Oral hearing: Fenfluramin (neues Anwendungsgebiet: Lennox-Gastaut-Syndrom, Add-on-Therapie, ≥ 2 Jahren)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen mit leichter Verspätung, wofür ich um Entschuldigung bitte: Die vorige Anhörung hat länger gedauert. Im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA ist Montag Anhörungstag. Wir fahren fort mit Fenfluramin, einem Orphan zur Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms, Add-on-Therapie, älter gleich zwei Jahre. Wir haben im Verfahren als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des G-BA vom 15. Mai 2023, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer Zogenix GmbH Stellung genommen hat. Zum anderen gibt es eine gemeinsame Stellungnahme von den Fachgesellschaften, der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, außerdem Stellungnahmen von Eisai GmbH und Takeda Pharma Vertriebs GmbH & Co. KG als pharmazeutische Unternehmen und eine Stellungnahme vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wie üblich die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Frau Dr. Dehmlow, Frau Dr. Balkaya, Herr Dr. Brunnert und Herr Dr. Jöres zugeschaltet, als wissenschaftliche Stellungnehmer Herr Professor Dr. Hamer und Herr Professor Dr. Strelcyk, ferner Herr Dr. Goldmann von Eisai, Herr Kaya und Herr Dr. Kudernatsch von Takeda sowie Herr Bussiliat vom vfa. – Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Wer möchte sich einführend für den pharmazeutischen Unternehmer äußern? – Bitte, Frau Dr. Dehmlow.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns, heute von Monheim am Rhein aus mit Ihnen über die Erweiterung des Anwendungsgebietes von Fenfluramin für das Lennox-Gastaut-Syndrom zu sprechen. Ich möchte Ihnen zunächst das Team für Zogenix vorstellen, das in der Folge der Firmenakquisition von Zogenix durch uns im letzten Jahr von UCB-Mitarbeitenden repräsentiert wird. Herr Dr. Lars Jöres ist aus dem Bereich Versorgungsforschung und heute für Aspekte zur Epidemiologie und zur Zielpopulation von Fenfluramin zuständig. Herr Dr. Marcus Brunnert, Statistiker, steht heute für methodische Fragen zum Fenfluramin-Dossier zur Verfügung. Frau Dr. Sonja Balkaya ist heute unsere Ansprechpartnerin für medizinische Fragen und Fragen zum Nutzendossier. Mein Name ist Dr. Carola Dehmlow, und ich bin bei UCB für die Nutzenbewertung verantwortlich. Heute geht es um unser Präparat Fenfluramin. In der EU ist es mit Orphan-Drug-Status für Patientinnen und Patienten ab einem Alter von zwei Jahren zur Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom und dem Lennox-Gastaut-Syndrom als Zusatztherapie zu anderen Antiepileptika zugelassen. Das Nutzenbewertungsverfahren zum Dravet-Syndrom wurde 2020 mit der Feststellung eines beträchtlichen Zusatznutzens abgeschlossen. Nun sind wir nach der Erteilung der Indikationserweiterung für das Lennox-Gastaut-Syndrom also zum zweiten Mal bei Ihnen. Auch das Lennox-Gastaut-Syndrom ist eine seltene und sehr schwere Form der Epilepsie. Sie beginnt im Kindesalter und besteht lebenslang. In Deutschland sind etwa zwischen 2.000 und 5.000 GKV-Patientinnen und -Patienten von dieser Erkrankung betroffen. Die betroffenen Kinder und Erwachsenen leiden unter einer Vielzahl verschiedener und hoch therapieresistenter Anfallsformen. Besonders hervorzuheben sind die Sturzanfälle, die ein hohes Verletzungsrisiko bergen. Neben den therapieresistenten Anfällen treten beim Lennox-Gastaut-Syndrom auch schwere kognitive Einschränkungen und Verhaltensauffälligkeiten auf. Patientinnen und Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom können aufgrund der Schwere der Erkrankung kein eigenständiges Leben führen. Sie sind dauerhaft auf die Unterstützung ihrer Bezugspersonen angewiesen, was zu großen familiären Belastungen führt. In der Behandlung des therapieresistenten und folgenschweren Lennox-Gastaut-Syndroms werden die Patientinnen und Patienten in der Regel mit einer Kombination verschiedener Antikonvulsiva patientenindividuell therapiert. Aufgrund der aktuell noch nicht zufriedenstellenden Versorgungssituation dieser schwer betroffenen Patienten und Patientinnen besteht der große therapeutische Bedarf darin, neue medikamentöse Therapieansätze verfügbar zu machen, die epileptische Anfälle reduzieren und die gut vertragen werden. Im Therapieverlauf werden zunächst Arzneimittel eingesetzt, die schon länger auf dem Markt erhältlich sind und für die umfassende Erfahrungen im klinischen Behandlungsalltag vorliegen. In der Versorgungsrealität wird daher nur ein kleiner Teil der grundsätzlich infrage kommenden Patientinnen und Patienten mit Fenfluramin behandelt werden. Insgesamt haben wir beim Lennox-Gastaut-Syndrom also eine zwar kleine Population, aber einen umso höheren therapeutischen Bedarf. In den Zulassungsstudien zur Indikation des Lennox-Gastaut-Syndroms wurden der therapeutische Nutzen und eine gute Verträglichkeit von Fenfluramin auch in dieser Indikation nachgewiesen. Diese Daten sind nun auch Teil der Nutzenbewertung. Hier zeigten sich in der Morbidität konsistent statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile von Fenfluramin im Vergleich zu Placebo. Ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen nach IQWiG-Methodik zeigte sich für die drei Endpunkte „motorische Anfälle“, „klinischer Gesamteindruck“ sowie „Sturzanfälle“. So wiesen zum Beispiel 34 Prozent der Patientinnen und Patienten, die Fenfluramin erhielten, eine starke oder sogar sehr starke Verbesserung im klinischen Gesamteindruck auf. Dieser Anteil war nach 14-wöchiger Behandlung fast siebenmal höher als im Placeboarm. Insgesamt handelt es sich neben den vorteilhaften Effekten in der Morbidität auch um eine gute Verträglichkeit von Fenfluramin, die bestätigt wurde. Zusammenfassend können wir mit Fenfluramin eine wirksame und verträgliche Therapiealternative mit neuartigem Wirkmechanismus zur Verfügung stellen, die helfen kann, die bestehende Versorgungslücke zur Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms zu schließen. Dies wurde im Nutzendossier dargestellt, vom G-BA bereits gewürdigt und in unserer Stellungnahme erneut untermauert. Wir sind sicher, unsere Ableitung eines beträchtlichen Zusatznutzens im Dossier nachvollziehbar dargelegt zu haben. Gerne beantworten wir nun ihre Fragen und freuen uns auf eine spannende Diskussion. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Frau Dr. Dehmlow, für diese Einführung. – Zur Einleitung habe ich drei kurze Fragen an die beiden Kliniker, also an Herrn Professor Hamer und Herrn Professor Strelcyk. Erste Frage. Unter welchen Umständen wird ein Anfall einem Status epilepticus zugeordnet? Wie gut lassen sich Anfallsarten, darunter potenzielle Sturzanfälle, durch die Betreuer der Patienten dann auch einordnen? Zweite Frage: Was wäre für Sie ein Therapieerfolg in der Indikation? Wir wissen ja, dass wir es hier mit einer ganzen Reihe von nebeneinanderlaufenden Beeinträchtigungen zu tun haben. Da würde mich die Einschätzung interessieren, was möglicherweise die Priorisierung sein könnte. Herr Strelcyk hat sich als Erster gemeldet, anschließend Herr Hamer. – Bitte schön, Herr Strelcyk.

Das Lennox-Gastaut-Syndrom bedeutet, dass die Patienten eigentlich nie anfallsfrei werden. Das heißt, alle haben persistierende Anfälle. Mit dem höchsten Risiko und auch dem höchsten Aufwand für die Familien sind Sturzanfälle, generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus verbunden. Alle drei sind gut feststellbar. Also, ein Sturzanfall ist gut feststellbar, weil der Patient entsprechend stürzt, ein generalisierter tonisch-klonischer Anfall ist nicht zu übersehen, auch durch den Initialschrei. Problematisch kann es sein, Status epilepticus zu erkennen, aber nicht in dem Sinne, dass man es nicht erkennt, sondern dass man es zu spät erkennt und dann die Therapie schwieriger wird, weil der Patient vielleicht schon ein, zwei Stunden im non-konvulsiven Status nicht mehr responsiv ist. Aber prinzipiell ist es gut zählbar und hat einen sehr großen Burden. Wenn wir in der Lage sind, die Situation zu verbessern, sodass wir zum Beispiel statt den 15 Anfallstage sieben haben, also eine Reduktion um 50 Prozent, dann ist das für die Familien eine sehr große Besserung der Gesamtsituation, weil sie dann einfach mehr Tage haben, an denen sie relativ beschwerdefrei leben können, wobei bei diesen Kindern und Erwachsenen von „beschwerdefrei“ keine Rede ist, weil sie ja einen hohen Aufwand durch Behinderung, Bewegungsstörung usw. haben. – Aber ich gebe an Herrn Hamer weiter.

Danke schön, Herr Professor Strelcyk. – Herr Hamer, bitte.

Nicht nur prinzipiell, sondern auch im Detail kann ich das absolut mittragen oder unterstützen, was Herr Professor Strelcyk gesagt hat. Nur mal ganz kurz zur Klärung: Status epilepticus ist nach den geltenden Definitionen ein Anfall oder ein epileptisches Geschehen, das länger als 5 Minuten dauert. Prinzipiell hat es dadurch dann ein viel größeres Risiko bis hin zu lebensgefährlichen Verletzungen, lebensgefährlichen Zuständen. Da geht es dann um Kreislaufzusammenbrüche usw. usf. Im Lennox-Gastaut-Syndrom sind wir in einem Bereich der Epileptologie, der im englischen oder im angloamerikanischen Schriftgut als „Catastrophic epilepsy“ bezeichnet wird und der leider noch immer häufig frustran ist, was die Therapie angeht. Da brauchen wir eben auch Hilfe, wo immer wir sie bekommen. Selbstverständlich gebe ich als ostfriesischer Optimist das Ziel der Anfallsfreiheit nicht auf, wenn ich auch weiß, dass es im LGS derzeit kein realistisches Therapieziel ist. Wie Adam Strelcyk schon gesagt hat, kann jedoch allein eine Reduktion der verletzungsträchtigen, der betreuungsintensiven Anfallslast für den Betroffenen – darum geht es ja vor allem –, aber eben auch für die Umgebung eine deutliche Erleichterung sein, eine Reduktion des Burden of Disease. Zudem ist bei mir natürlich auch immer noch der Umstand auf der Agenda, dass viele dieser Betroffenen Verhaltensstörungen haben und manchmal eben auch im Umgang schwierig sind. Insofern halte ich es auch für wichtig, dass Medikamente unter Umständen sozusagen im Nebenschritt auch dort vielleicht eine Verbesserung bringen, zumindest aber keine Verschlechterung. Davon, dass wir die Entwicklungsverzögerung durch die Medikamente in irgendeiner Weise rückgängig machen oder mildern, ist nicht auszugehen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hamer. – Jetzt hat Frau Teupen, PatV, das Wort. – Bitte.

Ich würde noch mal auf die konkrete Frage von Herrn Hecken zurückkommen. Es ist ja so, dass der Status epilepticus jetzt in der Nutzenbewertung nur ergänzend dargestellt wurde, weil es im Prinzip etwas unterschiedliche Definitionen gibt, und zwar wurden hier nur Ereignisse erfasst, die über 10 Minuten dauerten. Ich habe dazu eine Frage an den Hersteller. Man könnte ja auch denken, dass man quasi eine Untererfassung bekommen könnte oder dass vielleicht nur schwerste Anfälle erfasst wurden. Könnten Sie, weil das für uns auch ein wichtiger Endpunkt ist, noch etwas Klärendes dazu sagen?

Wer macht das für den pU?

Bei uns im Dossier oder in der Studie, die diesem Dossier zugrunde lag, war es tatsächlich so, dass man den Status epilepticus definiert hat ab einer Anfallsdauer von 10 Minuten. Das konnte der Betreuer im Tagebuch festhalten. Als SUE galt es, durch den Arzt bestimmt, ab einer Dauer von 30 Minuten. Es ist unterschiedlich: Beispielsweise nimmt man in epidemiologischen Studien häufig auch längere Dauern, um eben zu verhindern, dass man Status epilepticus oder einen Anfall mit erfasst, der dann doch aufhört. Im Cannabidiol-Dossier wurde zum Beispiel eine längere Dauer genommen, sodass sie seltener den Status epilepticus hatten; aber das war eine ganz andere Definition. Wir haben uns jetzt hierfür entschieden, damit man eben nicht Anfallsereignisse mit drin hat, die dann doch noch sistieren, und haben diesen Schritt zu 10 Minuten gewählt.

Frau Teupen, zufrieden mit der Erklärung? Also, ich verstehe es so, dass man aus Sicherheitsgründen, um eine saubere Abgrenzung zu haben, nicht bei den 5 Minuten ansetzt, die, wie Herr Hamer sagt, klassischerweise zugrunde gelegt werden, sondern höher gegangen ist, damit man eben eine saubere Abgrenzung hat.

Ja, genau, das sehen wir auch so. – Vielen Dank.

Okay. – Dann Frau Hager, bitte.

Ich habe zwei Fragen an die Kliniker. Bei der ersten Frage nehme ich Bezug auf Ihre schriftliche Stellungnahme. Da geben Sie einen Hinweis, dass die Datenlage bezüglich der Sicherheit von Fenfluramin im Anwendungsgebiet noch besser beurteilbar werden müsse. Meine Frage dazu: Welche Fragen bezüglich der Sicherheit bzw. welche Sicherheitsbedenken stehen hier aus klinischer Sicht besonders im Fokus? – Vielleicht erst mal diese erste Frage, und dann würde ich die zweite Frage im Anschluss stellen.

Dann fangen wir mit Herrn Strelcyk an; er hatte sich ohnehin zu dem letzten Komplex noch gemeldet. Da kann man das noch mit abarbeiten. – Herr Professor Strelcyk.

Ja, machen wir. – Zum Ersten. Ich glaube, die Daten kommen noch, und es gibt ja ein Controlled Access Programme. Also, die Fragen der kardialen Sicherheit und auch der Verordnung in anderen Indikationen wird über ein europäisches Zugangsprogramm geklärt, und das erfolgt. Ich glaube, das ist das, was wir damit meinen, dass die Daten gesammelt werden. Bezüglich der kardialen Sicherheit: Bislang gab es in den Zulassungsstudien – auch in den Open-Label-Extension-Studien – keine Hinweise für kardiale Nebenwirkungen. Aber klar, wir als Ärzte bleiben vigilant, und es ist auch sinnvoll, an diesen Maßnahmen teilzunehmen. Aber das ist damit gemeint, und das ist sozusagen gut adressiert durch die EMA als Zulassungsgeber. – Das zu dem Punkt der Nebenwirkungen, die man sozusagen im Verlauf überprüfen muss. Zum Zweiten zum Status epilepticus noch eine kurze Anmerkung: Das ist ja eine Ausprägung, die wir selten sehen, und dies ist eigentlich für einen Studienendpunkt nicht immer geeignet, weil nicht genug Patienten Status epilepticus haben; meistens kommt in den Studien auch kein Unterschied zwischen den Gruppen heraus, weil das Ereignis so selten anfällt. Wir haben aber Daten zu Fenfluramin beim Dravet-Syndrom sozusagen in der Real World gesammelt und konnten für die ersten 78 Patienten in Deutschland aufzeigen, dass die Häufigkeit der Status-epilepticus-Episoden dann unter der Behandlung mit Fenfluramin gegenüber der Baseline abgenommen hat. Also, da gibt es schon Hinweise, dass diese Medikamente, die jetzt neu kommen, auch den Status verhindern können, auch wenn das in den Studien kein realistischer Endpunkt ist, weil dort die Merkmalsausprägung zu klein ist. – Das war noch mal mein Kommentar zu der vorherigen Frage. Aber ich gebe jetzt mal an Herrn Hamer weiter.

Herr Professor Hamer.

Ganz genau; Adam hat es schon erzählt: Es ist vornehmlich das Controlled Access Programme gemeint, das eben sicherstellen soll, dass wir die damals in der Appetitszüglung gesehenen kardialen Fibrosen usw. hier nicht sehen werden. Wir haben hier auch niedrigere Dosierungen. Aber insgesamt ist es aus meiner klinischen Sicht immer ein guter Weg, zunächst, wie Adam gesagt hat, vigilant zu bleiben, wenn wir ein Medikament aus kontrollierten Studien auf eine zwar im Zulassungsbereich befindliche, aber unkontrolliertere Klientel anwenden, wobei wir da aber manchmal eben auf seltene oder vielleicht erst mittelfristig gesehene Nebenwirkungen achten müssen, gerade auch bei Betroffenen, die selber manchmal gar nicht so viel berichten können und bei denen man es ein bisschen schwerer hat, auch in der Eigenanamnese Dinge zu identifizieren oder sie eben auszuschließen.

Jetzt wieder Frau Hager, bitte.

Bei der zweiten Frage würde mich interessieren, wie aus klinischer Sicht die Studienpopulation diejenigen Patientinnen und Patienten abbildet, die Sie auch in der klinischen Praxis sehen, und zwar im Hinblick auf drei Punkte. In der Studie war es ja so, dass die Studienpopulation auf Betroffene beschränkt war, die mindestens 8 Sturzanfälle innerhalb von 4 Wochen aufwiesen, und zudem waren nur Personen bis zum Alter von maximal 35 Jahren eingeschlossen. Der dritte Punkt bezieht sich darauf, dass Patientinnen und Patienten mit hemiklonischen Anfällen von der Untersuchung ausgeschlossen waren. Da interessiert uns, welche Rolle hemiklonische Anfälle im Anwendungsgebiet haben und wie der Ausschluss dieser Patientinnen und Patienten aus klinischer Sicht zu beurteilen ist.