Oral hearing: Sotorasib (Neubewertung nach Fristablauf: Lungenkarzinom, nicht-kleinzelliges, KRAS G12C-Mutation, ≥ 1 Vortherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir sind wieder in unserem Anhörungsmontag und fahren nach der Mittagspause fort mit Sotorasib, Neubewertung nach Fristablauf. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. April dieses Jahres im Anwendungsgebiet vorbehandeltes NSCLC mit KRAS G12C-Mutation. Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Amgen GmbH, Roche Pharma, Novartis Pharma, Boehringer Ingelheim Pharma, Mirati Therapeutics (Swiss) GmbH, Eisai, MSD Sharp & Dohme, von den Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie, Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für Amgen müssten anwesend sein Frau Friederich, Herr Dr. Rieth, Frau Dr. Potzner und Frau Stein, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr PD Dr. Eberhardt – er fehlt –, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft Herr Professor Dr. Griesinger, für Roche Pharma Frau Dr. Kellershohn und Herr Knudsen, für Novartis Pharma Frau Dr. Handrock und Herr Dr. Melzer, für Boehringer Frau Dr. Schüler und Frau Hoffmann, für Mirati Therapeutics (Swiss) Frau Badamgarav und Frau Dr. Scharrenbroich, für Eisai Frau Dr. Schneider und Herr Dr. Krohne und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ich sehe jetzt auch Herrn PD Dr. Eberhardt. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in unsere Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Rieth, Chicago, USA. Bitte schön.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Anwesende: Vielen Dank für die Gelegenheit, nach Ablauf der Befristung erneut mit Ihnen über den Zusatznutzen von Sotorasib bei der Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit KRAS G12C-Mutation zu diskutieren. Bevor ich das tue und auf die bedeutendsten Aspekte eingehe, möchte ich gern meine Kolleginnen von Amgen vorstellen, die hier mitarbeiten: Frau Stein und Frau Friederich, die die Abteilung Marktzugang vertreten, Frau Dr. Potzner ist medizinisch für Sotorasib zuständig, und mein Name ist Dr. Achim Rieth, Ärztlicher Leiter der medizinischen Abteilung Hämatologie/Onkologie bei Amgen. Für die erneute Diskussion zum Ausmaß des Zusatznutzens von Sotorasib möchten wir die folgenden Aspekte besonders hervorheben: den hohen medizinischen Bedarf für Sotorasib und die Darstellung der KRAS G12C-Population als eine Entität unabhängig von der Vortherapie, dann die Eignung der Studie CodeBreak 200 zur Ableitung eines Zusatznutzens und die aus unserer Sicht wichtigsten Aspekte, die bedeutenden Vorteile bei der Kontrolle der Symptomatik und Lebensqualität einhergehend mit der guten Verträglichkeit. Wie groß ist der medizinische Bedarf für Sotorasib? In der deutschen Versorgungslandschaft wird ein Großteil der Patientinnen und Patienten initial mit einer Immuntherapie und platinhaltigen Chemotherapie entweder in Kombination oder sequenziell behandelt. Auch aufgrund dessen haben sich die Fachgesellschaften für eine Entität unabhängig von der Vortherapie ausgesprochen. Auch heute ist Sotorasib noch der einzige zugelassene Wirkstoff in seiner Klasse für die zielgerichtete Behandlung dieser intensiv vorbehandelten Patientinnen und Patienten mit KRAS G12C-Mutation. Der hohe Stellenwert von Sotorasib wird auch durch die schnelle Aufnahme in zahlreiche Leitlinien wie zum Beispiel die deutsche S3-Leitlinie, die „Onkopedia“-Leitlinie der DGHO oder die ESMO-Leitlinie untermauert. Schließlich hat der G-BA Sotorasib bereits als relevante Therapieoption eingestuft. Warum ist die CodeBreak 200 Studie für die Zusatznutzenbewertung geeignet? Docetaxel als Monotherapie ist eine etablierte und breit einsetzbare Therapieoption beim fortgeschrittenen NSCLC, die für die Patienten der CodeBreak 200 Studie wie in den Studienunterlagen begründet eine für diese Population geeignete Therapie darstellt. Der Beschluss zur ursprünglichen Nutzenbewertung von Sotorasib wurde vom G-BA in Erwartung der CodeBreak 200 Daten befristet, da die Ergebnisse als relevant für eine erneute Nutzenbewertung angesehen wurden. Docetaxel als gewählter Studienkomparator war zu diesem Zeitpunkt bereits bekannt. Die Bewertung der Studienergebnisse im Rahmen der erneuten Nutzenbewertung und somit die Berücksichtigung der deutlichen und signifikanten Vorteile einer Therapie mit Sotorasib gegenüber einer Behandlung mit einer Docetaxel-Monotherapie ist daher zweckmäßig und unbedingt notwendig. Welche Vorteile ergaben sich durch die Behandlung mit Sotorasib? Unter der Behandlung mit Sotorasib ergeben sich eindeutige Vorteile gegenüber Docetaxel wie eine Verringerung des Risikos einer Krankheitsprogression oder des Todes, eine Verdopplung der Ansprechrate sowie eine Verbesserung der Krankheitskontrolle. Aber besonders relevant für die Betroffenen sind die unter Sotorasib erzielte und mit der Progressionsfreiheit korrelierte eindrückliche Verbesserung der Symptomatik und Lebensqualität sowie die sehr gute Verträglichkeit. Bei der karzinomspezifischen Symptomatik zeigte sich eine Verbesserung in sieben von acht Skalen. So verdoppelte sich beispielsweise die Zeit bis zur Verschlechterung beim sehr belastenden Symptom Atemnot von im Median vier Monaten unter Docetaxel auf acht Monate unter Sotorasib. Auch die lungenkarzinomspezifische Symptomatik und Belastung durch behandlungsspezifische Nebenwirkungen verbesserte sich in zehn von elf Skalen. Beim ebenfalls sehr belastenden Symptom Husten verdreifachte sich die Zeit bis zur Verschlechterung sogar im Median von fünf Monaten unter Docetaxel auf beträchtliche 17 Monate unter Sotorasib. Herausragend ist auch die unter Sotorasib demonstrierte Stabilisierung der Lebensqualität. Hier ist eine Verbesserung gegenüber Docetaxel in allen sechs Skalen, der sozialen, der kognitiven, der emotionalen und der körperlichen Funktion, der Rollenfunktion und dem globalen Gesundheitsstatus zu beobachten. Entsprechend der Zusatznutzenbewertungsmethodik ergibt sich für die Lebensqualität somit ein Zusatznutzen sogar vom Ausmaß „erheblich“. Mit der insgesamt guten Verträglichkeit, die als deutlich weniger belastend und beeinträchtigend von den Patientinnen und Patienten wahrgenommen wird, stellt Sotorasib als orale Therapie einen wesentlichen Eckpfeiler in der meist ambulanten Versorgung von NSCLC-Patienten mit KRAS G12C-Mutation dar. Zusammenfassend deckt Sotorasib als erster selektiver KRAS G12C-Inhibitor seiner Klasse den hohen medizinischen Bedarf nach einer gezielten Behandlung für 14 Prozent der NSCLC-Patientinnen und Patienten. Die orale Therapie ist dabei sehr gut verträglich und ambulant durchführbar, und die sehr guten Ergebnisse der CodeBreak 200 Studie zur Lebensqualität, Symptomatik und Verträglichkeit sind für die erneute Nutzenbewertung unmittelbar relevant und geeignet und daher unbedingt für diese heranzuziehen. Es zeigen sich für Sotorasib deutliche und signifikante Verbesserungen in drei von vier Nutzenkategorien, nämlich bei Morbidität, Lebensqualität und Sicherheit. Daraus ergibt sich unter Berücksichtigung des Schweregrades eines fortgeschrittenen NSCLC mit KRAS G12C-Mutation ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. Vielen Dank, dass Sie uns die Zeit gegeben haben, die für uns wichtigsten Punkte vorzutragen, und wir freuen uns jetzt auf Ihre Fragen und die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Dr. Rieth. Ich knüpfe bei der zVT an. Wir haben einen wesentlichen Kritikpunkt, die nicht adäquate Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie möglicherweise unter Therapie im Vergleichsarm. Deshalb meine Frage an die Kliniker: Sie führen in Ihrer schriftlichen Stellungnahme aus, dass Docetaxel als Monotherapie auch eine geeignete Zweitlinientherapie darstellen könne. Dies träfe auf die gesamte Patientenpopulation der vorbehandelten Patientinnen und Patienten zu. Ist diese Aussage so zu werten, dass das in dieser Globaldarstellung auf die gesamte Population der vorbehandelten Patientinnen und Patienten zutrifft, oder kann man sagen, dass eine bestimmte Patientengruppe in besonderem Maße von Docetaxel als Monotherapie in der zweiten Linie profitiert, während das bei anderen nur eingeschränkt der Fall ist? Wir hatten einen wesentlich breiteren Blumenstrauß an zweckmäßigen Vergleichstherapien definiert. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Wörmann hat als erster die Hand gehoben.

Wir haben mit Ihnen eine ganze Reihe von Zweitlinientherapien diskutiert, die PD-L1-Inhibitoren, wir haben die Sache mit Ceritinib und Crizotinib diskutiert, und das war jeweils gegen Docetaxel, weil Docetaxel in der Vergangenheit auch gegenüber anderen Präparaten relativ gewonnen hatte. Deshalb halten wir es für angemessen, Docetaxel zu nehmen. Das hat obendrein den Vorteil, dass man indirekte Vergleiche machen könnte. Wenn Sie auf die Spitze fragen, ob das für jeden geeignet ist: Nein. Wenn ein Patient schon eine Platin-Polyneuropathie hat, würden wir ihm nicht noch obendrein so etwas geben, aber das ist nicht der Standard. Der Standard wäre Docetaxel – darauf können wir uns, glaube ich, alle einigen – mit den Ausnahmen, dass wir es, wenn es Kontraindikationen gibt, nicht wieder einsetzen würden. Deshalb können wir mit diesem Vergleichsarm gut leben, und deshalb haben wir es auch so formuliert.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Eberhardt und dann Herr Griesinger.

Ich kann nur unterstützen, was Herr Wörmann sagte. Es ist tatsächlich so, dass auch bei den noch weiterhin geplanten und laufenden großen Zulassungsstudien für die FDA immer das Docetaxel als Komparator gewählt wird. Das gefällt uns zwar nicht, aber wir haben das so akzeptiert, weil wir dann den besseren Vergleich haben und das, wie Herr Wörmann sagte, bei uns der Standard geworden ist, von dem aus man die Secondline-Therapie bestimmen kann. Es ist so, dass jetzt tatsächlich eine Umschaltung vorgenommen wurde. Das heißt, die meisten Patienten bekommen primär eine Chemoimmuntherapie oder in Einzelfällen auch einmal eine Monoimmuntherapie, aber das ist die gesetzte Firstlinetherapie. Dann fällt in der zweiten Linie die Situation an, dass man das Docetaxel geben würde.

Danke schön, Herr Eberhardt. – Herr Griesinger, dann Herr Vervölgyi und Frau Müller. Herr Griesinger, bitte.

Ich kann das nur unterstützen. Der Strauß, der ursprünglich als zweckmäßige Vergleichstherapie in der Stellungnahme angeboten worden ist, war abhängig von der Zulassung und unabhängig von der Vortherapie. Weil die Einschlusskriterien Chemotherapie plus Immuntherapie sind, fallen alle Immuntherapeutika in der Zweitlinientherapie weg. Die Frage des VEGF-Inhibitors oder des Nintedanibs oder des Ramucirumabs ist global nicht akzeptiert. Wenn man eine globale Zulassungsstudie machen möchte, ist Docetaxel tatsächlich der Standard. Keine der Ethikkommissionen in Deutschland hat sich dagegen gewendet. Es ist ein akzeptabler Zweitlinienstandard in Anbetracht der Vortherapie für die Patienten ohne Kontraindikationen.

Danke schön, Herr Professor Griesinger. – Dann habe ich Herrn Vervölgyi und danach Frau Müller mit einer Nachfrage.

Ich habe auch eine Nachfrage dazu. Herr Eberhardt, Sie haben gerade gesagt, das gefällt uns auch nicht so richtig. Da möchte ich einmal einhaken, was Sie genau damit meinen. Heißt das, Docetaxel ist vor dem Hintergrund dessen akzeptabel, dass es sich um eine Studie handelt und man deshalb, wie Herr Wörmann eben sagte, indirekte Vergleiche rechnen kann? Zum Beispiel sind die Kombinationen mit Ramucirumab oder Nintedanib, die auch Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie sind, sowohl in der „Onkopedia“- als auch in der S3-Leitlinie empfohlen. Tatsächlich wird in beiden beschrieben, dass es Überlebensvorteile gibt. Das habe ich noch nicht ganz rund. Vielleicht können Sie das noch einmal ausführen.

Dass ich gesagt habe, das Docetaxel gefällt uns nicht, liegt daran, dass das Docetaxel ein schwieriges Medikament ist. Das Docetaxel ist ein sehr wirksames Medikament, aber seit der Einführung in den Neunzigerjahren hadern wir als Onkologen damit. Das sage ich ganz offen. Ich habe an den ersten Studien teilgenommen, bei denen wir das eingesetzt haben. Zuerst wurde es beim Mammakarzinom eingesetzt, dann beim Lungenkarzinom, allerdings mit der gleichen Dosierung wie beim Mammakarzinom, wo wir richtig Probleme bekamen, weil das Docetaxel selber eine schwierige Substanz ist. Das habe ich damit gemeint. Ich habe nicht gemeint, dass wir das nicht als Standard mögen, sondern wir mögen das Docetaxel nicht. Auf der anderen Seite wissen wir, dass in einer solchen Situation, wenn zum Beispiel viele Patienten vorher Pemetrexed hatten, vor allem die Adenokarzinome, das Umwechseln auf die Zweitlinientherapie mit Docetaxel Sinn macht. Ich kann nur unterstützen, was Herr Wörmann und Herr Griesinger gesagt haben. International sind Kombinationen mit VEGF nicht so akzeptiert. Die haben ihre eigenen Probleme, muss man dazu sagen. Auch unter VEGF-Addition gibt es immer wieder mal das Problem mit Blutungen. Da muss man sowieso aufpassen. Aber Sie haben mich da falsch verstanden. Ich habe gemeint, das Docetaxel ist und bleibt ein schwieriges Medikament. Wir wären froh, wenn wir etwas anderes hätten.

Danke schön. – Herr Vervölgyi, okay?

Ich habe noch eine Nachfrage, weil Sie gerade gesagt haben, das sei international nicht akzeptiert. Wie sieht es in der deutschen Versorgungslandschaft aus? Wie ist das mit den Kombinationstherapien mit VEGF oder Nintedanib in Deutschland? Ist das anders als international?

Das wird natürlich eingesetzt, aber es wird auch Docetaxel-Monotherapie eingesetzt, die Kombination mit Nintedanib, Ramucirumab eingesetzt. Das ist eine sehr individuelle Entscheidung, aber es wird noch viel Docetaxel-Monotherapie eingesetzt.

Danke schön. – Herr Griesinger.

Wir haben Daten aus dem CRISP-Register angeschaut. Da ist es so, dass Docetaxel-Monotherapie, aber auch Ramucirumab-Kombination und Nintedanib-Kombination eingesetzt werden. Ob die beim KRAS-mutierten Patienten tatsächlich einen Vorteil bringen, weiß niemand, weil diese spezielle Patientengruppe für diese Kombination bis jetzt nicht angeschaut wurde. Insofern würden wir aus unserer Sicht eine Docetaxel-Vergleichstherapie akzeptieren.

Danke schön, Herr Griesinger. – Herr Vervölgyi, okay?

Vielleicht noch eine Nachfrage: Bei welchen Patienten würden Sie die Kombinationstherapien einsetzen? Können Sie das charakterisieren, weil Sie gerade sagten, das sei individuell? Ich meine, so ist die zweckmäßige Vergleichstherapie formuliert, dass es patientenindividuell entschieden wird.

Herr Griesinger.

PNP wurde schon angesprochen. Die Erstlinientherapie führt teilweise zu PNP, sodass Docetaxel schwierig ist. Nintedanib ist eine Substanz, die sowohl Durchfälle, was Docetaxel auch macht, als auch Hautveränderungen macht, sodass das mit einer gewissen Vorsicht und einer guten Kontrolle der Patienten einzusetzen ist. Die Blutungsund Thromboseneigung unter Ramucirumab sind etwas, was man bedenken muss, weil alle Patienten, und das sind 30 bis 40 Prozent aller Patienten mit Lungenkarzinom, im Laufe ihrer Erkrankung ein thromboembolisches Ereignis haben. Sie wären hier ausgenommen. Insofern ist es sicherlich eine Möglichkeit, aber eine nicht für jeden Patienten einsetzbare Möglichkeit.