlich genug gewesen?

Danke schön, Herr Wörmann. – Ich sehe, Frau Lüftner hat den Daumen gehoben. – Herr Hastedt, ist Ihre Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank für die Erläuterung. – Ich möchte gerne eine zweite Frage anschließen. Sie hatten das eben schon angesprochen, Herr Wörmann. Wir wollten sowohl Sie von der DGHO als auch Sie von der AkdÄ bitten, die Rolle von Abemaciclib in der Versorgung im Vergleich zu den anderen CDK4/6-Inihbitoren einzuordnen. Gibt es bei Abemaciclib weiterhin eine Zurückhaltung wegen des Problems mit den Diarrhöen, oder wird das Abemaciclib genauso häufig eingesetzt wie die anderen CDK4/6-Inhibitoren? Wird sich das durch die aktuellen Daten ändern, bzw. hat sich durch die aktuellen Daten irgendetwas geändert?

Danke schön. – Wer möchte beginnen, Frau Lüftner oder Herr Wörmann? – Herr Wörmann.

Ich habe keine Versorgungszahlen. Ich weiß nicht, wie die Verkaufszahlen dieser Präparate in dieser Erstsituation sind. Es überlappt sich inzwischen mit dem früheren Einsatz. Mein persönlicher Eindruck ist, dass sich die verschiedenen onkologisch/gynäkologisch-onkologisch Aktiven auf jeweils ein Präparat in den letzten Jahren eingestellt haben. Man hat sein Lieblingspräparat und kennt es perfekt. Dazu gehört zum Beispiel, dass man die Blutbildkontrollen entsprechend arrangiert, oder aber, dass man das inzwischen sehr differenzierte Diarrhö-Management in den ersten Wochen unter Abemaciclib mit dem Patienten bespricht. Nach meinem Empfinden gibt es nur relativ wenige, die mit diesem Management nicht zurechtkommen und auf einen anderen CDK4/6-Inhibitor wechseln. Das ist mein Eindruck aus den Gesprächen. Dafür habe ich keine Zahlen. – Ich weiß nicht, Diana [Lüftner], ob ihr Zahlen habt, um das zu belegen.

Frau Lüftner.

Ich will mich dem komplett anschließen. Es ist gesund für die Patientinnen und für den Doktor, dass man sich auf ein Präparat einnordet. Wenn ich die Zuweise aus Berlin und Brandenburg betrachte, stelle ich fest, von den gleichen Doktoren sind die Patientinnen auf das gleiche Präparat eingestellt. Ich würde es fast als sehr gut balanciert ansehen. Bei dem einen, nämlich beim Abemaciclib, haben wir den Vorteil, dass wir keine Compliance-Komplikationen haben können, weil es durchgängig genommen wird, im Gegensatz zu Ribociclib und dem Palbociclib, das ich auch nicht mehr präferiere. Das heißt, da muss die Patientin nicht aufpassen, nimmt sie drei Wochen on und eine Woche off, sondern sie nimmt das einfach durchgängig. Gleich sind die Präparate nicht. Tatsächlich ist das Abemaciclib etwas mehr mit Diarrhöen behaftet, dafür macht es weniger Neutropenien. Kontrollieren muss man es überall gleich. Dass man Patientinnen von Abemaciclib herunternehmen muss, zum Beispiel wegen Transaminasenanstieg, was unter Ribociclib durchaus passieren kann, ist deutlich seltener. Ich glaube, dass die Kollegen das sehr schätzen. Sie müssen die Patientinnen mit dem Durchfall gegebenenfalls kontrollieren. Aber Blutentnahmen wegen Transaminasen sind nicht nötig. Es ist sehr balanciert. Die beiden sind nach klinischem Ermessen überlegen, insbesondere dem Palbociclib. Das hat Herr Wörmann schon angeführt.

Danke schön, Frau Professor Lüftner. – Herr Professor Ludwig oder Herr Professor Emons für die AkdÄ.

Herr Hecken, ich würde gerne an Herrn Professor Emons weiterleiten, der zu dieser Frage über ungleich mehr klinische Erfahrung verfügt.

Ja, bitte schön, Herr Emons.

Ich sehe das genauso wie die Kollegin und der Kollege von der DGHO. Im Wesentlichen wird sich jede Ärztin und jeder Arzt auf ein Präparat einschießen, womit er oder sie die besten oder meisten Erfahrungen hat. Das ist auch gut so. Ich denke, es wird noch immer zwischen den Herstellern heftig diskutiert, welches Präparat das beste ist. Das hatten wir vor einigen Jahrzehnten mit den Aromatasehemmern. Letztendlich sind die mehr oder weniger gleich geblieben. Ich sehe das hier ähnlich.

Danke schön, Herr Professor Emons. – Jetzt Frau Professor Kretschmer.