Oral hearing: Trastuzumab deruxtecan (Neues Anwendungsgebiet: Mammakarzinom, HER2-low, vorbehandelt)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen – zum zweiten Mal für einige – im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Noch einmal unser herzlicher Dank an alle, die aus den USA zugeschaltet sind! Jetzt haben wir 4 Uhr, Herr Wörmann; insofern sind wir schon mal eine Stunde weiter. Wir sind wieder beim Wirkstoff Trastuzumab-Deruxtecan und einem neuen Anwendungsgebiet, jetzt der Behandlung des inoperablen oder metastasierten HER2-low-Brustkrebses nach Chemotherapie. Wir haben als Basis die Dossierbewertung des IQWiG vom 26. April dieses Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, und als weitere pharmazeutische Unternehmer AstraZeneca, Gilead, MSD Sharp & Dohme und Roche Pharma sowie zum anderen als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Senologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen haben. Ich muss auch jetzt wieder die Anwesenheit feststellen. Für Daiichi sind wieder Frau Fischer und Herr Dr. Ratsch sowie Frau Dr. Semren und Herr Dr. Bauer anwesend. Herr Professor Dr. Wörmann ist nach wie vor da; Frau Professor Dr. Lüftner, Herr Professor Dr. Schmidt und Herr Professor Dr. Hartkopf sind zum ersten Mal da. Für Gilead sind Frau Prasad und Herr Hack, für MSD Frau Griß und Herr Florian, für Roche Pharma Frau Dr. Chizari und Herr Dr. Schwaderer, für AstraZeneca Herr Couybes-Tilz und Frau Wißbrock anwesend. Und Herr Dr. Rasch nimmt für den vfa teil. Ist noch jemand dabei, der nicht aufgerufen worden ist? – Erkennbar nicht. Dann würde ich mal vermuten, Frau Fischer, dass Sie auch hier die Einführung übernehmen.

Herr Hecken, das mache ich.

Heute komme ich mit dem Tippen nicht gut hin. Dann haben Sie das Wort. Bitte schön.

Herr Hecken, vielen Dank für die Einleitung! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich möchte gerne die Gelegenheit nutzen, hier Stellung zu nehmen, und ich möchte Ihnen auch noch einmal kurz das Team vorstellen. Sie hatten es ja schon gesagt, Herr Hecken: Wir haben zwei Änderungen im Team. Mit mir zusammen in einem Raum sitzen Tina Fischer, die bei uns Leiterin des Health-Technology-Assessment-Teams ist und das Dossier verantwortet, weiterhin Dr. Nora Semren, die seitens der Medizin die Dossiererstellung begleitet hat, und auch Dr. Robert Bauer, der als Mathematiker die Anfertigung der statistischen Analysen betreut hat. Mein Name ist Dr. Boris Ratsch. Ich leite den Bereich „Market Access Onkologie“ bei Daiichi Sankyo. Gemeinsam mit Ihnen wollen wir nun die zweite Nutzenbewertung des Tages von Trastuzumab-Deruxtecan diskutieren, und zwar zur Therapie bei Tumoren der Brust mit niedriger HER2-Expression, im folgenden „HER2-low“ genannt. Meine kurze Einführung werde ich in drei Abschnitte einteilen. Erstens gebe ich einen kurzen Überblick über Trastuzumab-Deruxtecan und das vorliegende Anwendungsgebiet. Zweitens erläutere ich den therapeutischen Bedarf neuer Behandlungsoptionen und fasse kurz die Ergebnisse der Zulassungsstudie DESTINY-Breast04 zusammen. Drittens möchte ich auf die Kritikpunkte in der Nutzenbewertung durch das IQWiG eingehen. Weil es sich bereits um die vierte Indikation von Trastuzumab-Deruxtecan und die zweite am heutigen Tage handelt, möchte ich den Wirkmechanismus nicht im Detail erklären. Wichtig zu wissen ist, dass eine zielgerichtete Bindung an den HER2-Rezeptor erfolgt und der zytotoxische Wirkstoff erst in der Tumorzelle freigesetzt wird. Da der Wirkstoff anschließend auch in benachbarte Tumorzellen gelangen kann, unabhängig von deren HER2-Expression, wirkt Trastuzumab-Deruxtecan auch bei HER2-low-Tumoren gut. Das macht Trastuzumab-Deruxtecan einzigartig. Um es in anderen Worten auszudrücken: Es ist zurzeit kein Arzneimittel verfügbar, welches eine zielgerichtete Therapie von HER2-low-Tumoren ermöglicht. Das vorrangige Therapieziel in der palliativen Behandlungssituation im Anwendungsgebiet ist die Verlängerung der Lebenszeit. Zudem soll durch die Therapie eine bessere Symptomkontrolle erzielt sowie die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes oder zum Auftreten einer Progression verlängert werden, damit die Lebensqualität möglichst lange erhalten bleiben kann. Auch das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere die Chemotherapie-assoziierten Toxizitäten durch die aktuell eingesetzten Therapien, stellen Patientinnen vor zusätzliche schwere psychische und physische Belastungen. Trastuzumab-Deruxtecan leistet einen wichtigen, klinisch nachgewiesenen Beitrag zur Deckung des eben beschriebenen hohen therapeutischen Bedarfs. Dies wurde im Rahmen der randomisierten kontrollierten Studie DESTINY-Breast04 gezeigt, welche Trastuzumab-Deruxtecan mit einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, bestehend aus den Behandlungsoptionen Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin sowie taxanhaltigen Chemotherapien, vergleicht. Diese Therapieauswahl im Vergleichsarm stimmt zu über 90 Prozent mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie überein. Mit den Ergebnissen der Studie konnte eindeutig gezeigt werden, dass Trastuzumab-Deruxtecan in allen Nutzenkategorien statistisch signifikante, klinisch hochrelevante Vorteile bietet. In der Mortalität wurde mit einer Hazard Ratio von 0,64 und einer medianen Verlängerung des Überlebens um mehr als ein halbes Jahr eine statistisch signifikante, klinisch relevante und damit erhebliche Verbesserung gegenüber dem Therapiestandard erzielt. In der Morbidität zeigen sich neben den erheblichen Vorteilen beim progressionsfreien Überleben und Tumoransprechen insbesondere eine beträchtliche Abschwächung schwerwiegender Symptome. So waren bei der patientenberichteten Symptomatik zum Beispiel der Gesundheitszustand, Fatigue, Schmerz und Schlaflosigkeit statistisch signifikant und klinisch relevant besser. Bei der Lebensqualität ergaben sich zahlreiche hochsignifikante und klinisch relevante Verbesserungen auf den EORTC-Funktionsskalen „körperliche Funktionen“, „Rollenfunktionen“, „kognitive Funktionen“ und „soziale Funktionen“. Zusätzlich waren der globale Gesundheitszustand und das Körperbild statistisch signifikant verbessert. Nicht zuletzt zeigte sich in der Sicherheit bei den schweren unerwünschten Ereignissen ein erheblicher, statistisch signifikanter und klinisch relevanter Vorteil von Trastuzumab-Deruxtecan gegenüber der zVT. Mit einer Hazard Ratio von 0,47 verdoppelte sich die Zeit bis zum Eintreten eines Ereignisses. Obwohl wir hier mit der DESTINY-Breast04-Studie eine randomisierte, kontrollierte Studie vorliegen haben, die nach allen Regeln der evidenzbasierten Medizin geplant und durchgeführt wurde und entsprechend auch mit den Zulassungsbehörden abgestimmt ist, empfahl das IQWiG, maximal einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen auszusprechen. Dies ist aus unserer Sicht unverständlich. Lassen Sie mich auf die Kritik im Einzelnen eingehen. Eine Unsicherheit hinsichtlich der Aussagesicherheit der vorgelegten Ergebnisse, weil der Vergleichsarm der Studie auch die Gemcitabin-Behandlungsoption enthielt, sehen wir nicht. Der Anteil der Patientinnen, die vor der Randomisierung der Behandlungsoption Gemcitabin zugewiesen wurden, betrug lediglich 8,6 Prozent. Dies halten wir für akzeptabel. Zusätzlich haben wir mit der schriftlichen Stellungnahme die Ergebnisse der Analyse unter Ausschluss dieser Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer nachgereicht. Die enormen Vorteile von Trastuzumab-Deruxtecan bestätigen sich darin. Die im Dossier dargelegten Ergebnisse sind also auch unter Einschluss der Gemcitabin-Therapieoptionen im Vergleichsarm in vollem Umfang aussagekräftig. Lassen Sie mich auch etwas zur möglichen Unsicherheit hinsichtlich der Anthrazyklinund/oder Taxan-haltigen Vortherapien sagen. Die überwiegende Mehrheit erhielt eine entsprechende Vortherapie. So waren es im Interventionsarm 88,7 Prozent und im Vergleichsarm 87 Prozent der Teilnehmerinnen und Teilnehmer. Zudem – hier mag ich aus Zeitgründen nicht zu sehr in die Tiefe gehen – sind laut Fachinformationen der jeweiligen Arzneimittel nicht alle Patientinnen im betreffenden Anwendungsgebiet für solch eine Vortherapie geeignet. Daher liegen keine Unsicherheiten im Hinblick auf Anthrazyklin- und/oder Taxanhaltige Vortherapien vor, die eine Herabstufung der Aussagesicherheit rechtfertigen würden. Was die Dosierungen von Capecitabin, Paclitaxel und Nab-Paclitaxel betrifft, so ist es sachgerecht, dass diese in der Studie von den Empfehlungen der Fachinformationen abweichen durften. Dies galt insbesondere, wenn Nebenwirkungen auftraten, die eine Dosisreduktion erforderlich machten. Hier ist es so, dass die erwähnten Wirkstoffe gemäß der in Deutschland gängigen klinischen Praxis angewendet wurden und mögliche Dosisreduktionen den Vorgaben der Fachinformation entsprachen. In der Gesamtschau ist die Aussagesicherheit der Ergebnisse der Studie DESTINY-Breast04 als hoch zu bewerten. Auch ist eine differenzielle Betrachtung nach dem Stadium der viszeralen Erkrankung nach unserer Auffassung aus medizinischer Sicht nicht gerechtfertigt, zumal es sich offenkundig um einen zufallsbedingten Effekt handelt. Zudem werden aufgrund des Merkmals „viszerale Erkrankungen“ keine alternativen Therapieentscheidungen getroffen. Alle Patientinnen profitieren gleichermaßen in erheblichem Umfang von der Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan. In aller Kürze zusammengefasst: Die Studie DESTINY-Breast04 entspricht als RCT dem höchsten Evidenzgrad. Die Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext ist gegeben. Wir sehen Vorteile in allen Nutzenkategorien. Es liegt eine erhebliche Verlängerung des Gesamtüberlebens von mehr als einem halben Jahr mit einer Hazard Ratio von 0,64 vor, zudem eine Verringerung der patientenberichteten Symptomatik, weiterhin ausschließlich positive Veränderungen bei der Lebensqualität und zu guter Letzt eine erhebliche Verringerung schwerer Nebenwirkungen. Dies stellt eine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens dar, weil eine erhebliche Verlängerung der Überlebensdauer, eine langfristige Freiheit von schwerwiegenden Symptomen, eine nachhaltige Verbesserung der Lebensqualität sowie eine langanhaltende Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen erreicht wurden. Daraus begründet sich für Trastuzumab-Deruxtecan ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen im gesamten Anwendungsgebiet. Wir freuen uns auf Ihre Fragen und eine rege Diskussion. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Ratsch, für diese Einführung. – Meine ersten beiden Fragen gehen an die Kliniker. Ich beginne mit dem Punkt Aussagesicherheit, den Herr Dr. Ratsch jetzt am Schluss noch adressiert hatte. Das IQWiG beschreibt eine eingeschränkte Aussagesicherheit der in Rede stehenden Studie, insbesondere aufgrund von Unsicherheiten bezüglich der Umsetzung der zVT. Demgegenüber sehen Sie als Kliniker in Ihren Stellungnahmen keine wesentlichen Einschränkungen der Aussagesicherheit. Es wäre ganz spannend, wenn Sie diesen Punkt jetzt auch fürs Protokoll ein bisschen näher ausführen könnten. Dann ein zweiter Punkt. Infolge von Subgruppeneffekten beim Endpunkt Gesamtüberleben nimmt das IQWiG auch hier eine getrennte Bewertung des Zusatznutzens für Patientinnen ohne und mit viszeraler Erkrankung vor. In Ihrer Stellungnahme weisen Sie bezüglich dieser Subgruppenbildung auf eine fehlende klinische Rationale für diesen Unterschied hin, und Sie sehen hier auch eine fehlende Relevanz für die Therapieentscheidung. Es wäre auch ganz hilfreich, wenn dieser Punkt jetzt an dieser Stelle etwas näher erläutert werden könnte. – Herr Professor Schmidt, Sie haben sich als Erster gemeldet. Bitte schön.

Das waren zwei wichtige Fragen. Zum einen ist es so, dass die Punkte, die wir aufgeführt haben und die, denke ich, auch die anderen Fachgesellschaften genannt haben, einfach der therapeutischen Realität entsprechen. Ich meine, es stimmt, dass das Capecitabin zugelassen ist mit 2.500 mg/m2. Ich kenne aber seit vielen Jahren niemanden mehr, der dieses Medikament in dieser Dosis noch einsetzt. Ähnlich ist es bei den zugelassenen Dosierungen für die Taxane. Die werden komplett wöchentlich eingesetzt, einfach weil sowohl Verträglichkeit als auch Wirksamkeit deutlich überlegen sind. Von daher ist dieses Argument zwar formal, wie nicht anders zu erwarten vom IQWiG, natürlich richtig gewählt, hat aber mit der therapeutischen Realität in der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms nichts zu tun. Zu dem zweiten Punkt, dem für die therapeutische Entscheidung nicht oder nur sehr eingeschränkt relevanten Unterschied zwischen viszeraler und ossärer Metastasierung. Auch das ist eine klinische Praxis: dass man bei einem progredienten Mammakarzinom letzten Endes eher danach schaut: Wie ist die Krankheitsdynamik? Wie ist die Symptomatik? – Auch eine ossäre Metastasierung kann viel an Symptomatik hervorrufen, und von daher ist das höchstens indirekt, gewissermaßen über Bande, relevant, nämlich insofern, als dass man natürlich bei einer ossären Symptomatik oder bei einer ossären Metastasierung zusätzlich noch knochenstützende Medikamente wie Bisphosphonate oder Denosumab einsetzen würde. Aber diese wirklich rein arbiträre Unterscheidung zwischen viszeral und ossär spielt in der Realität keine Rolle.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schmidt. – Herr Professor Wörmann.

Wir haben die Frage der viszeralen und non-viszeralen Metastasierung hier schon öfter diskutiert. Und ich meine, mich erinnern zu können, dass es in einer der ersten Studien zu CDK4/6-Inhibitoren einen Vorschlag von einem der pharmazeutischen Unternehmer gab, dass die mit der viszeralen Metastasierung besser bewertet werden sollten – genau umgekehrt zu dem, wie es jetzt ist. Hintergrund auch der Diskussion, die wir damals hatten, war, dass diejenigen mit der viszeralen Metastasierung häufig die noch weiter fortgeschrittenen Patientinnen mit einer noch kürzeren Lebenserwartung sind, sodass dann eher ein Überlebensvorteil gezeigt werden konnte. Jetzt sieht das hier ganz genau umgekehrt aus, und das spricht für uns ein bisschen dafür, dass es sich um einen Zufallseffekt handeln könnte. Eine viszerale Metastasierung ist keine biologisch andere Erkrankung, sondern eher eine weiter fortgeschrittene Erkrankung. Dazu kommt noch: Viszerale Metastasierung setzt voraus, dass überall, auch peritoneal, geguckt worden ist. Es gibt so eine Reihe von Metastasierungsorten, die gar nicht so leicht zu entdecken sind. Auch das spricht eher dafür, dass es nicht eine komplett andere, sozusagen binär zu beurteilende Erkrankung ist – viszeral versus non-viszeral –, sondern dass das überlappende Erkrankungsphänomene sind. Deswegen fehlte uns die biologische und klinische Rationale für diese Unterscheidung. Das fanden wir schwierig.

Danke schön, Herr Wörmann. – Frau Lüftner oder Herr Hartkopf, Ergänzungen?

Herr Hecken, wenn Sie mich jetzt schon ansprechen, dann sage ich natürlich auch was dazu. Allein die Definition der viszeralen Metastasierung geht in der Literatur ja kreuz und quer; das hat Herr Wörmann gerade schon angedeutet. Die einen nehmen Leber und Lunge; die anderen nehmen Leber, Lunge und Peritoneum; die Nächsten nehmen das Gehirn dazu. Das heißt, diese Subgruppe – wenn man sie denn überhaupt isolieren wollte, was von uns ja keiner will – ist gar nicht klar definiert. Des Weiteren – das hat wiederum auch Herr Schmidt schon angedeutet –: Eine Knochenmetastasierung kann absolut führend sein, wenn sie ständig zu skelettalen Ereignissen führt. Eine Hautmetastasierung kann führend sein, wenn sie einen Panzerkrebs hervorruft. Eine Lymphknotenmetastasierung kann führend sein, wenn ein Plexus am Arm infiltriert ist und die Patientin den Arm nicht mehr heben kann. Ich will da ganz klar sagen: Das macht überhaupt keinen Sinn.

Danke schön, Frau Lüftner. – Herr Professor Hartkopf.

Ich schließe mich dem an. Es ist ja alles schon gesagt worden: Es ist nicht der Ort der Metastase, so wie Frau Lüftner das sehr schön dargestellt hat, sondern letzten Endes bestimmt die Ausprägung der Metastasierung, was die klinisch führende Metastase ist. Und das kann man jetzt nicht einfach daran festmachen, dass eine Metastase viszeral oder nicht viszeral ist, zumal – und das ist ja auch schon gesagt worden – die Definition von „viszeral“ und „nicht viszeral“ ganz schwammig ist.

Herzlichen Dank. – Weitere Fragen bitte. – Herr Jantschak von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung bitte.

Die EMA formuliert im EPAR gewisse Unsicherheiten hinsichtlich der positiven Effekte des Wirkstoffs bei den Hormonrezeptor-negativen Patienten. Vielleicht könnten die Vertreter der Fachgesellschaften dazu ausführen. Dann stellt sich in dem Zusammenhang auch die Frage, ob dieser HER2-low-Brustkrebs mit der Hormonrezeptor-Positivität assoziiert ist oder ob es eher ein Zufall war, dass so wenige Patienten, die Hormonrezeptor-negativ waren, in die Studie rekrutiert wurden.

Danke schön, Herr Jantschak. – Herr Professor Schmidt hat sich als Erster gemeldet. Herr Schmidt, bitte.

Tatsächlich ist es so, dass diese Unterschiede, wenn es überhaupt Unterschiede gab – ich denke, es gab keine relevanten – daran lagen, dass die allermeisten Patienten Hormonrezeptor-positiv waren und die Gruppe der Hormonrezeptornegativen, definitionsgemäß dann triple-negativen Patientinnen erheblich kleiner war; siemachte, glaube ich, ein bisschen mehr als 10 Prozent aus. Wenn man sich die Hazard Ratios anschaut, sieht man, dass da, was den Schätzer angeht, kein großer Unterschied zu sehen ist, und der ist auch nicht plausibel. Über die Frage „Ist HER2-low jetzt eine eigene Entität oder nicht?“ kann man sich wirklich trefflich streiten. Es gibt gute Argumente für das eine wie für das andere. Letztendlich ist es so – und das haben viele Arbeiten zeigen können –, dass die HER2-Mammakarzinome überzufällig häufig mit einem positiven Hormonrezeptor-Status assoziiert sind. Das ist aber nicht beweisend; es gibt auch triple-negative Mammakarzinome, die HER2-low sind, wenn man so will. Eine biologische Rationale ist, denke ich, schwierig jetzt plausibel zu schildern; denn da ist die Wissenschaft im Moment wirklich noch im Schwunge. Ich denke, man muss das pragmatisch sehen: Die meisten Patienten sind tatsächlich Hormonrezeptor-positiv, und da ist diese Substanz schon eine sehr deutliche positive Erweiterung unseres Armamentariums, wenn die Patienten nicht mehr auf eine endokrinbasierte Therapie ansprechen.

Danke schön, Herr Professor Schmidt. – Ergänzungen, Herr Wörmann, Frau Lüftner oder Herr Hartkopf? – Herr Wörmann.

Ich kann vielleicht ergänzen. Die Frage ist insofern spannend, als dass die Frage der HER2-low-Expression überhaupt eine spannende ist. Ich glaube, wir drehen es eher um: Die HER2-hoch-Expression war ein bisschen eine artifizielle Gruppe. Es ist zwar so definiert worden; aber wenn man es sich anschaut, sieht man, dass es nur Immunhistochemie war. Und letztlich war die Diskussion immer, ob die Differenz zwischen 100.000 oder 120.000 oder 1 Million Molekülen auf der Oberfläche wirklich biologisch schon einen Unterschied macht. Jetzt stellt sich eben heraus – nicht unerwartet –, dass, wenn man das Molekül nicht für die Immunantwort wie bei Trastuzumab, sondern als Transporter für eine Chemie nutzt, ganz wenige Moleküle ausreichend sind. Und dann ist es eben so, dass das nicht eine eigene biologische Gruppe ist, sondern es ist eine relativ breite Gruppe von Patientinnen, die sich überlappend mit anderen Entitäten definiert. Deswegen hat Herr Schmidt alles genau so dargestellt, wie wir es heute sehen. Ganz pragmatisch: Biologisch macht es Sinn, dass diese Therapie funktioniert. Es ist ein bisschen erstaunlich, dass es jetzt erst so aufkommt. Es ist wirklich eine Erweiterung für die Patientinnen, aber eine eigene biologische Entität sehe ich darin bisher nicht.

Danke schön, Herr Wörmann. – Frau Lüftner, Sie hatten abgewunken. – Herr Hartkopf, haben Sie noch etwas zu ergänzen?

Ich habe dem auch nichts hinzuzufügen.