Oral hearing: Ibrutinib (Neues Anwendungsgebiet: Chronische lymphatische Leukämie, Erstlinie, Kombination mit Venetoclax)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind wieder an unserem Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Ibrutinib. Das neue Anwendungsgebiet ist die Behandlung nicht vorbehandelter CLL. Basis der heutigen Anhörung sind das vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Dossier und die Dossierbewertung des IQWiG vom 24. April dieses Jahres, zu der zum einen selbstverständlich der pharmazeutische Unternehmer Janssen-Cilag GmbH Stellung genommen hat; zum anderen haben Lilly, BeiGene Germany, AbbVie Deutschland, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller dazu Stellung genommen. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Herr Dr. Sindern, Frau Nejad-Asgari, Herr Brand-Weiner und Frau Theisen zugeschaltet. Für die DGHO ist Herr Professor Wörmann zugeschaltet; Frau Professor Dr. Eichhorst für die DGHO wird zunächst mit einem Fragezeichen versehen. Des Weiteren sind für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wendtner und Herr Professor Dr. Schetelig zugeschaltet. Für die AkdÄ sind uns Herr Professor Wiedemann und Herr Dr. Spehn zugeschaltet. Für BeiGene sind Frau Dr. Hülsmans und Frau Menacher zugeschaltet, für AbbVie ist es Frau Dr. Lehmann; bei Herrn Dr. Klee von AbbVie wird zunächst ein Fragezeichen vermerkt. Für Lilly sind Frau Dr. Bocuk und Frau Dr. Khageh Hosseini zugeschaltet, ebenso Herr Dr. Rasch vom vfa. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit zur Einführung. Wer macht das? – Herr Sindern, Sie?

Ja.

Wie immer: bewährte Arbeitsteilung. – Bitte schön, Herr Dr. Sindern, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken, sehr geehrte Damen und Herren, vielen Dank für die Möglichkeit zu einleitenden Worten hier in diesem Stellungnahmeverfahren. Ich stelle Ihnen zunächst meine Kolleginnen und den Kollegen vor: Aus der Abteilung Marktzugang und für die Fragen zum Dossier zuständig sind Herr Brand-Weiner und Frau Theisen. Verantwortlich für Ibrutinib in der Medizinabteilung ist Frau Nejad-Asgari. Mein Name ist Jörn Sindern; ich leite bei Janssen die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung im Bereich Marktzugang. Die Zulassung für die Kombination Ibrutinib plus Venetoclax ist für Ibrutinib bereits die vierte in der Erstlinientherapie der CLL. Für diese Therapielinie liegen bereits Langzeitdaten zur kontinuierlichen Anwendung von Ibrutinib mit bis zu acht Jahren Nachbeobachtungszeit vor. Die neue Zulassung ist insofern etwas Besonderes, weil es die erste zeitlich begrenzte Therapie mit einem BTKI ist. Die zeitliche Begrenzung der Therapie spielt eine wichtige Rolle: Zum einen ermöglicht sie Patientinnen und Patienten eine therapiefreie Zeit; zum anderen wird durch die zeitliche Begrenzung der Therapie das Risiko der Bildung von Resistenzmutationen verringert. Man weiß aus der Anwendung von Ibrutinib und Venetoclax als Einzelsubstanzen in der kontinuierlichen Gabe, dass sich diese Mutationen in der Regel erst nach einer Therapiedauer entwickeln, die länger ist als die der Behandlung mit der Kombination Ibrutinib plus Venetoclax. Aus diesem Sachverhalt ergibt sich eine starke Rationale für die Bedeutung, die eine zeitlich befristete Therapie gerade in der ersten Therapielinie haben kann. Damit ist die Hoffnung verbunden, dass in der Rezidivtherapie zum Beispiel Ibrutinib oder andere BTKIs oder Venetoclax erneut eingesetzt werden können. Dafür, dass das möglich ist, liegen erste Daten vor. In der neuen Leitlinie wird die zeitlich begrenzte Therapie mit Ibrutinib plus Venetoclax bereits als eine der empfohlenen Kombinationen der Erstlinientherapie für symptomatische Patientinnen und Patienten aufgeführt. Die Evidenz dafür resultiert vor allem aus der Studie GLOW. In den Leitlinien wird eine Unterscheidung bezüglich des genetischen Risikos vorgenommen. Dabei wird in Hochrisikopatienten einerseits und Patientinnen und Patienten mit einem geringen bis intermediären genetischen Risiko andererseits unterteilt. Das hohe Risiko ist insbesondere durch TP53- und del-17p-Mutationen charakterisiert, die bei Patientinnen und Patienten mit einem geringen bis intermediären genetischen Risiko nicht vorliegen. Die Patientinnen und Patienten mit geringem oder intermediärem genetischem Risiko unterscheiden sich gemäß Leitlinie im IGHV-Mutationsstatus, wobei eine IGHV-Mutation mit einem geringen Risiko assoziiert ist. Die Studie GLOW untersucht Patientinnen und Patienten mit einem geringen bis intermediären genetischen Risiko. Zu dieser Studie will ich zwei Punkte besonders hervorheben: Die Studie ist erstens eine besondere Studie, weil wir ein ausgesprochen altes und komorbides Patientenkollektiv untersucht haben; das mediane Alter beträgt 71 Jahre, die Altersspanne liegt zwischen 47 und 93 Jahren. Die Patientinnen und Patienten zeichnen sich zudem durch eine Vielzahl an Begleiterkrankungen aus, in der Mehrzahl internistische. Diese Population repräsentiert in besonderer Weise die klinische Praxis und entspricht der Realität der Versorgung. Zweitens belegt die Studie einen Überlebensvorteil, und das erstmals für eine zielgerichtete, zeitlich begrenzte Therapie. Es gibt nur wenige Studien in der Erstlinientherapie, die einen Überlebensvorteil gegen eine Chemoimmuntherapie zeigen konnten. Zwei davon wurden mit Ibrutinib-Kombinationen durchgeführt. Die Studie GLOW zeigt erstmals für die zeitlich begrenzte Therapie einen Vorteil gegenüber Chlorambucil/Obinutuzumab. Die neue Leitlinie für die Erstlinientherapie der CLL ist auf der Grundlage der Evidenz entstanden, die moderne Therapien im Vergleich zu Chemoimmuntherapien gezeigt haben. Der Vergleich mit Chemoimmuntherapien ist die Grundlage, auf der die Leitlinien in der aktuellen Form basieren, auch wenn die Chemoimmuntherapie nur noch in Teilen der Erstlinie als zVT eine Rolle spielt. Für die Nutzenbewertung haben wir eine bewertungsrelevante Teilpopulation zugeschnitten. Das ist die Population mit mutiertem IGHV-Status, für die die Kombination aus Chlorambucil und Obinutuzumab als zVT genannt ist. Dabei unterscheiden sich die beiden Teilpopulationen im Wesentlichen nur durch den IGHV-Status. Der Überlebensvorteil bei einer Behandlung mit der Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax zeigt sich in der Gesamtstudie und gleichermaßen in beiden Teilpopulationen. Das gilt bezogen auf den Unterschied im Punktschätzer und auf die Differenz des Anteils an verstorbenen Patienten. Das Hazard Ratio für das Gesamtüberleben beträgt 0,49 und liegt in beiden Teilpopulationen jeweils deutlich unter 1. Die Differenz im Anteil verstorbener Patienten beträgt etwa 15 Prozent in der Gesamt- und in beiden Teilpopulationen. Die Gesamtstudienpopulation der GLOW ist mit der bewertungsrelevanten Teilpopulation hinsichtlich der patienten- und krankheitsspezifischen Charakteristika medizinisch vergleichbar, und der Vorteil durch die Kombination aus Ibrutinib plus Venetoclax ist für alle Patienten mit geringem oder intermediärem genetischem Risiko gegeben. Die Gesamtpopulation erlaubt somit die Aussage über die bewertungsrelevante Teilpopulation. Daher kann aus unserer Sicht der beträchtliche Zusatznutzen für das Gesamtüberleben der bewertungsrelevanten Teilpopulation im Vergleich zur zVT ausgesprochen werden. Der Überlebensvorteil aus der Studie GLOW für alte und komorbide Patientinnen und Patienten mit geringem bis intermediärem genetischem Risiko wird gestützt durch die Ergebnisse der anderen Zulassungsstudie, CAPTIVATE. Die Studie untersucht einerseits ein im Median 10 Jahre jüngeres Patientenkollektiv; andererseits wurden hier auch genetische Hochrisikopatienten mit del 17p und TP53 eingeschlossen. Dabei liegt die Überlebensrate nach einer medianen Beobachtungszeit von vier Jahren bei 98 Prozent in der Gesamtpopulation und 96 Prozent bei den Hochrisikopatienten. In der Nutzenbewertung des IQWiG wird das Dossier auf der Grundlage des vierten Datenschnitts als inhaltlich unvollständig bezeichnet. Wir hoffen, dass wir mit der schriftlichen Stellungnahme diesen Vorwurf ausräumen konnten. Wir haben dort die Ergebnisse des präspezifizierten dritten Datenschnitts verglichen, um die Konsistenz mit dem vierten Datenschnitt zu belegen. Aus unserer Sicht sollte der vierte Datenschnitt herangezogen werden, da er mit dem längsten verfügbaren Beobachtungszeitraum die reifsten, belastbarsten Daten zum Zeitpunkt der Dossiererstellung darstellt. Der Überlebensvorteil, der sich im vierten Datenschnitt gezeigt hat, konnte mittlerweile durch den für die EMA durchgeführten fünften Datenschnitt mit 52 Monaten medianer Nachbeobachtungszeit bestätigt werden. Die Hazard Ratios für das OS sind im vierten und fünften Datenschnitt mit 0,49 beziehungsweise 0,46 fast gleich, und mit der Reife der Daten werden Konfidenzintervalle enger. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern. – Die Frage, die ich stellen wollte, war folgende: Wann wären die Analysen zum fünften Datenschnitt in Bezug auf die Nutzenbewertung relevanter Teilpopulationen verfügbar? Ich habe Sie jetzt so verstanden: Den fünften Datenschnitt haben Sie, und ihn haben Sie der EMA auch schon vorgelegt. Ist das richtig? – Frau Theisen.

Der fünfte Datenschnitt wird der EMA im August dieses Jahres vorgelegt. Er wurde im Februar durchgeführt. Wir haben jetzt die ersten Analysen einsehen können. Allerdings ist er noch nicht vollumfänglich ausgewertet.

Okay; also August. Sie haben den dritten Datenschnitt deshalb nicht genommen, sondern den vierten, weil Sie die neuesten Daten vorlegen wollten. Sie haben deshalb nicht den prädefinierten dritten Datenschnitt eingereicht, sondern uns jetzt in den nachgereichten Unterlagen nochmals dargelegt, dass die Ergebnisse zwischen drittem und viertem Datenschnitt eben gleichgerichtet sind. Das sage ich auch deshalb, weil eine Frage war, wieso nicht der dritte, sondern der vierte Datenschnitt vorgelegt wurde: Sie wollten also die aktuelleren Daten vorlegen. – Herr Sindern?

Richtig, das ist korrekt. Wir haben in der Stellungnahme den dritten Datenschnitt gezeigt, um die Konsistenz darzustellen, und der vierte Datenschnitt ist der mit den reifsten Daten.

Okay.

Die Auswertung des Gesamtüberlebens im fünften Datenschnitt zeigt auch jetzt für diesen wichtigen Endpunkt, dass das ein stetiger und kontinuierlicher Verlauf ist.

Herr Brand-Weiner vom pharmazeutischen Unternehmer.

Ich kann nur wiederholen, was Herr Sindern sagte: Der vierte Datenschnitt ist derjenige mit dem längsten verfügbaren Beobachtungszeitraum und sollte deswegen herangezogen werden.

Okay. – Dann stelle ich jetzt fürs Protokoll noch fest, dass Herr Professor Eichhorst zugeschaltet ist, ebenso Frau Klee von der Firma AbbVie.

Frau Professor Eichhorst!

– Frau Professor Eichhorst; Entschuldigung.

Und Herr Klee, aber danke schön! Sorry für die IT-Probleme!

– Okay. – Dann gebe ich jetzt das Wort an Herrn Vervölgyi vom IQWiG.

Ich habe noch eine Rückfrage zu dem letzten Punkt, nämlich zu dem dritten und vierten Datenschnitt. Die Dossiervorlagen sind Ihnen sicherlich bekannt. Sie sind einsehbar, und es ist auch nicht das erste Dossier, das Sie einreichen. Ich frage mich dann schon, warum Sie, wenn Sie beabsichtigen, Daten über einen möglichst langen Zeitraum vorzulegen, dann gleichzeitig nur einen nicht präspezifizierten Datenschnitt vorlegen, der zufälligerweise auch der erste ist, bei dem das OS für die Gesamtpopulation signifikant ist, und warum Sie nicht zumindest zusätzlich noch den dritten Datenschnitt mit vorgelegt haben, um genau diese von Ihnen jetzt postulierte Konsistenz auch noch prüfen zu können. Das verstehe ich immer noch nicht ganz.

Herr Brand-Weiner.

Ich übergebe an Herrn Sindern.