Oral hearing: Spesolimab (Generalisierte pustulöse Psoriasis, Akutbehandlung)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Wir haben im Augenblick noch 50 Sekunden vor der Zeit, aber ich glaube, wir können mit den Formalien schon einmal beginnen. Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir beschäftigen uns in der kommenden Stunde mit Spesolimab, ein neu zugelassener und jetzt auch markteingeführter Wirkstoff zur Behandlung der generalisierenden pustulösen Psoriasis in der Akutbehandlung. Der pharmazeutische Unternehmer ist Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG. Basis der heutigen Nutzenbewertung ist zum einen das Dossier von Boehringer und die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. April 2023 zu diesem Wirkstoff. Stellung genommen haben die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Dermatologische Gesellschaft und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Boehringer müssten anwesend sein Herr Dr. Henschel, Herr Dr. Jumpertz, Herr Dr. Elzer und Herr Dr. Saure, für die Deutsche Dermatologische Gesellschaft Herr Professor Augustin und Herr Dr. von Kiedrowski, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Rascher und Herr Dr. Wille sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen und anschließend treten wir in die Frage-und-Antwortrunde ein. Wer macht das? – Herr Henschel, bitte. Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Vielen Dank auch für die freundliche Begrüßung und die Möglichkeit zu einer kurzen Einleitung. Sehr geehrte Damen und Herren! Zu Beginn möchte ich Ihnen meine Kollegen vorstellen, die heute dabei sind: Bei uns ist Herr Dr. Thorsten Jumpertz. Er ist innerhalb des Bereichs Marktzugang der verantwortliche Projektleiter für das Dossier von Spesolimab. Für die Biostatistik des Projekts ist Herr Dr. Daniel Saure anwesend. Unsere medizinische Fachabteilung vertritt heute Herr Dr. Joachim Elzer. Mein Name ist Andreas Henschel. Ich leite bei Boehringer Ingelheim das Team Health Technology Assessment. Worum geht es in dieser Anhörung? Sie haben es erwähnt, Herr Vorsitzender, wir möchten gerne mit Ihnen über unseren neuen Wirkstoff Spesolimab sprechen. Spesolimab wurde im Dezember letzten Jahres für die Indikation, ich zitiere: „zur Behandlung von Schüben bei erwachsenen Patienten mit generalisierter pustulöser Psoriasis“, kurz GPP, zugelassen. Im Folgenden würde ich gerne diese Abkürzung verwenden. Die GPP ist eine seltene Hauterkrankung und kann potenziell lebensbedrohlich verlaufen. Kennzeichnend für die GPP sind Schübe mit großflächiger Pustelbildung der Haut. Diese können mit systemischen Entzündungsreaktionen einhergehen. Während eines solchen Schubs leiden die Patientinnen und Patienten an Symptomen wie Schmerzen, Juckreiz und Fatigue, und sie sind in ihren täglichen Aktivitäten stark eingeschränkt. So ein Schub ist sehr belastend. Die Behandlung erfolgt in der Regel im Krankenhaus. Bislang gibt es keinen Therapiestandard. In der Versorgungsrealität sehen wir ein heterogenes Bild von Therapieoptionen. Unserem Verständnis nach wurde hier bislang sehr viel ausprobiert, um den Patientinnen und Patienten zu helfen. Selbst zur Evidenz der zweckmäßigen Vergleichstherapie findet sich nichts außer den breiten Zulassungen von Prednison und Prednisolon. Boehringer Ingelheim hat auch in dieser seltenen Indikation eine randomisierte, kontrollierte Studie, die EFFISAYIL 1, durchgeführt. Diese hat zur ersten spezifischen Zulassung im Anwendungsgebiet durch die EMA geführt. Für weitere Erläuterungen zu den klinischen Daten möchte ich gern an meinen Kollegen, Herrn Jumpertz, abgeben, der darauf näher eingehen kann, wenn Sie erlauben, Herr Vorsitzender.

Selbstverständlich. Bitte.

Sehr geehrte Damen und Herren! Wie bereits von Herrn Henschel erwähnt, ist die Pustelbildung als schwerwiegendes Ereignis eine relevante Komplikation. Die Pusteln platzen normalerweise irgendwann auf, was zur Folge hat, dass Kleidung oder Bettwäsche mit der Haut verkleben. Die Haut ist außerdem sehr schmerzempfindlich, was jegliche Art von Berührung angeht. Wie man sich vorstellen kann, ist auch die Schutzfunktion der Haut gestört. Komplikationen wie Infektion, Volumenverlust oder eine gestörte Temperaturregulation können in der Folge auftreten. In der Studie EFFISAYIL 1 wurde dieses Ereignis im für die Patientinnen und Patienten relevanten Endpunkt vollständige Pustelfreiheit abgebildet. Dort zeigte sich nach einer Woche ein signifikantes relatives Risiko von 10,8, welches damit im Bereich eines dramatischen Effekts liegt. Dies bedeutet eine Verbesserung unter der Behandlung mit Spesolimab um mehr als das Zehnfache. Sogar zu Tag 3 war der dramatische Effekt bezüglich vollständiger Pustelfreiheit schon signifikant. Bei der patientenberichteten Lebensqualität sehen wir ebenfalls schon früh einen Vorteil zugunsten von Spesolimab. Im weiteren deskriptiven Verlauf ist eine deutliche und schnelle Verbesserung sichtbar. Bei den Nebenwirkungen zeigen sich keine Nachteile für Spesolimab gegenüber Placebo. Ich möchte noch kurz auf die zweckmäßige Vergleichstherapie eingehen. Als zVT hat der G-BA systemische Glucocorticoide festgelegt. In der EFFISAYIL 1 Studie war die Therapie von systemischen Glucocorticoiden in Form einer Ausweichmedikation erlaubt. Sie war jedoch nicht regelhaft vorgesehen. Deshalb ergeben sich Limitationen für den Vergleich gegen die zVT, wie auch das IQWiG angemerkt hat. Wir haben uns daher intensiv mit der Evidenz für Glucocorticoide in der GPP sowie deren Stellenwert in der Versorgung befasst. Bereits im Dossier haben wir systematisch nach jeglicher Art relevanter Evidenz für systemische Glucocorticoide in der GPP gesucht. Dazu haben wir versucht, RCT zu finden, die über den Brückenkomparator Placebo einen indirekten Vergleich zwischen Spesolimab und der zVT ermöglichen würden. Bei dieser Suche haben wir, wie auch der G-BA in seiner Evidenzrecherche, keine einzige Studie identifizieren können. Auch eine Suche nach weiteren Untersuchungen mit systemischen Glucocorticoiden zur Durchführung nicht adjustierter Vergleiche ergab keine relevanten Treffer. Bis auf deren breite Zulassung findet sich also keine Evidenz für den Nutzen systemischer Glucocorticoide in der Schubtherapie der GPP. Aufgrund der sehr schwachen Evidenzlage hat Boehringer Ingelheim eine nichtinterventionelle Studie initiiert. Diese Studie namens SCRIPTOR konnte in Deutschland 15 Patienten mit insgesamt 24 Schüben identifizieren. Bei nur drei Schüben wurden systemische Glucocorticoide als Monotherapie eingesetzt. Auf dieser Basis war ebenfalls kein indirekter Vergleich möglich. Es hat sich allerdings gezeigt, dass die Schubtherapie sehr heterogen ist. Dabei kommen teilweise systemische Glucocorticoide zum Einsatz, wie in der Studie SCRIPTOR bei etwa 12 Prozent der behandelten Schübe. In der Studie EFFISAYIL 1 erhielten nur vier von 53 Patientinnen und Patienten zur Behandlung des letzten Schubes vor Studieneinschluss systemische Glucocorticoide, sprich: nur knapp acht Prozent. Eine Therapie zur Linderung der Symptome war in der Studie EFFISAYIL 1 als Begleitmedikation in beiden Armen zugelassen und wurde entsprechend eingesetzt. Es erfolgte daher im Vergleichsarm zwar nur in einem Fall eine Therapie mit systemischen Glucocorticoiden, supportive Therapien wurden jedoch eingesetzt. Das deckt sich mit dem Eindruck, der sich sowohl aus der SCRIPTOR-Studie, als auch aus den Daten zur Versorgung der EFFISAYIL 1 Patienten vor Studieneinschluss ergibt. Daher bildet die Studie EFFISAYIL 1 unserer Einschätzung nach die Versorgungsrealität gut ab. Auch vor dem Hintergrund der Effektstärke, also einer Verzehnfachung des Erreichens der vollständigen Pustelfreiheit, halten wir die Ergebnisse daher für die Nutzenbewertung geeignet und sehen einen Zusatznutzen für Spesolimab. Jetzt würde ich gern an Herrn Henschel zurückgeben, wenn Sie erlauben, Herr Vorsitzender.

Bitte.

Vielen Dank. Wie Herr Jumpertz geschildert hat, sind wir uns der Limitationen bewusst, die sich im Vergleich zu den systemischen Glucocorticoiden ergeben. Wir finden nicht einmal einarmige Studien für einen indirekten Vergleich. In der eigens durchgeführten, nicht interventionellen Studie SCRIPTOR wurden nur zwölf Prozent der Schübe mit systemischen Glucocorticoiden therapiert. Für Spesolimab wiederum liegt eine randomisierte, kontrollierte Studie vor. Gleichzeitig sehen wir im Vergleich zu Placebo und supportiven Begleitbehandlung einen zehnfach stärkeren Effekt bei der vollständigen Pustelfreiheit. Wir haben hier also eine Kombination von hochwertiger Evidenz und einem Effekt mit dramatischem Ausmaß. Deshalb sind diese Daten aus unserer Sicht trotz der genannten Unsicherheiten geeignet, einen Zusatznutzen für Spesolimab abzuleiten. Vielleicht noch einen Punkt zum Thema der Erhaltungstherapie: Im Placeboarm unserer Studie gab es nur drei Patienten, die bis zum Tag vor der Randomisierung eine Erhaltungstherapie bekamen. Diese Therapien konnten das erneute Aufflammen eines Schubs nicht verhindern und wurden daraufhin abgesetzt. Wie bei der Schubtherapie wird auch bei der Erhaltungstherapie unseres Wissens viel ausprobiert, und auch hier ist die Evidenzlage sehr schwach. Zugelassen sind systemische Glucocorticoide sowie topische Glucocorticoide und Dapson. Aus dem entsprechenden Beratungsgespräch des G-BA wissen wir, dass Glucocorticoide nicht für die Erhaltungstherapie der GPP infrage kommen. Zu Dapson: In den Daten der EFFISAYIL 1 Studie sehen wir nur einen einzigen Patienten, der Dapson als Erhaltungstherapie bekommen hat. Er bekam es nur für zwei Monate, und das war elf Jahre vor Studieneinschluss. Lassen Sie mich abschließend zusammenfassen: Wir sprechen bei der GPP über eine seltene Erkrankung. Die Schübe treten noch seltener auf. Trotz der Seltenheit hat Boehringer Ingelheim eine RCT durchgeführt. Die Schubtherapie erfolgt nach unseren Erkenntnissen in Ermangelung spezifischer Therapieoptionen sehr heterogen und mit supportiven Begleitbehandlungen. Trotz der vorhandenen Zulassung von systemischen Glucocorticoiden finden wir keine nutzenbegründende Evidenz. Die uns vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass diese auch in der Versorgung nur bei einem kleinen Teil der Patienten eingesetzt werden. Das Leitsymptom der GPP ist die schwerwiegende Pustelbildung der Haut. Bei der Rückbildung dieser Pusteln bis zur vollständigen Pustelfreiheit sehen wir einen zehnfach stärkeren Effekt im Vergleich zu Placebo, supportiven Begleitmedikationen und Ausweichmedikation. Bei den Nebenwirkungen wiederum sehen wir keine Nachteile gegenüber Placebo. – Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen. Herzlichen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Hentschel, Herr Dr. Jumpertz, für diese Einführung. Wir sind bereits beim Thema. Meine erste Frage geht an Herrn Professor Augustin und Herrn von Kiedrowski. Wir haben gehört, wie schwierig es ist, Evidenz für adäquate Alternativbehandlungen abzubilden. Deshalb die konkrete Frage: Wie werden Patientinnen und Patienten in Deutschland mit einem akuten Schub der GPP unter real existierenden Bedingungen, über den jetzt zu bewertenden Wirkstoff hinweggedacht, behandelt? Welche Rolle spielen die Glucocorticoide bei der initialen Kontrolle des Entzündungsgeschehens? Das war, wie gerade am Schluss von Herrn Henschel gesagt wurde, doch eher eine untergeordnete. Werden die Therapien, die zur Schubkontrolle eingesetzt werden, bei einer Akutbehandlung abgesetzt? Wie lange dauern die Schübe in der Regel? Das wäre etwas, um das einzuordnen. Aber der Schwerpunkt liegt auf der Bedeutung der Glucocorticoide, damit man ein Gefühl dafür hat. Wer möchte beginnen? – Herr Augustin, bitte.

Vielen Dank. Zunächst ist allen, glaube ich, klar, dass es sich um eine seltene Erkrankung handelt, von der wir weniger als 500 Patienten im Jahr stationär in Behandlung haben.

Ich habe bei mir 170 bis 400 Patienten stehen. Das darf man nicht mit einer Massenerkrankung verwechseln. Das ist klar. Das war mir auch nicht klar, bevor ich mich hierauf vorbereitet habe.

Genau. Diese unter 500 heißt, dass wir an keinem Zentrum, auch nicht an den Uniklinken, wo ich tätig bin, eine höhere Patientenanzahl vorfinden, die es erlauben würde, einen evidenzbasierten Therapiestandard zu entwickeln. Was an den vielen mit wenigen Patienten arbeitenden universitären Zentren daraus entstanden ist, sind verschiedene Vorgehensweisen. Manche setzen initial systemische Steroide ein, wenn jemand mit einem schweren Schub kommt. Manche machen es gerade nicht, weil diese Patienten meistens aufgrund ihrer starken Allgemeinsymptomatik hohes Fieber, starke Reduktion des Allgemeinbefindens, Risikofaktoren für Infektionen keine Steroide bekommen sollen. Insofern gibt es zwei Schulen. Wir selbst individualisieren das Ganze, aber setzen häufiger Biologika ein, TNF-alpha-Inhibitoren wie Infliximab, Adalimumab, als dass wir noch systemische Steroide verwenden. Im Einzelfall kann das einmal kurzfristig notwendig sein. Man macht es dann ungern und sicher nicht über längere Zeit als wenige Tage, weil Sie auch das zweite Risiko haben, dass es nach dem Ansprechen beim Ausschleichen oder Weglassen der Steroide zu einem Rebound kommt und erst recht eine Pustulose auftritt. Dieses Rebound ist das, was wir als zweites neben den Komplikationen unter der systemischen Steroidbehandlung und den Infektionen befürchten. Von daher sind häufig die TNF-Blocker eine bessere Alternative, wobei sie relativ lange brauchen, bis sie wirken. Insofern haben wir da einen unmet need. Das, was wir bei Spesolimab als schnelle Reaktion und fast komplette Beseitigung der Pusteln sehen, ist bisher durch nichts erreicht.

Herzlichen Dank, Herr Augustin. – Herr von Kiedrowski, Ergänzungen?

Wie Sie wissen, bin ich nicht in der Klinik, sondern in der Praxis tätig, habe aber aufgrund der Lokalisation der Praxis sehr weite Wege zu einer stationären Versorgungseinrichtung, die eine dermatologische Führung hat. Insofern sehe ich zum Teil orale Steroide selten, aber eher von internistisch geführten Abteilungen, Intensivstationen, wo die Patienten ohne dermatologisches Konzil im Rahmen dieser allgemein sehr stark beeinträchtigenden Erkrankung landen. Ich selber habe in der Praxis in den letzten fünf Jahren zwei Patienten gehabt. Der eine war gerade durch eine orale Steroidtherapie, die bei einer normalen, also einer Psoriasis vulgaris, gegeben wurde, in diese pustulöse Form abgeglitten. Den habe ich damals, wie von Professor Augustin gesagt, mit Infliximab ambulant behandeln können, weil die Allgemeinsymptome wie Fieber nicht so stark ausgeprägt waren. Ein anderer Fall ist von mir mit Interleukin-17-Antagonisten erfolgreich behandelt worden. Aber orale Steroide, wie gerade gesagt, sind kein dermatologischer Standard, zumindest von den meisten Kliniken. Sie bergen zum einen die Infektionsgefahr bei dem reduzierten Allgemeinzustand und beim Absetzen zusätzlich diese Reboundeffekte, sodass ich sie nicht als Therapiestandard ansehen würde.

Danke schön, Herr von Kiedrowski. Jetzt habe ich Herrn Marx vom GKV SV und Frau Bickel von der KBV. Herr Marx, bitte.

Vielen Dank. Ich greife auf, was Herr Augustin gerade ins Gespräch gebracht hat, dass es ein Wiederauftreten der Erkrankung nach der Akutbehandlung mit oralen Steroiden gibt. Die Frage richtet sich an den pU: Wenn es bekannt ist, dass diese Problematik auftritt, warum haben Sie trotzdem so ein extrem kurzes Studiendesign von nur acht Tagen gewählt und nicht länger therapiert, um eine Nachhaltigkeit des Effekts zu sehen und eventuell zu zeigen, inwiefern dieses Wiederauftreten unter Spesolimab vorkommt oder nicht?

Danke schön. Wer möchte das für den pU beantworten? – Herr Henschel.

Wir sehen für die akute Situation die Therapiedauer als adäquat an, weil wir nach diesen acht Tagen Effekte sehen. Der überwiegende Teil der Patienten mit Spesolimab hat innerhalb der ersten Woche die Pustelfreiheit. Dazu könnte Herr Saure gerne ergänzen.

Herr Saure.

Vielen Dank. Herr Henschel hat es gerade gesagt, für die akute Erkrankung und die Schwere der Erkrankung sehen wir die Dauer der Studie als adäquat an. Das Studiendesign an sich hängt auch mit der akuten Situation direkt zusammen. Es handelt sich hier um eine präspezifizierte Analyse über zwölf Wochen. Konfirmatorisch haben wir uns die Pustelfreiheit an Tag 8 angeschaut. Wenn wir die Ergebnisse sehen, sehen wir ein sehr schnelles Ansprechen unter Spesolimab im Sinne eines dramatischen Effekts, und dies nicht nur am Tag 8 sondern schon am Tag 3. Ab Tag 3 hat jede dritte Person die Pustelfreiheit unter Spesolimab erreicht. Dieses Ansprechen erhöht sich noch bis Tag 8 und bleibt über die zwölf Wochen erhalten. Zudem zeigen die Patientinnen und Patienten ein gutes Sicherheitsprofil über die Zeit, auch die Lebensqualität verbessert sich kontant über die zwölf Wochen. Da wir, wie wir im Eingangsstatement erwähnt haben, die Pustelfreiheit als das relevante Ziel bei der Behandlung eines Schubs ansehen, sind wir der Überzeugung, dass Tag 8 ausreichend ist, um den Behandlungserfolg abschließend beurteilen zu können. – Vielen Dank.

Danke schön. – Herr Rascher und Herr Wille von der AkdÄ haben sich auch zu dieser Frage gemeldet. Herr Professor Rascher, bitte.

Es wurde gesagt, dass das Studienprotokoll und das, was erarbeitet wurde, letztendlich der Versorgungsrealität entsprechen. Das Studienprotokoll passt nicht genau in die Versorgungsrealität; denn es ist ein erzwungener Abbruch der Langzeittherapie. Jeglicher Verzicht auf eine Akuttherapie in der Kontrollgruppe ist eigentlich problematisch. Die Studie ist auch viel zu kurz. Ich denke, der Wirkstoff hat Potenzial, aber mit so einer kurzen Studie kann das nicht gezeigt werden. Die geringe Patientenzahl, die sehr kurze Studiendauer ermöglichen keine sichere Beurteilung der Verträglichkeit und der Wirksamkeit nach acht Tagen. Man sieht nicht, ob es einen Rebound gibt oder nicht. Von daher kritisiere ich das oder frage den Unternehmer: Warum hat man die Studie so kurz angelegt?