Oral hearing: Risankizumab (Neues Anwendungsgebiet: Morbus Crohn, vorbehandelt)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA zu den Anhörungen, jetzt ganz konkret Risankizumab zur Behandlung des Morbus Crohn, neues Anwendungsgebiet. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. März 2023, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, eine Stellungnahme abgegeben hat. Zum anderen haben als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft sowie als weitere pharmazeutische Unternehmer Pfizer Pharma GmbH, Sanofi Aventis Deutschland GmbH, Janssen-Cilag GmbH, Dr. Falk Pharma GmbH und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellungnahmen abgegeben. Wir müssen, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen, zunächst die Anwesenheit kontrollieren. Ich rufe Sie deshalb auf. – Für den pharmazeutischen Unternehmer AbbVie sind Frau Wolfram, Frau Dr. Haag, Frau Kasper und Herr Marek zugeschaltet. Für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. ist Herr Professor Dr. Stallmach zugeschaltet, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ist Herr Dr. Rosien und für Janssen-Cilag sind Frau Büttner und Frau Heck zugeschaltet. Für Takeda ist Herr PD Dr. Hahn nicht anwesend, während Herr Dr. Kudernatsch zugeschaltet ist. Für Sanofi sind Herr Dr. Heimann und Herr Azabdaftari zugeschaltet, für Pfizer Frau Kulchytska und Frau Hänsel. Für Novartis sollten Frau Zehaczek und Frau Dr. Marx zugeschaltet sein. Da sie sich nicht melden, setzen wir da ein Fragezeichen. Für die Dr. Falk Pharma GmbH sind Frau Schneider und Frau Heidenblut zugeschaltet, für den vfa ist es Herr Dr. Rasch. Jetzt gucke ich noch mal: Herr Hahn, sind Sie dabei? – Nein. Ist ansonsten noch jemand dabei, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich dem pU zunächst die Möglichkeit geben, zur Dossierbewertung zum Wirkstoff im Anwendungsgebiet einzuführen – den Wirkstoff kennen wir ja schon –, und anschließend werden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. – Bitte schön, Frau Wolfram.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Es freut uns sehr, dass wir heute zu Risankizumab Stellung nehmen können, dieses Mal in der Indikation Morbus Crohn. – Bevor wir mit der Einführung starten, möchten wir seitens AbbVie eine kleine Vorstellungsrunde machen, Herr Professor Hecken, wenn Sie es uns erlauben.

Ja.

Ich danke Ihnen.

Guten Tag! Mein Name ist Hannah Kasper. Ich bin die zuständige Statistikerin für das Projekt und heute die Ansprechpartnerin für alle Fragen zur Statistik.

Schönen guten Tag! Mein Name ist Susanne Haag. Ich bin als HTA-Managerin für die Leitung des Risankizumab-Projekts zuständig gewesen.

Guten Tag! Alexander Marek, Medical Manager in der Gastroenterologie bei AbbVie. Ich bin heute für alle medizinischen Fragen rund um Risankizumab bei Morbus Crohn zuständig.

Mein Name ist Natalia Wolfram. Ich leite den Bereich der frühen Nutzenbewertung bei der Firma AbbVie in Deutschland. Nun kommen wir zu Risankizumab zurück. Risankizumab hat sich in der Versorgung der Patienten mit Psoriasis und Psoriasis Arthritis als ein sicheres und effektives Arzneimittel bereits gut etabliert. Nun hat Risankizumab seine erste Indikationserweiterung im Bereich der Gastroenterologie erhalten, nämlich bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem akutem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen bzw. diese nicht vertragen haben oder nicht mehr darauf ansprechen. Zunächst möchte ich in Erinnerung rufen, über welche Indikation wir heute sprechen. Bei Morbus Crohn handelt es sich um eine chronische Erkrankung, eine chronische Entzündung des Verdauungstrakts, die die Patienten bereits in frühen Jahren treffen kann. Chronisch bedeutet, dass diese Krankheit leider nicht heilbar ist, und die Patienten müssen lernen, mit sehr belastender Symptomatik mehrere Jahre, ja lebenslang umzugehen. Ich möchte hier im Sinne der Symptomatik exemplarisch die sehr starken, krampfartigen Schmerzen im Unterbauch nennen, ebenso die häufigen wässrigen Durchfälle – bis zu 20-mal am Tag –, die mit einem erheblichen Stuhldrang einhergehen. Die Patienten verlieren an Gewicht, sie leiden unter Fatigue und Müdigkeit. Es ist nicht schwer, sich vorzustellen, dass durch diese schwere und kaum erträgliche Symptomatik die Lebensqualität extrem stark leidet, und es leiden alle Bereiche des Lebens, seien es familiäres Leben, sportliche Aktivitäten oder berufliches Leben. Ein normaler Alltag ist kaum möglich, vor allem in den Phasen der Schübe. Der Alltag der Patienten wird einfach durch diese Symptomatik stark bestimmt. Die Lebensbereiche sind dabei über mehrere Jahre stark beeinträchtigt. Nun schauen wir auf die Therapieziele. In der Therapie der Patienten geht es insbesondere darum, diese belastenden Symptome der Erkrankung zu lindern, klinische und vor allem steroidfreie Remission schnell und nachhaltig zu erreichen, Lebensqualität dauerhaft zu normalisieren, und um das Erreichen der sogenannten endoskopischen Endpunkte, sozusagen die Heilung der entzündeten und ulzerierten Schleimhaut von innen, darum, die irreversiblen Schädigungen des Darms und die schweren langfristigen Komplikationen wie Fisteln, Abszesse und Hospitalisierungen zu vermeiden. Wir haben im Dossier für Risankizumab Ergebnisse der direkt vergleichenden Studie gegenüber dem Therapiestandard Ustekinumab vorgelegt. Die Studienergebnisse zeigten bereits auf Basis umfangreicher Daten im Dossier einschließlich unterschiedlicher Operationalisierungen und Sensitivitätsanalysen konsistente, statistisch signifikante, aber vor allem klinisch hochrelevante Ergebnisse über alle eben von mir genannten Therapieziele hinweg, und dies bei einer guten Verträglichkeit. Nun schauen wir auf die Nutzenbewertung. In der Nutzenbewertung wird eine Vielzahl dieser Endpunkte mit Auswertungen zu unterschiedlichen Therapiezielen nicht bewertet oder sogar nicht erwähnt. Vor allem möchte ich exemplarisch die einzelnen Dimensionen des Fragebogens IBDQ zur Messung der Lebensqualität nennen, so zur emotionalen Funktion – es geht hier um Angst, um Isolation, Depression und Peinlichkeit der Betroffenen – und zur Sozialfunktion; hierbei geht es zum Beispiel um Treffen mit Freunden oder die Möglichkeit, das Haus zu verlassen. Des Weiteren fallen aus der Gesamtbetrachtung Endpunkte zu Remission auf Basis von CDAI – steroidfreie Remission, Steroidfreiheit, Operationalisierungen zum klinischen Ansprechen, Stuhlfrequenz und Abwesenheit von Schmerzen – heraus. An „Hospitalisierung“ wird ebenfalls gezweifelt. Aus unserer Sicht sind diese Endpunkte unmittelbar patientenrelevant und daher aus medizinischer Sicht, aber vor allem aus Patientensicht in die Bewertung einzuschließen. Wir werden heute sicherlich auch über einige technischen Aspekte sprechen, die in der Nutzenbewertung kritisiert wurden. Hier kann man sicherlich unterschiedliche wissenschaftliche Auffassungen haben. Bei dieser Diskussion darf man allerdings das Wichtigste nicht vergessen, nämlich den Patienten – das ist das, weswegen wir heute hier zusammen sind – und das, was die Ergebnisse der Studie für den Patienten bedeuten. Wir haben nun mit der Stellungnahme einen weiteren prädefinierten Datenschnitt vorgelegt, der circa 88 Prozent aller randomisierten Patienten umfasst, und haben hier nicht nur alle Ergebnisse analog der Dossiermethodik vorgelegt, sondern auch alle Kritikpunkte des IQWiG zusätzlich adressiert. Die neuen Auswertungen inklusive der in der Nutzenbewertung geforderten bestätigen und bestärken sogar die Ergebnisse für Risankizumab aus dem Dossierdatenschnitt. Im Vergleich zum Dossierdatenschnitt sehen wir sogar weitere zusätzliche Vorteile nun in allen Operationalisierungen des Ansprechens. Wir sehen erhebliche Vorteile bei dem Endpunkt „Hospitalisierung“ und beim Endpunkt „Morbus-Crohn-bedingte Hospitalisierung“, dem Gesamtscore und allen Subskalen des IBDQ. Wir sehen zum Teil eine Verdoppelung der Effekte, zum Beispiel bei Mukosaheilung. In Bezug auf die Lebensqualität möchte ich betonen, dass wir Vorteile in zwei validierten Instrumenten sehen; das ist kein Zufall. Derartige therapeutische Verbesserungen waren im Indikationsgebiet Morbus Crohn bis jetzt kaum vorstellbar und sind wahrscheinlich auch im AMNOG allgemein bis jetzt selten gewesen. Hier möchte ich gerne zum Schluss kurz zusammenfassen. Wir haben auf der einen Seite ein Indikationsgebiet, wo die Patienten durch die Symptomatik schwer beeinträchtigt sind, und zwar mehrere Jahre lang. Wir haben auf der anderen Seite Risankizumab mit der direkt vergleichenden Studie gegenüber Ustekinumab mit den Effektgrößen in allen in diesem Medikationsgebiet relevanten Therapiezielen wie Remission, Ansprechen, Symptome, Hospitalisierungen, Heilung der Mukosa und auch Lebensqualität. Wir sind von einem Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Risankizumab überzeugt. – Ich danke Ihnen. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Wolfram, für die Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker, weil wir in deren beiden Stellungnahmen – einerseits von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, andererseits von der AkdÄ – doch sehr divergierende Einschätzungen gesehen haben. Die Frage ist: Stellt ein wie im Vergleichsarm der hier vorliegenden Studie eingesetztes Ustekinumab-Dosierungsintervall (alle acht Wochen) ein in der klinischen Praxis relevantes Behandlungsschema dar, insbesondere vor dem Hintergrund des deutschen Versorgungskontextes? Ich will dazu jetzt nur ausführen, dass die AkdÄ hier sagt: Durch achtwöchiges statt zwölfwöchiges Dosierschema werden möglicherweise die Risiken der zVT Ustekinumab überschätzt, weil es zu potenziell höheren UE-Raten kommt. – Die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten sagt, das 8-Wochen-Dosierschema der zVT statt alle 12 Wochen stelle eine versorgungsrelevante Dosierung mit maximal möglicher Wirkung dar und überschätze gegebenenfalls noch die Wirksamkeit der zVT. – Hier ist jetzt keine Aussage zu den unerwünschten Ereignissen beinhaltet, aber ich glaube, das ist ein wichtiger Punkt. Ich schlage vor, dass Sie, Herr Professor Stallmach, uns zuerst drei, vier Takte dazu sagen und sich dann Herr Dr. Rosien von der Arzneimittelkommission dazu äußert.

Ja, Herr Professor Hecken, das mache ich sehr gerne. – Die Einschätzung hängt natürlich auch ein bisschen davon ab, welche Patienten man tagtäglich sieht, und in einem Zentrum für Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sehen wir Patienten mit einem schweren Verlauf des Morbus Crohn. Ich habe versucht, in der Stellungnahme für die DGVS deutlich zu machen, dass nicht alle Patienten mit Morbus Crohn einen komplexen, schweren Verlauf haben, sondern dass wir uns hier tatsächlich auf ein relevantes Subkollektiv konzentrieren müssen. Wenn wir dieses Subkollektiv betrachten, dann ist meiner persönlichen Erfahrung nach, aber auch unter Berücksichtigung der Literaturstudien die Behandlung mit Ustekinumab alle acht Wochen 90 mg subkutan Versorgungsrealität. Wenn in der SEQUENCE-Studie dieses Applikationsschema gewählt wurde, dann hat man sozusagen dasjenige Schema gewählt, das die bestmögliche klinische Wirkung von Ustekinumab erreichen kann. Bezüglich des aus klinischer Sicht hochrelevanten Endpunktes „Steroidfreie Remission“ ergibt sich hier für Risankizumab zu Woche 24 ein signifikanter Vorteil. Bezüglich der Raten unerwünschter Ereignisse ist aus der Literatur zwischen Ustekinumab 90 mg alle 8 Wochen bzw. Ustekinumab 90 mg alle 12 Wochen kein signifikanter Nachteil abzuleiten.

Herr Rosien, bitte.

Folgendes noch einmal ganz zu Anfang: Wir haben durchaus den Vergleich zu Ustekinumab sehr begrüßt und halten das für einen sehr sinnvollen Ansatz, um die Wirksamkeit zu belegen und zu untersuchen. In dem Kontext, aus dem Sie das zitiert haben, drehte es sich im Wesentlichen um die Frage: Kann man eigentlich in dieser kurzen Studienzeit das Thema Nebenwirkungen adäquat beurteilen? Dann ist in der Liste der Dinge, die dagegen sprechen, eben auch von unserer Seite dieses 8-Wochen-Intervall zusätzlich benannt worden. Grundsätzlich gibt es keinen Dissens mit der Fachgesellschaft zu der Wirksamkeit von Ustekinumab und den am häufigsten benutzten Intervallen, sondern das war eine Ergänzung zu der Liste der verschiedenen Facetten der Unwägbarkeiten, gerade bezogen auf Nebenwirkungen, die wir um diese Facette ergänzt haben.

Ich stelle jetzt nur noch fürs Protokoll fest, dass Herr Hahn von Takeda seit 14:07 Uhr dabei ist. – Fragen bitte! – Bitte schön, Frau Witt.

Ich möchte Herrn Rosien von der AkdÄ gleich noch einmal zu der Studiendauer fragen, weil das gerade schon angesprochen wurde. Sie haben der IQWiG-Einschätzung insgesamt zugestimmt und außerdem erwähnt, die 24 Wochen seien zu kurz, unter anderem wegen der Nebenwirkungen. Aber könnten Sie vielleicht auch noch einmal ausführen, was das dann insbesondere für die Dauer der Erhaltungstherapie bei diesem vorgelegten Datenschnitt bedeutet?

Herr Dr. Rosien.

Wir haben ja in diesem Studienkonzept die Induktion, und wenn ich das richtig erinnere, kommen wir mit dem Risankizumab nach 12 Wochen in einen achtwöchentlichen Zyklus. Das heißt, wir haben in den 24 Wochen drei Therapiegaben. Ich glaube, das ist gut, um die initiale Wirksamkeit zu beurteilen; aber die aus unserer Sicht wichtige Frage, ob die Patienten damit à la longue gut therapiert sind, ist damit noch nicht beantwortbar. Das sind insgesamt erst drei Medikamentengaben gewesen, und wir haben in der Langzeittherapie mit den CED-Patienten das Problem des sekundären Therapieverlustes.

Jetzt haben sich ergänzend noch Herr Professor Stallmach und Frau Dr. Haag von AbbVie gemeldet. – Bitte schön, Herr Professor Stallmach.

Mir ist wichtig, noch einmal darauf hinzuweisen, dass hier ein Kollektiv von Patienten mit Risankizumab bzw. Ustekinumab behandelt wird, die ein Biologikaversagen haben, das heißt ein TNF-Versagen. Das sind also Patienten, die tatsächlich in der klinischen Praxis sehr schwer zu behandeln sind. Die Herausforderung bei diesen Patienten ist, durch die Induktionstherapie eine steroidfreie Remission zu erreichen. Bezüglich der unerwünschten Ereignisse können wir auf die Erfahrung zu Risankizumab bei der Psoriasis zurückgreifen, auch wenn – das möchte ich einschränkend betonen – die eingesetzten Dosierungen hier natürlich niedriger sind. Aber steroidfreie Remission in einem schwer zu behandelnden Patientenkollektiv ist ein klinisch hochrelevanter Endpunkt.

Jetzt dazu noch Frau Dr. Haag und dann Herr Dr. Rosien. Anschließend werde ich Frau Witt fragen, ob ihre Frage beantwortet ist. – Frau Dr. Haag, bitte.

Ich möchte zur Sicherheit noch eine Ergänzung äußern. Zum einen, Herr Dr. Stallmach, ist es klar und auch uns wichtig, dass wir schon in anderen Indikationen sehr gute Sicherheitsdaten von Risankizumab haben. In der SEQUENCE-Studie haben wir jetzt auch mit dem neu eingereichten Datenschnitt immerhin schon eine mediane Beobachtungszeit von 45 Wochen. Also, wir haben über die 24 Wochen schon beobachtet und sehen auch hier weiterhin ein gutes Sicherheitsprofil. Wir haben auch bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einen statistisch signifikanten Effekt zugunsten von Risankizumab. Auch mit dieser Indikation bestätigen sich also die gute Wirksamkeit und die gute Sicherheit.