Oral hearing: Olaparib (Neues Anwendungsgebiet: Prostatakarzinom, metastasiert, kastrationsresistent,Chemotherapie nicht klinisch indiziert, Kombination mit Abirateron und/oder Prednison)

Ich wünsche Ihnen allen einen wunderbaren Montagmorgen. Sie sind in der Anhörung zu Olaparib, bei uns mittlerweile ein altbekannter Wirkstoff. Mein Name ist Antje Behring, ich leite die Abteilung Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Hecken. In seinem Auftrag führe ich Sie durch diese Anhörung. Es wird Wortprotokoll geführt, das heißt, alles, was Sie heute sagen und was gefragt und beantwortet wird, geht in die Würdigung zu der Dossierbewertung ein. Das ist also nicht ungehört. Wie schon gesagt, es geht um den Wirkstoff Olaparib. Ich sage das Indikationsgebiet dazu, weil Olaparib für verschiedene Indikationen bereits zugelassen ist. Heute geht es um die Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist. So lautet das derzeitige Anwendungsgebiet. Zu diesem Dossier oder zu dieser Nutzenbewertung haben diverse Fachgesellschaften und Unternehmen Stellung genommen; ich lese kurz vor, wer das war. Der betroffene pharmazeutische Unternehmer, nämlich AstraZeneca, hat natürlich Stellung genommen. Weitere pharmazeutische Unternehmer sind Astellas, Bayer Vital, Janssen-Cilag, Lilly, MSD, Novartis und Pfizer. Von den Fachgesellschaften waren es die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sowie die Deutsche Gesellschaft für Urologie. Von den Verbänden war es der vfa. Heute anwesend in der mündlichen Anhörung – ich lese die angemeldeten Teilnehmer vor, die eine Offenlegungserklärung abgegeben haben und somit den Zugangslink erhalten haben – sind für die Firma AstraZeneca Frau von Bandemer, Frau Fimm, Frau Specht und Herr Heisser, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Frau Professor Dr. von Amsberg, von Bayer Vital Frau Dr. Burkhardt und Frau Beinhauer, für Janssen-Cilag Frau Wortmann und Frau Dr. Heymann, für MSD Frau Dr. Gerstner und Frau Dr. Dr. Dach, von Lilly Herr Dr. Kiesel und Frau Rämsch, von Pfizer Herr Dr. Hubbe und Herr Kullack, von Novartis Frau Dr. Langhorst und Herr Dr. Krüger, von Astellas Herr Renninger und Frau Vogel sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Dann möchte ich jetzt gerne an den pharmazeutischen Unternehmer übergeben. Wer übernimmt hier die Einführung? – Frau Specht, bitte.

Vielen Dank, Frau Dr. Behring. – Guten Tag, sehr geehrtes Gremium, sehr geehrte Damen und Herren! Bevor wir weiter fortfahren, möchte ich gerne das Team vorstellen, mit dem ich heute hier bin. Das sind Frau von Bandemer und Frau Fimm aus dem Bereich Medizin bei AstraZeneca. Herr Heisser und ich sind aus dem Bereich Marktzugang. Wie Frau Dr. Behring bereits gesagt hat: Olaparib ist hier im G-BA, aber auch bei den Ärztinnen und Ärzten ein bekannter Wirkstoff. Er ist bereits seit acht Jahren zugelassen. Erst vor Kurzem wurde hier im Gremium über Olaparib in den Indikationen Mammakarzinom und Ovarialkarzinom diskutiert. Wir sprechen heute, wie angekündigt, über Olaparib in der Indikationserweiterung beim Prostatakarzinom. Ich werde in meinen folgenden Ausführungen auf zwei Themenkomplexe eingehen. Das ist zum einen das neue Anwendungsgebiet und der ungedeckte medizinische Bedarf und zum anderen die Frage der Nutzenbewertung, die Datengrundlage und auch die Daten im Detail. Zunächst möchte ich gerne zum Anwendungsgebiet ausführen. Olaparib ist seit 2020 beim Prostatakarzinom zugelassen, dort im metastasierten kastrationsresistenten Setting, kurz mCRPC, und zwar bei Patienten, bei denen nach einer hormonellen Therapie eine Progression aufgetreten ist. Dort ist Olaparib nur für Patienten mit einer BRCA-Mutation zugelassen und bereits etablierter Standard. Das hat der G-BA bestätigt, indem er Olaparib bei vorbehandelten Patienten als Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie definiert hat. In dem neuen Anwendungsgebiet, über das wir heute sprechen, ist Olaparib für Patienten indiziert, bei denen zum Zeitpunkt der Behandlung noch keine Indikation für eine Chemotherapie vorliegt, und dort für eine Kombination mit Abirateron. Das Besondere an der Kombination dieser beiden Wirkstoffe sind der synergistische Effekt und der neue Wirkmechanismus. Ich sage das ganz einfach: Abirateron macht die Zellen anfällig für eine Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Olaparib. Olaparib wiederum kann die Wirkung von Abirateron verstärken. So können in dem vorliegenden Anwendungsgebiet die Patienten von der Behandlung profitieren, die eine BRCA-Mutation aufweisen, aber auch diejenigen, die keine BRCA-Mutation haben. Ich möchte auf die Patienten im Anwendungsgebiet eingehen. Diese sind metastasiert und kastrationsresistent. Die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate beträgt bei diesen Patienten 57 Prozent. Das ist vergleichsweise gering. Die meisten Metastasen, die hier auftreten, treten in den Knochen auf und können mit erheblichen Schmerzen verbunden sein. Ein Therapieanspruch in diesem Setting ist rein palliativ. Die Kastrationsresistenz bedeutet wiederum, dass der Tumor auf die alleinige Androgenentzugstherapie nicht mehr anspricht. Auch wenn in diesem Setting erfreulicherweise weitere Therapiemöglichkeiten entwickelt und auch zugelassen werden, sind die Behandlungsoptionen für bestimmte Patientengruppen durchaus limitiert. Somit stellt der neue Wirkmechanismus, bestehend aus Abirateron und Olaparib, eine neue, sehr wichtige Therapieoption dar, die mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens um mehr als sieben Monate einhergeht. Diese Wirksamkeit, aber auch die Sicherheit der Kombination Olaparib plus Abirateron wurden in der pivotalen Phase-III-Studie PROpel in einem breiten Patientenkollektiv eindrücklich gezeigt. Wir kommen zur Nutzenbewertung. Basierend auf der Zulassung hat der G-BA zwei Subpopulationen gebildet und für diese jeweils eine eigene zweckmäßige Vergleichstherapie abgeleitet. Ganz vereinfacht gesagt handelt es sich bei der Fragestellung 1 um unvorbehandelte Patienten mit mCRPC, also um Erstlinienpatienten im mCRPC, bei der Fragestellung 2 um Patienten mit Vorbehandlung im mCRPC. Für die Fragestellung 2 liegen für die Nutzenbewertung keine geeigneten Daten vor. Aus unserer Sicht wird der Zusatznutzen der Kombination aus Olaparib und Abirateron für die Fragestellung 1 beansprucht. Alle meine weiteren Ausführungen werden sich auf diese Fragestellung beziehen. Ich möchte auf die Datengrundlage eingehen. Wir haben mit dem Dossier die Daten aus dem zweiten Datenschnitt der Studie eingereicht. Dieser Datenschnitt wurde vom IQWiG bewertet. Mit der Stellungnahme wurde unsererseits der dritte präspezifizierte Datenschnitt der Studie nachgereicht, und zwar die vollständigen Analysen dazu. Das ist für die Nutzenbewertung der relevante Datenschnitt. Insgesamt bestätigen die aktualisierten Ergebnisse die Ergebnisse aus dem zweiten Datenschnitt. Auf diese Ergebnisse möchte ich gerne detailliert eingehen. In Bezug auf das Gesamtüberleben sehen wir für die Kombination aus Olaparib und Abirateron eine Verlängerung im Median um 7,4 Monate. Das ist aus Patientensicht, aus klinischer Sicht eine eindrückliche und hochrelevante Verlängerung in diesem Setting. Wenn wir uns die Risikoreduktion anschauen – in dieser Situation ist es adäquat, sich das relative Risiko anzuschauen – , so sehen wir eine statistisch signifikante Risikoreduktion für die Gesamtpopulation um 15 Prozent. Das IQWiG hat in seinem Bericht eine differenzierte Zusatznutzenableitung bezüglich des Alters vorgenommen. Abgesehen davon, dass diese differenzierte Ableitung, basierend auf einer rein kalendarischen Altersgrenze, aus unserer Sicht nicht adäquat ist, so sehen wir diese Effektmodifikation in dem dritten Schnitt gar nicht mehr. Somit handelt es sich um keine nachhaltige Effektmodifikation. Dennoch ist es angezeigt, sich klinisch relevante Subgruppen in dieser Studie anzuschauen. Wir haben für die Subgruppe der Patienten mit der mild symptomatischen und asymptomatischen Erkrankung Daten vorgelegt, darüber hinaus die Daten für die Subgruppe der Patienten mit Mutationen in den homologen Rekombinationsgenen, die sogenannte HRR-Mutation. Dort sehen wir Ergebnisse, die im Einklang mit der Gesamtpopulation stehen. Besonders stark zum Tragen kommt der Effekt von Abirateron und Olaparib aber bei der Subgruppe der Patienten mit BRCA-Mutation. Dort haben wir eine statistisch signifikante Risikoreduktion bezüglich der Mortalität um 71 Prozent gesehen. Neben dem starken Vorteil im medianen Gesamtüberlegen sehen wir auch weitere Wirksamkeitsvorteile in der Gesamtpopulation. Das ist zum einen die 32-prozentige Risikoreduktion im Hinblick auf das radiologische PFS und auch die 72-prozentige Risikoreduktion im Hinblick auf die Rückenmarkskompression. Die Rückenmarkskompression ist eine Einzelkomponente des kombinierten Endpunkts skelettale Ereignisse. Auch wenn die Rückenmarkskompressionen nicht so häufig auftreten, zum Glück, so handelt es sich in jedem dieser Fälle um einen medizinischen Notfall. Aus Sicht des Patienten ist dieser Endpunkt also hochrelevant. Ferner haben wir uns für die Gesamtpopulation die Zeit bis zur ersten Chemotherapie angeschaut. Auch diese ist unter Olaparib und Abirateron signifikant verlängert. In dem palliativen Setting des mCRPC handelt es sich bei der Verzögerung der Zeit bis zur ersten Chemotherapie um ein relevantes Therapieziel. Auch aus Sicht der Patienten ist das hochrelevant. Wenn wir uns jetzt neben den Wirksamkeitsergebnissen noch die Sicherheitsergebnisse anschauen, so sehen wir im dritten Datenschnitt ein konsistentes Bild im Vergleich zum zweiten Datenschnitt. Natürlich ist es von großer Bedeutung, die Nebenwirkungen dieser Kombinationen zu kennen, um den sicheren Einsatz von Abirateron und Olaparib zu gewährleisten. Alle Nebenwirkungen sind in der Fachinformation ausführlich adressiert und mit Handlungsempfehlungen versehen. Die meisten Nebenwirkungen können durch Dosisreduktion oder Dosisunterbrechungen behoben werden. Wenn wir uns nun die Lebensqualität in der Studie anschauen, so sehen wir zwischen den beiden Armen keine signifikanten Unterschiede. Man kann also sagen, dass die gute Lebensqualität, die zur Baseline vorherrschte, im Verlaufe der Studie unter der Kombination von Olaparib und Abirateron aufrechterhalten werden konnte. Das hat in dem vorliegenden Setting einen besonderen Stellenwert. Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass, basierend auf den Ergebnissen des dritten Datenschnitts, eindrückliche klinische Wirksamkeitsvorteile für die Gesamtpopulation der unvorbehandelten Patienten vorliegen, insbesondere basierend auf dem OS-Vorteil von über sieben Monaten. Unter Berücksichtigung der gleichbleibenden gesundheitsbezogenen Lebensqualität, des bekannten Sicherheitsprofils und der Gesamtheit der Wirksamkeitsvorteile sehen wir eine nachhaltige und deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens. Aus unserer Sicht ist für Olaparib und Abirateron in der Fragestellung 1 der unvorbehandelten Patienten ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen abzuleiten. – Ich bedanke mich an dieser Stelle für Ihre Aufmerksamkeit und übergebe an Sie, Frau Dr. Behring.

Vielen Dank, Frau Specht. – Sie haben gerade gesagt, Sie beschränken sich auf die unvorbehandelten Patienten. In der Studie war nicht eingeschränkt, wofür die Patienten geeignet waren oder nicht. Es geht um die Einschränkung in Ihrem Anwendungsgebiet: für Chemotherapie nicht geeignet. Die EMA hat es auf diese Population eingeschränkt. Nun geht unsere Frage an die Kliniker: Wie beurteilt ein Kliniker, ob ein Patient für eine Chemotherapie geeignet ist oder nicht, oder wie wählt ein behandelnder Arzt in diesem Fall aus – die Geeignetheit für Chemotherapie, ja oder nein –, ob Olaparib infrage kommt? – Herr Grimm, bitte.

Letztlich ist für uns so wie für die Patienten auch eine Chemotherapie eine Behandlung, die meistens mit mehr Nebenwirkungen als andere Therapien einhergeht. Ich erinnere mich, als wir die Leitlinie aktualisiert haben – Herr Wörmann und Frau von Amsberg waren dabei –, haben wir uns gerade im Hinblick auf das Olaparib entschieden, das mit starken Empfehlungen zu versehen. Wir haben alle die Grundkonstellation, dass viele Patienten zu Beginn ein neues Hormonpräparat bekommen. Wir wollten im Gefolge einen Mode-of-Action-Wechsel. Ein Mode-of-Action-Wechsel wäre die Chemotherapie. Damals haben wir lange diskutiert, in welche Richtung wir die Empfehlung aussprechen. Wir haben damals entschieden – Herr Wörmann war sogar die treibende Kraft, wenn ich das richtig in Erinnerung habe –, starke Empfehlungen auszusprechen, weil wir das Nebenwirkungsprofil anderer Therapien in der Regel als geringer einschätzen. Manchmal haben Patienten langfristige Folgeerscheinungen, mit denen sie nach der Chemotherapie zu kämpfen haben, zum Beispiel die Polyneuropathie. Von daher: Wir versuchen eine Chemotherapie, wenn sie indiziert ist, frühzeitig einzusetzen, aber wir versuchen die Nebenwirkungen der Chemotherapie unter Umständen hinauszuzögern. Manche Kliniker haben die Herangehensweise, zu sagen: Wir geben die Chemotherapie, weil sie ohnehin irgendwann kommt, in dem Fall, wo sie irgendwann eingesetzt werden muss, besser früh, weil die Patienten das noch besser tolerieren können. Aber ich glaube, sowohl viele Patienten als auch viele Ärzte haben zumindest die Tendenz, eine Chemotherapie eher zu einem späteren Zeitpunkt einzusetzen.

Frau von Amsberg.

Dem würde ich völlig zustimmen. Ich würde vielleicht dazu ergänzen, dass wir das Docetaxel in der Studie TAX 327 einsetzen und dass es überwiegend symptomatische Patienten waren und wir eigentlich in der Erstlinie des kastrationsresistenten Settings, also mit Auftreten der Hormonunabhängigkeit bei den asymptomatischen oder mild symptomatischen Patienten, sofern nicht vorher gegeben oder im Einzelfall in Sequenz, die neuen androgenrezeptorgerichteten Medikamente bevorzugen würden, sofern keine BRCA-Alterationen vorhanden sind. Das war der Stand bis zur PROpel-Studie. So war auch die Empfehlung der Leitlinie.

Das heißt, dass diese Zulassungseinschränkung für Sie dadurch eine Änderung ergibt, dass sie sagen: nur für Patienten, die nicht für eine Chemotherapie geeignet sind oder für die eine Chemotherapie nicht indiziert ist, dass es ein Kriterium gibt?

Jetzt habe ich Ihre Frage nicht ganz verstanden.

Wenn Sie sagen, Sie haben schon eher die Präferenz für Olaparib gegeben.

Das war vorher schon so. Wenn Patienten in der mCRPC-Situation in der ersten Behandlungslinie mild oder asymptomatisch waren, hat man aufgrund der von Herrn Grimm genannten Punkte zu dem Nebenwirkungsprofil versucht, die Chemotherapie in diesem palliativen Setting eher später zum Einsatz zu bringen, um die chronischen Toxizitäten hinauszuzögern und auch die Akuttoxizitäten zu mindern.

Gut, danke. – Jetzt habe ich einige Meldungen provoziert. Herr Professor Grimm.

In Ergänzung zu dem, was Frau von Amsberg gesagt hat: Die Leitlinie war früher letztlich nicht so gestrickt, dass wir gesagt haben, wir unterscheiden asymptomatische/mild symptomatische und symptomatische Patienten. Mit der letzten Aktualisierung hat sich das dahin gehend geändert: Wir hatten mehr Optionen, und die Art der Vortherapie, die stattgefunden hat, hat mehr Bedeutung bekommen. Dann ist ein neues Kapital eingefügt worden, dass wir eben die Sequenz unter Berücksichtigung der Vortherapie beachten mussten. Hier kam mit Blick auf die Frage: „Wann ist die Chemotherapie indiziert?“, Olaparib als erste Alternative dazu. Das haben wir vorher gesehen, allerdings bei den BRCAmutierten Patienten und einer BRCA-gerichteten Diagnostik.

Danke, jetzt wird es langsam klarer. – Herr Wörmann.

Als Ergänzung. Klinisch nicht indiziert ist nicht gleich kontraindiziert. Es ist eine völlig andere Liga für uns. Kontraindiziert heißt, dass es richtig Gründe gibt, es nicht zu geben. Klinisch indiziert heißt: Aufgrund der Abwägung – das, was Frau von Amsberg und Herr Grimm klar gesagt haben –, aufgrund der Indikation halten wir das für die bessere Wahl und eine Chemotherapie, zum Beispiel auch eine Wiederholung eines Taxans, für klinisch nicht indiziert.

Vielen Dank für die Klarstellung. – Frau Müller.

Danke schön. – Her Wörmann, Sie haben einen Teil meiner Frage schon beantwortet, die Zulassungseinschränkung. Ich habe jetzt insofern mitgenommen, dass im Unterschied zu einem Kriterium, Chemotherapie geeignet oder nicht geeignet, dies impliziert, dass, wenn geeignet, das sozusagen eine „favorite option“ wäre, dieses Kriterium nicht so trennscharf ist und sich im zeitlichen Verlauf, wie wir gehört haben, ändern kann, auch Präferenzen, ob man die Spättoxizitäten höher gewichtet und später haben will oder ob man die Akuttoxizitäten, die man vielleicht früher eher besser wegsteckt als im späteren Krankheitsverlauf, mehr so oder so gewichtet, das heißt, es gibt keine ganz klare Abgrenzung. In der Studie, in der alle drin waren, könnte man die sich mehr vornehmen. So habe ich das jetzt mitgenommen, zu sagen: Das sind die Patienten, die gehören da rein, und das sind die, die gehören nicht rein, das ist nicht ein fixes Kriterium. Widersprechen Sie mir, wenn ich das falsch verstanden habe. – Er will widersprechen.

Herr Wörmann, Bestätigung oder Widerspruch?

Ausdrücklich kein Widerspruch. Es geht wirklich darum, dass wir hier mit der Vielzahl der Optionen, die in den letzten drei bis vier Jahren dazugekommen sind, eine deutliche individualisierte Therapie hinbekommen. Dann ist es eine Abwägung, die wir haben. Wir freuen uns natürlich, dass das abgemildert ist. Deswegen finde ich die EMA-Formulierung in der Zulassung, „nicht indiziert“, eine korrekte Formulierung.

Gut, danke. – Herr Bartmann von der KBV zum gleichen Thema noch eine Frage?

Es geht um die erste Therapiegruppe und um die zVT Abirateron/Enzalutamid, die nur für asymptomatisch und leicht symptomatische Verläufe zugelassen ist. Inwieweit ist aus Sicht der Kliniker das Anwendungsgebiet dadurch ausreichend abgedeckt?