Oral hearing: Maralixibat (Alagille-Syndrom, ≥ 2 Monate)

Es ist 12:01 Uhr. – Ich hoffe, es sind alle anwesend. Ich muss jetzt ganz kurz meine Helferlein im Hintergrund befragen. Am wichtigsten ist: Ich sehe, die Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers sind anwesend. Ich sehe einen Kliniker hier, der auch Stellung genommen hat. Damit sind alle jedenfalls für mich relevanten Personen erst einmal im Video zu sehen. Ich wünsche einen wunderbaren guten Tag. Mein Name ist Antje Behring; ich leite die Abteilung Arzneimittel. Herr Hecken hat mich gebeten, vertretungsweise diese Anhörung zu übernehmen. Ich begleite und führe Sie durch diese Anhörung. Alles, was hier beraten bzw. diskutiert wird, wird in einem Wortprotokoll aufgenommen. So liegen auch Herrn Hecken alle Informationen vor, und alles fließt in die Beratungen ein. Bei der anstehenden Anhörung geht es um den Wirkstoff Maralixibat, und zwar für eine Indikation, die wir bis jetzt noch nicht hatten. Es geht um die Behandlung des cholestatischen Pruritus bei Patienten mit Alagille-Syndrom ab dem Alter von zwei Monaten. Hierzu liegt den Stellungnehmern auf alle Fälle das Dossier und auch die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin hier aus dem G-BA vor, inklusive der Bewertung der Patientenzahlen und Kosten durch das IQWiG. Stellung genommen hat zu diesem Verfahren der pharmazeutische Unternehmer Mirum Pharmaceuticals Germany. Als weiterer pharmazeutischer Unternehmer hat Albireo AB hierzu Stellung genommen. Es hat keine Fachgesellschaft dazu Stellung genommen, allerdings Einzelkliniker, nämlich Herr Dr. Eberhard Lurz, Herr Dr. Ekkehard Sturm, Herr Professor Ulrich Baumann und Frau Dr. Eva-Doreen Pfister. Zusätzlich hat der vfa Stellung genommen. Zu Beginn führen wir immer eine Anwesenheitsbefragung durch, und ich nutze diese Gelegenheit auch gleich, Ihr Mikrofon und auch meines zu testen. – Für Mirum Pharmaceuticals sind Herr Kolb, Frau Dr. Schön, Herr Dr. Schwenke und Herr Prof. Dr. Neubauer zugeschaltet, des Weiteren aus dem Universitätsklinikum Tübingen Herr Dr. Dr. Sturm. Außerdem sind uns Herr Professor Baumann, Herr Dr. Lurz – Frau Pfister ist nicht da –, Herr Dr. Maucksch und Herr Dr. Krüger von Albireo und Herr Dr. Rasch vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller zugeschaltet. Wer vom pharmazeutischen Unternehmer möchte die Einführung in das Thema und in die Nutzenbewertung übernehmen? – Das macht Herr Kolb; wunderbar. – Herr Kolb, Sie haben das Wort.

Sehr geehrte Frau Behring! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, Ihre Fragen zu unserem Wirkstoff Maralixibat in der Behandlung des cholestatischen Pruritus bei Patienten mit Alagille-Syndrom ab dem Alter von zwei Monaten zu beantworten. Bevor wir auf Maralixibat im Detail eingehen, würde ich gerne die Gelegenheit nutzen, um mein Team und mich vorzustellen. Mit mir sind heute anwesend Frau Dr. Carolin Schön für medizinische Fragestellungen, Herr Dr. Schwenke zu methodischen und statistischen Aspekten und Herr Professor Neubauer für gesundheitsökonomische Fragestellungen. Mein Name ist Patrick Kolb, ich bin Geschäftsführer der Mirum Pharmaceuticals für Deutschland, Österreich und die Schweiz. Wir sind überzeugt, dass Maralixibat den pädiatrischen Patienten mit cholestatischem Pruritus aufgrund des Alagille-Syndroms durch die deutliche und nachhaltige Verbesserung der Morbidität und der Lebensqualität einen großen Mehrwert bietet. Bevor wir gerne Ihre Fragen zur Nutzenbewertung beantworten, möchten wir auf folgende Punkte eingehen, um das klinische Profil von Maralixibat in den Kontext der Erkrankung einzuordnen. Erstens möchte ich Sie kurz in die Indikation und das Krankheitsbild der Alagille-Patienten einführen, zweitens den bestehenden Therapie- und Versorgungsbedarf in dieser Indikation erläutern und drittens auf die entscheidenden Punkte des klinischen Profils und der Wirksamkeitsvorteile von Maralixibat eingehen. Zum Krankheitsbild. Das Alagille-Syndrom ist eine sehr schwerwiegende invalidisierende und lebensqualitätsmindernde Erkrankung mit erhöhter Mortalität. Das Alagille-Syndrom manifestiert sich oft bereits im frühen Kindesalter und äußert sich in Veränderungen verschiedener Organsysteme. Kennzeichnend sind hier vor allem die Cholestase, skelettale Auffälligkeiten und Veränderungen sowie Erkrankungen der Augen und des Herzens. Daneben sind das Wachstum und die neurokognitive Entwicklung der betroffenen Kinder verzögert. So sind die betroffenen Patienten in der Regel deutlich schlechter entwickelt, kleiner und leichter als gesunde Kinder. Der cholestatische Pruritus stellt dabei das vorrangige Leitsymptom dar. Wir sprechen hier nicht von einem leichten Jucken wie bei einem Mückenstich oder einem Sonnenbrand, sondern von einem wirklich schwerwiegenden und die Lebensqualität massiv beeinträchtigenden Symptom. Der Juckreiz wird dabei mit Worten wie „unerträglich“, „unstillbar“, „violent“, „zum Aus-der-Haut-Fahren“ beschrieben. Häufig kratzen sich die kleinen Patienten blutig und können nachts nicht schlafen. Die gesamte Welt der betroffenen Kinder sowie deren Eltern dreht sich um den Juckreiz und Versuche, diesen zu stillen. Dies kann dabei so weit gehen, dass sich die Patienten mit ihren Betreuungspersonen für eine Lebertransplantation entscheiden, ohne dass bereits eine Lebererkrankung im Endstadium vorliegt – alles nur, um den quälenden Juckreiz endlich loszuwerden. Die Risiken einer Lebertransplantation werden dabei bewusst in Kauf genommen. So erreichen nur 40 Prozent der Patienten mit ihrer eigenen Leber das Erwachsenenalter. Zum Versorgungsbedarf. Der hohe Bedarf an neuen Behandlungsoptionen ist ob der Krankheitsschwere evident. Dennoch stand für diese pädiatrischen und schwer erkrankten Patienten vor Zulassung von Maralixibat keine zugelassene und wirksame Behandlungsoption zur Verfügung. Mit Maralixibat ist jetzt das erste und einzige Arzneimittel in Europa zugelassen, das den Patienten Linderung und eine bedeutende klinische Verbesserung bringen kann. Zum klinischen Profil von Maralixibat. Zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit liegt für Maralixibat die randomisierte kontrollierte Studie ICONIC vor. Maralixibat konnte hier zahlreiche Vorteile in verschiedenen Morbiditäts- und Lebensqualitätsendpunkten zeigen. Allem voran zeigt sich die hohe Wirksamkeit bei der Reduktion des Pruritus und dem Endpunkt ItchRO. Hier zeigt Maralixibat eine statistisch signifikante, deutliche Verbesserung des Pruritus gegenüber Placebo. Auch die vom G-BA geforderten und im Stellungnahmeverfahren nachgereichten Responderanalysen zu Tagen ohne relevanten Pruritus bestätigen die hohe Wirksamkeit von Maralixibat. Für die Patienten ist dies unmittelbar spürbar und von herausragender Bedeutung für die Lebensqualität. Daneben reduziert Maralixibat Xanthome und verbessert die körperliche Entwicklung sowie die Lebensqualität, gemessen mit dem Pediatric Quality of Life Inventory. Hervorzuheben ist, dass der Therapieeffekt sehr lange anhält. In der ICONIC-Studie liegen mittlerweile Daten über 240 Wochen vor, also über fast fünf Jahre. Der Therapieeffekt von Maralixibat wurde auch in der Langzeiterweiterung über bis zu fünf Jahre aufrechterhalten. So zeigt sich beispielsweise beim ItchRO ein klares Plateau, eine Verbesserung von circa 2 Punkten auf einer 5-Punkte-Skala, durchgehend über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren. In der Gesamtschau kann Maralixibat als erster und einziger Wirkstoff den ungedeckten Bedarf im Alagille-Syndrom effektiv adressieren. Maralixibat ist eine hochwirksame und sichere Substanz, die deutliche Vorteile in der Morbidität und Lebensqualität mit sich bringt und so einen hohen Stellenwert für die Patienten im Alagille-Syndrom und deren Betreuende hat. Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen und stehen nun für Ihre Fragen zur Verfügung. – Herzlichen Dank.

Vielen Dank für diese Ausführungen. Das war alles schon sehr erhellend. Ich habe zu Beginn eine Frage an die Kliniker – das ist mehr eine Neugierfrage –, und zwar geht es um die Einschätzung der Schwere des Juckreizes für diese Kinder. Das wurde gerade vom pharmazeutischen Unternehmer bereits beschrieben; aber uns würde auch noch interessieren: Wie lange hält das an? Ist es möglicherweise fluktuierend, gibt es Phasen, in denen der Juckreiz mal weniger, mal mehr wird – das kann man sich manchmal nicht so richtig vorstellen –, und was hat man eigentlich bis jetzt gemacht? Wie haben Sie bis jetzt die Patienten mit diesem Juckreiz behandelt? Vielleicht mag dazu jemand etwas sagen. – Herr Sturm, bitte.

Vielen Dank für die Gelegenheit, hier auch Stellung zu nehmen. Es ist wichtig, dass wir es hier mit einer seltenen Erkrankung mit einem äußerst quälenden Symptom zu tun haben. Nahezu alle Kinder, bei denen sie sich im frühen Alter manifestiert, haben diesen Juckreiz. Er ist wohl etwas fluktuierend hinsichtlich der Intensität, aber eigentlich, sobald er einsetzt, kaum zu beherrschen. Er wird noch schlimmer zum Beispiel durch Infekte, aber die Intensität ist eindrücklich und anhaltend und für die Familien eine enorme Belastung und natürlich für die Patienten am meisten. Wichtig ist, dass bisher keine richtig gute medikamentöse Therapie dafür zur Verfügung steht. Wir haben beim Alagille-Syndrom wie auch bei anderen Kindern häufig Rifampicin eingesetzt, das in der Lage war, diesen Juckreiz etwas zu hemmen, was aber auch ein gewisses Maß an Toxizität hat und in der Effektivität häufig nicht ausgereicht hat. Das führt dazu – das hat Herr Kolb gerade ausgeführt –, dass viele dieser Patienten alleine aus Gründen des Juckreizes transplantiert werden müssen. Das ist in der jetzigen Situation mit dem Mangel an Spenderorganen eine äußerst schlimme Situation auch für uns Kliniker. Deswegen ist es ganz wichtig, dass Alternativen zur Verfügung stehen, die diesen quälenden Juckreiz behandeln können.

Frau Bickel, Sie haben direkt dazu eine Frage.

Habe ich Ihre Ausführungen richtig verstanden, dass sich unter keiner Therapie – gut, früher hat man vielleicht noch Rifampicin eingesetzt –, dass sich unter einem normalen Verlauf keine Besserung des Juckreizes zeigen würde? Diese Frage interessiert uns auch noch.

Es ist in der Tat so, dass wir bisher mit den Mitteln, die wir hatten, zum Beispiel Rifampicin, bei den meisten Fällen nicht dauerhaft zu einer Besserung kamen, sodass die Lebensqualität enorm eingeschränkt war und, wie gesagt, die Lebertransplantation als Therapiealternative in vielen Fällen eingesetzt werden musste. Deswegen besteht ja, so würde ich auf Englisch sagen, ein ganz deutlicher Medical Need für ein Produkt, das uns hilft, diesen Juckreiz zu beherrschen; eine richtige Alternative haben wir da im Moment nicht.

Frau Teupen.

Ich habe eine Frage zu den Instrumenten, die Sie in der Versorgung nutzen. In der Nutzenbewertung des G-BA sind ein paar Instrumente nicht akzeptiert worden, wie der PIC bzw. CIC, also durch die Betreuer nachgewiesene Änderung; aber auch die klinische Kratzskala, und die Xanthomskala wurde da nicht akzeptiert. Können Sie noch etwas zu diesen Instrumenten sagen, nutzen Sie sie in der Versorgung, sind sie relevant für diese Kinder? Ich frage auch den pharmazeutischen Unternehmer.

Die Frage ist jetzt noch mal an mich gerichtet, richtig?

Auch gerne, ja.

Es gibt verschiedene Skalen, die wir im Alltag benutzen. Dazu gehört der Visual Analogue Score oder die Clinician Scratch Scale. Das sind jeweils vierstufige oder zehnstufige Skalen, die uns auch in Zusammenarbeit mit den Eltern helfen sollen, den Juckreiz einzuschätzen. Wichtig ist aber auch die Einschätzung der betreuenden Kliniker, zum Beispiel das, was wir am Kind sehen, so die Hautbefunde, die diesen quälenden Juckreiz natürlich sehr eindrücklich dokumentieren können. Also, wir haben Skalen zur Verfügung. Es ist natürlich ein subjektives Symptom; aber ich denke, dass wir den quälenden Aspekt dieses Juckreizes mit Hilfe dieser semiquantitativen Bestimmungen recht gut quantifizieren und das Ausmaß bestimmen können.

Herr Professor Baumann ergänzend.

Ich würde gerne ergänzen und meinen Vorrednern zustimmen, aber noch einmal darauf hinweisen, welche besondere Rolle dieser Juckreiz spielt. Wir verwenden bei Schmerzen durchaus Schmerzskalen, beim Juckreiz dagegen in der Praxis in der Regel nicht, weil es sich nicht um etwas handelt, wo man denkt: „Na ja, ist das nun noch da, oder ist das nicht da?“ Vielmehr sehe ich die Kratzspuren an der Haut, ich sehe die rund geschliffenen Fingernägel dieser Kinder. Als Beispiel noch einmal zur Illustration: Das ist nicht vergleichbar mit anderen Juckreizen, die man vielleicht aus der Neurodermitis oder ähnlichen Sachen kennt. Es geht um Situationen, in denen die Eltern sich im Schichtdienst aufgeteilt haben. Das bestätigt das auch noch einmal. Da hat der Vater die erste und die Mutter die zweite Schicht, weil das Kind nicht zur Ruhe kommt und ständig geschuckelt werden muss. Das illustriert meines Erachtens noch einmal, was der Kollege Sturm gerade sagte, nämlich dass eine Transplantation, die ja nun eine maximal invasive Prozedur ist, dafür indiziert ist. Und dafür ein konservatives Instrument oder ein Medikament zu bekommen, was diese invasive Therapie überflüssig macht, das ist ein hervorragender klinischer Nutzen. Ich würde auch noch volkswirtschaftlich argumentieren. Das ist jetzt hier vielleicht nicht das Thema. Das Kind ist krank, aber wie eben in meinem Beispiel schon erwähnt: Die Familie ist insgesamt extrem betroffen, und wir brauchen unbedingt Medikamente, um hier zu intervenieren. Da sehe ich einen ganz hohen klinischen Bedarf.

Herr Lurz, bitte.

Ich möchte das, was Herr Baumann und Herr Sturm eben schon angesprochen haben, noch einmal ergänzen. Es ist wirklich sehr schwierig, das zu objektivieren. Aber es ist tatsächlich die Familie, die damit belastet ist. Die Kinder schlafen wirklich teilweise überhaupt nicht durch: Einerseits kann man sie fast nicht beruhigen; wenn sie schlafen, wachen sie andererseits häufig wieder auf. Das heißt, die Eltern, vielleicht beide berufstätig, müssen dann in Schichten versuchen, sich um diese Kinder zu kümmern. Das heißt, es geht um das Leiden der Kinder einerseits, aber andererseits um das Gesamtkonzept, und es gibt wirklich bislang keine erfolgreiche Therapieoption. Das ist sehr belastend gewesen.

Frau Teupen, Sie hatten zu speziellen Fragebögen gefragt.

Genau. Die Antwort darauf kam leider nicht so richtig. Vielleicht kann der pharmazeutische Unternehmer noch einmal etwas zu den eingesetzten Instrumenten sagen, ebenso noch etwas zur Operationalisierung der körperlichen Entwicklung, der Körpergröße. Das war ja auch ein bisschen unklar; deswegen wurden die Daten nicht akzeptiert. Das wäre doch ganz hilfreich.

Ich sehe gerade Herrn Schwenke, der sich dazu meldet.

Vielleicht kann ich dazu etwas beitragen. Zum einen haben wir für den Pruritus den ItchRO, einen validierten Fragebogen, der eben die Schwere des Pruritus misst. Hier sind diejenigen Patienten in die Studie eingeschlossen worden, die mindestens einen Score von 2 hatten, das heißt einen moderaten Juckreiz. Zum anderen haben wir eben die klinische Kratzskala, die vom Kliniker ausgefüllt wird – sie wurde auch schon erwähnt –, und dann die Patienten- und Betreuereinschätzung der Änderung, der PIC und der CIC. Diese Skala wiederum beschreibt das Gesamtbild der Patienten. Das heißt, der Patient schätzt ein bzw. es schätzen eben die Betreuenden ein, wenn das Kind das selbst nicht kann, inwieweit sich die Lage für die Patienten nach der Therapie oder während der Therapie im Vergleich zur Zeit vor der Therapie ändert. Da ist meines Erachtens Folgendes ganz wichtig: Diese Impression-of-Change-Skalen oder Instrumente werden häufig in verschiedensten Indikationen verwendet und geben schlichtweg das subjektive Gefühl wieder: Hat sich für den Patienten wirklich etwas geändert? Das ist in unserem Fall in erster Linie supportiv, ergänzend, weil wir eben den ItchRO haben, einen spezifischen Fragebogen explizit für den Pruritus. Es zeigt aber alle diese Operationalisierungen bezüglich des Pruritus. Egal, ob man sich die metrische Analyse oder die Responderanalyse anschaut, wo man die Tage mit maximal leichtem Pruritus betrachtet, ob wir uns den PIC oder den CIC anschauen: Wir haben überall signifikante Vorteile für Maralixibat gegenüber Placebo. Das heißt, egal in welcher Richtung wir uns den Pruritus anschauen, wichtig ist die Erkenntnis: Wir sehen hier überall die Vorteile. Insgesamt sehen wir also, dass der Pruritus wirklich gedrückt und damit den Patienten wirklich geholfen wird.