Oral hearing: Trastuzumab deruxtecan (Neues Anwendungsgebiet: Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, HER2-positiv, nach Trastuzumab-basierter Therapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir sind exakt bei 10 Uhr und damit voll im Plan. Ich begrüße Sie zur Anhörung zum neuen Anwendungsgebiet von Trastuzumab-Deruxtecan, nämlich jetzt Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 26. April dieses Jahres, zu der zum einen der pharmazeutischen Unternehmer, Daiichi Sankyo Deutschland, und zum anderen als weitere pharmazeutische Unternehmer AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb und MSD Sharp & Dohme, als Fachgesellschaften die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, die eine gemeinsame Stellungnahme abgegeben haben, und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen haben Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Daiichi sind Frau Fischer, Frau Dr. Fasan, Herr Dr. Ratsch und Frau Dr. Dettmar anwesend. Für die DGHO sehe ich Herrn Professor Dr. Wörmann und Herrn Professor Dr. Stahl. Ist Herr Professor Dr. Arnold für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie anwesend? – Den habe ich noch nicht gesehen; da mache ich mal ein Fragezeichen. Herrn Professor Dr. Lordick, ebenfalls für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, habe ich aber gesehen. Für Bristol-Myers Squibb sind Frau Dr. Knox und Frau Dr. Rupp, für MSD Frau Dr. Griß und Frau Seypt und für AstraZeneca Herr Couybes-Tilz und Frau Wißbrock anwesend. Dann ist noch Herr Dr. Rasch vom vfa anwesend. Dann würde ich jetzt gern dem pU die Möglichkeit geben, in das neue Anwendungsgebiet und die Dossierbewertung einzuführen. Danach würden wir die übliche Frage-und-Antwort-Runde machen. – Wer macht das für Daiichi?

Ich übernehme die ersten Worte.

Bitte schön, Frau Fischer.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, hier Stellung zu nehmen. Gerne möchte ich Ihnen zu Beginn kurz unser Team vorstellen. Mit mir zusammen in einem Raum sind Dr. Annette Fasan, die als Market-Access-Managerin das Dossier verantwortet, weiterhin Dr. Kirsten Dettmar, die den Bereich „Medizin/Onkologie“ leitet, und natürlich auch Dr. Boris Ratsch, der den Bereich „Market Access/Onkologie“ leitet. Mein Name ist Tina Fischer; ich leite den Bereich „Health Technology Assessment/Onkologie“ bei Daiichi Sankyo. Wir haben am heutigen Tag direkt hintereinander zwei Anhörungen zu sehr unterschiedlichen onkologischen Indikationen und Trastuzumab-Deruxtecan, welches jetzt seit etwas mehr als einem Jahr in Deutschland verfügbar ist. In dieser Runde möchten wir mit Ihnen nur die Nutzenbewertung von Trastuzumab-Deruxtecan zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die bereits ein vorhergehendes Trastuzumab-basiertes Therapieschema erhalten haben, diskutieren. Zunächst etwas zum Krankheitsbild. Die durchschnittliche Lebenserwartung in fortgeschrittenen Stadien des Magenkarzinoms beträgt zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nur noch etwa ein Jahr. Bei der Erkrankung des fortgeschrittenen HER2-positiven Adenokarzinoms des Magens beziehungsweise des gastroösophagealen Übergangs handelt es sich dementsprechend um eine schnell tödlich verlaufende Erkrankung mit begrenzten, rein palliativen Therapieoptionen. Die Patienten werden durch Krankheitssymptome wie Fatigue, Appetitverlust, Schmerzen und Atemnot in ihrer Lebensqualität stark beeinträchtigt. Für das HER2-positive Magenkarzinom steht bisher mit Trastuzumab nur für die Erstlinie eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Alle früheren Versuche, zielgerichtete HER2-Therapien nach Versagen von Trastuzumab zu entwickeln, sind gescheitert. Daher musste bislang bei einem Rezidiv oder Refraktärität nach einer Trastuzumab-basierten Therapie auf nicht zielgerichtete Therapieoptionen zurückgegriffen werden. Den Behandlungsstandard und damit die zweckmäßige Vergleichstherapie stellt in diesem Fall eine Therapie nach Maßgabe des Arztes unter Berücksichtigung von Docetaxel, Irinotecan, Paclitaxel und Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel dar. Neben den bis dato nicht genutzten Therapien kommt das zugelassene Trifluridin/Tipiracil zusätzlich ab der dritten Therapielinie in Betracht. Um dieser Versorgungsrealität jedoch Rechnung zu tragen, bedarf es einer Anpassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie für das zu bewertende Anwendungsgebiet. Die dargelegte Behandlungssituation mit den limitierten Optionen hat deutlich gemacht, dass ein erheblicher Bedarf an HER2-gerichteten Therapiemöglichkeiten für die Patienten vorliegt. Mit Trastuzumab-Deruxtecan steht nun glücklicherweise erstmals seit der Einführung von Trastuzumab vor mehr als zehn Jahren eine klinisch wirksame und verträgliche HER2-gerichtete Therapie für die betroffenen Patienten zur Verfügung. Die Zulassung von Trastuzumab-Deruxtecan im fortgeschrittenen HER2-positiven Magenkarzinom erfolgte Ende 2022 auf der Grundlage der beiden Phase-II-Studien DESTINY-Gastric01 und DESTINY-Gastric02. Die Kombination aus einem monoklonalen HER2-Antikörper mit einem potenten Payload über einen tumorspezifischen spaltbaren Linker stellt ein klinisch hochwirksames Therapiekonzept dar. Besonders bemerkenswert für das vorliegende Anwendungsgebiet ist der Bystander-Antitumoreffekt, durch den neben HER2-positiven Tumorzellen auch benachbarte Tumorzellen mit niedriger oder fehlender HER2-Expression eliminiert werden. Dadurch wird die ausgeprägte inter- und intratumorale Heterogenität der Tumorzellen und die teilweise niedrige HER2-Expression des HER2-positiven Magenkarzinoms überwunden. Im Gegensatz zum IQWiG sehen wir einen beträchtlichen Stellenwert von Trastuzumab-Deruxtecan für die Patienten. Unter Berücksichtigung des hohen therapeutischen Bedarfs und der sehr limitierten Therapieoptionen sind die Ergebnisse der beiden Studien aus unserer Sicht für die Bewertung des Zusatznutzens heranzuziehen. Die Ergebnisse der Studien DESTINY-Gastric01 und DESTINY-Gastric02 sind in unserem Dossier detailliert aufgeführt. Am bedeutsamsten ist die bisher nicht erreichte beträchtliche Verlängerung der Überlebensdauer der Patienten zu bewerten. In der DESTINY-Gastric01 wurde gezeigt, dass die mediane Überlebenszeit unter Trastuzumab-Deruxtecan mit einem signifikanten Hazard Ratio von 0,60 um 3,6 Monate länger im Vergleich zu einer Therapie nach Maßgabe des Arztes ist und somit 12,5 Monate beträgt. Zudem bewirkt Trastuzumab-Deruxtecan eine erhebliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und ein deutlich verbessertes Tumoransprechen, was für den Patienten mit einer Abschwächung von schwerwiegenden Symptomen des fortgeschrittenen Magenkarzinoms einhergeht. Vergleichbar hohe Überlebensdauern und Ansprechraten wurden bisher mit keiner anderen Therapie nach einer Trastuzumab-Vorbehandlung berichtet. Das Sicherheitsprofil ist gut handhabbar; der Gesundheitszustand und die Lebensqualität werden nicht negativ beeinflusst. Die Auswertungen der Studie DESTINY-Gastric02 sind konsistent und komplementieren die bisher nicht erreichten Ergebnisse der DESTINY-Gastric01. Ich darf zusammenfassen: Nach jahrelangem Stillstand gibt es nun endlich einen bedeutsamen Fortschritt für die medikamentöse Behandlung des fortgeschrittenen HER2-positiven Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs. Mit dem herausragenden Wirkmechanismus, insbesondere mit dem Bystander-Antitumoreffekt, wurden in den aussagekräftigen Studien DESTINY-Gastric01 und DESTINY-Gastric02 beträchtliche Vorteile unter anderem durch die Verlängerung der medianen Überlebenszeit um 3,6 Monate auf 12,5 Monate mit einem signifikanten Hazard Ratio von 0,6 gegenüber einer Therapie nach Maßgabe des Arztes erreicht. In der Zusammenschau mit dem insgesamt vorhersehbaren und beherrschbarem Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil ergibt sich für Trastuzumab-Deruxtecan gegenüber der Therapie nach Maßgabe des Arztes ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Fischer! – Meine erste Frage an die Kliniker schließt an das an, was Sie bezüglich der zweckmäßigen Vergleichstherapie gesagt haben. Wir haben ja gesehen, dass in der DESTINY-Gastric01 Patienten mit zwei oder mehr Vortherapien eingeschlossen wurden und im Kontrollarm der Studie die Patientinnen und Patienten eine Chemo bestehend entweder aus Irinotecan oder Paclitaxel erhalten haben. Diese Therapieoptionen entsprechen nicht der von uns vorgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie, weil wir davon ausgehen, dass die beiden Wirkstoffklassen früher, das heißt im Anschluss an die vorhergehende Erstlinientherapie, eingesetzt werden. Da bräuchten wir ein paar Hinweise von Ihnen als klinischen Praktikern: Wie sehen Sie den Stellenwert von Irinotecan oder Paclitaxel in späteren Therapielinien bzw. nach mindestens zwei Vortherapien? Ist das da eigentlich noch ein vernünftiger und in der Versorgungspraxis relevanter Komparator, der eingesetzt wird, oder wie würden Sie das beurteilen, jetzt bezogen auf die von uns festgesetzte zweckmäßige Vergleichstherapie? Das ist ja auch bezogen auf die Verwertbarkeit der vorgelegten Studien die entscheidende Frage. – Ich sehe Herrn Professor Lordick, der sich gemeldet hat. Bitte schön, Herr Prof. Lordick.

Ich möchte den Anfang machen, weil ich als Erstautor ja auch verantwortlich für die Onkopedia-Guidelines und auch für die europäischen Leitlinien bin. Ich sehe die Vergleichstherapien, die dort in der DESTINY-Gastric01-Studie gewählt wurden, schon als sehr realistisch an. Das ist das, was Kliniker in der Realität tun. Wir haben mit Paclitaxel einen in Deutschland auch verfügbaren, zugelassenen Wirkstoff, der sehr häufig in der zweiten Linie eingesetzt wird, aber nicht immer. Wir haben mit Irinotecan einen im Prinzip in der Europäischen Union für das Magenkarzinom so nicht zugelassenen, aber häufig, sogar sehr häufig verwendeten Wirkstoff, der dann entsprechend oftmals in einer dritten oder vierten Linie zur Anwendung kommt. Das sind genau die Substanzen, die eine Rolle spielen. Ich würde vielleicht das, was Frau Fischer gesagt hat, unterstreichen; das sind, denke ich, alles sehr korrekte Ausführungen gewesen. Ein echtes Problem, das wir haben, ist, dass Patienten eben wirklich sehr früh versterben und es oft überhaupt nicht der Realität entspricht, dass eine zweite, dritte oder gar eine vierte Linie dann überhaupt noch zum Einsatz kommt. Wir wählen die Therapien, die wir zum Einsatz bringen, entsprechend den Möglichkeiten aus, also danach, in welchem Zustand Patienten sind und welche Vortherapien sie hatten. Manche Patienten hatten zum Beispiel in einer perioperativen Situation, die nicht zu diesen Linien dazuzählt, schon eine Menge Medikamente; dazu zählen Taxane. Wir schauen also auch darauf: Was können Patienten hinsichtlich der Nebenwirkungen, die sie vielleicht schon erlitten haben, noch vertragen? Insofern sehen Sie bitte dieses Armamentarium, das wir für Magenkarzinome verwenden, wirklich als eine Art Werkzeugkasten an, als eine Apotheke, die wir haben. Wir haben schon typische Vorgehensweisen, sehen aber häufig auch im Wechsel von der ersten zur zweiten, von der zweiten zur dritten Linie dann einfach auch: Was passt in der individuellen Situation des Patienten am besten? Aber ich bestätige noch einmal: Irinotecan und Paclitaxel sind ganz bestimmt für uns sehr, sehr häufig im Gebrauch befindliche Medikamente in einer zweiten oder einer dritten Behandlungslinie.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lordick. – Herr Professor Wörmann.

Ich kann das nur ergänzen, und ich kann direkt auch noch ergänzen, dass wir unsere Meinung nicht geändert haben. Wir haben ja hier auch schon mit Ihnen über Irinotecan in vorherigen Therapien geredet und darauf hingewiesen, dass es trotz fehlender Zulassung eines der wichtigen Bausteine ist, die regelhaft in der Versorgung eingesetzt werden, weil es gut handhabbar und aus anderen Erkrankungsindikationen gut bekannt ist. Die Diskussion ging bei uns gar nicht so sehr alleine in die Richtung, ob die Vergleichstherapie korrekt ist, sondern eine der kritischen Fragen war eher, ob die ausschließlich in Japan durchgeführte Zulassungsstudie in allen Aspekten auf das europäische, kaukasische Patientenkollektiv übertragen werden konnte. Deswegen sind wir für das etwas ungewöhnliche Vorgehen ganz dankbar, dass es zusätzlich eine Phase-II-Studie gab, die auch in einem Kollektiv in der EU durchgeführt wurde. Wenn Sie die Daten sehen, erkennen Sie, dass es dabei exakt dieselben Ergebnisse gab wie in der Zulassungsstudie im Arm für das Trastuzumab-Deruxtecan. Noch ein Punkt, der für uns wichtig wäre – den hätte auch Herr Lordick machen dürfen, weil er das sehr konstruktiv in die Leitlinie eingebracht hatte –: Eine der kritischen Fragen beim Indikationsgebiet ist, ob die HER2-Positivität noch besteht. Das ist für uns ein ganz wichtiger Punkt, da sich herausgestellt hat, dass ein Teil der Patienten diese hohe HER2-Expression verliert. Deswegen haben wir in die Leitlinie im Wesentlichen reingeschrieben, dass es vor einem Einsatz eine erneute Diagnostik geben sollte, um sicher zu sein, dass die Sensitivität gegenüber diesem Präparat überhaupt noch besteht. Das heißt, wir sehen das sehr differenziert. Zu dem, was Sie fragten: Ja, die Vergleichstherapie ist korrekt. Aber wir würden da eine erneute Diagnostik vorschlagen und dann dieses Präparat einsetzen.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Jetzt habe ich Frau Pitura von der KBV. Frau Pitura, bitte.

Meine Frage schließt sich an die Eingangsfrage an, und zwar wollten wir mit den Klinikern auch gerne über den Stellenwert der zugelassenen und nicht zugelassenen Wirkstoffe in der zVT sprechen. Für dieses Anwendungsgebiet wird ja infolge des BSG-Urteils eine Überarbeitung der zVT notwendig sein. Wir haben hier als zVT Therapien festgelegt, die nicht für die Indikation zugelassen sind: Irinotecan, Docetaxel und Paclitaxel. Meine Frage wäre, wie der Stellenwert der zugelassenen Therapien, also Ramucirumab und die Kombination von Ramucirumab mit Paclitaxel, in der klinischen Praxis ist.

Danke schön, Frau Pitura. – Herr Professor Stahl.

Das ist eine Kombination, die für uns der Standard in der zweiten Linie ist. Wenn wir also wirklich über die dritte und fortgeschrittene Linie reden, dann reden wir über Patienten, die in der Regel Ramucirumab und, meistens eben in der Kombination, auch Paclitaxel gehabt haben. Da müssten wir dann eher über das weitere zugelassene Medikament Trifluridin/Tipiracil, also das Lonsurf, sprechen. – Aber ansonsten gilt das, was meine Kollegen ja schon vorher gesagt haben.

Herzlichen Dank, Herr Prof. Stahl. – Frau Pitura, Nachfrage oder Frage beantwortet?

Ich hätte noch eine Anschlussfrage.

Bitte.

Und zwar haben wir jetzt gerade schon über die Äußerung in der Stellungnahme gesprochen. Sie haben in der Stellungnahme geschrieben, dass Sie mit der zVT einverstanden sind, Sie aber zunehmend von der Terminologie der Erst-, Zweit- und Drittlinientherapie weggehen. Stattdessen definieren Sie Refraktärität nach Art der Vortherapie. Da wollte ich um Erläuterung bitten: Bewerten Sie das so, dass die Patienten in diesen zwei Gruppen, die in der zVT festgelegt wurden, also nach der Zweittherapie und nach der Dritttherapie, grundsätzlich anders sind? Unterscheiden sich diese Patienten grundsätzlich?

Danke schön, Frau Pitura. – Herr Wörmann.

Das sind so grundsätzliche Fragen. Wir, Herr Lordick und ich, sind ja gerade – bei uns ist es kurz nach 3 Uhr morgens – auf dem ASCO Meeting in Chicago. Die große Diskussion, die wir derzeit haben, ist, ob bei Tumoren, die eine schlechte Prognose haben und lokal fortgeschritten sind, vor der Operation zum Beispiel eine Chemotherapie stattfindet. Wir diskutieren das nicht allein beim Magenkarzinom, sondern auch in anderen Indikationen. Da löst sich dann dieses Thema „Erst-, Zweit-, Drittlinientherapie“ auf. Bisher war es so: Die Erstlinientherapie ist die Therapie im ersten metastasierten Stadium. Es ist aber wichtig, ob jemand dasselbe schon vor der Therapie bekommen hat und möglicherweise darunter auch Progress hatte. Das gilt formal nicht als Erstlinie, sondern das gilt als präoperative Therapie. Deswegen ist es für uns ganz wichtig, wenn wir den individuellen Patienten anschauen, zu wissen: Was hat er vorher bekommen? Worauf ist er resistent, und was kann man ihm dann sozusagen nicht mehr geben, weil von vornherein klar ist, dass es nicht wirkt? – Deswegen hatten wir das hier in die Diskussion eingebracht. Ja, wir wissen, dass formal diese Einteilung weiter gilt. Wir wissen für uns aber auch, dass in der Situation, wo wir den Patienten sehen und gucken müssen, worauf er nicht mehr anspricht und was wir nicht mehr geben können, dieses ganz fixe Schema „Erst-, Zweit-, Drittlinientherapie“ nicht mehr passt. Deswegen haben wir so sauber aufgeführt, was vorher gegeben worden sein muss, damit wir in der Situation am Ende zum Beispiel entscheiden können, ob dann das Trastuzumab-Deruxtecan für den Patienten geeignet ist. – Ist das zu theoretisch? Sie dürfen nachfragen. Ich hoffe, es ist klar, was wir damit meinen.

Ich nehme noch einmal Herrn Lordick dran, und dann gehe ich zurück zu Frau Pitura. – Bitte schön, Herr Lordick.

Herr Wörmann hat es schon so erklärt, dass ich gar nicht viel Weiteres hinzufügen kann. Ich möchte das auch noch einmal betonen: Sehr viele Patienten, die in Deutschland behandelt werden, haben, wenn sie in eine sogenannte zweite Linie kommen, davor schon zwei Chemotherapien gehabt: Eine wurde als perioperative Therapie um die Operation herum durchgeführt. Dann kommt es zu einem Rezidiv. Dann starten wir eine erste Linie. Dann starten wir eine zweite Linie, wenn es dazu kommt und diese erste Linie nicht mehr wirkt. – Das zeigt schon, dass die Begriffsfindung im Einzelfall sehr schwierig sein kann. Eine zweite Linie kann bereits die dritte unterschiedliche Therapie sein, die ein Patient bekommen hat. Wir sehen auch – das ist zum einen die persönliche Erfahrung; das ist aber auch die Kenntnis der Studien –: Wenn Patienten fit genug sind, um überhaupt noch eine Linie, eine Therapie in einer solchen refraktären Situation zu bekommen, dann unterscheiden sich die Ansprechraten und die Überlebensdauern formal gar nicht so sehr danach, ob das in einer zweiten oder in einer dritten Linie gegeben wird. Entscheidend ist, dass Patienten überhaupt fit genug sind, um eine solche Linie noch zu bekommen. Das ist gar nicht so häufig der Fall. Auch darüber muss man sich bewusst sein: dass das nur ein gewisser, eher kleinerer Anteil der Patienten ist. Und dann spielt nicht die ganz große Rolle, ob das eine zweite oder dritte Linie ist.