Oral hearing: Ciltacabtagen autoleucel (Multiples Myelom, mind. 3 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen: Montag, Anhörungstag im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Wir beginnen mit der Anhörung zur Markteinführung von Cilta-cel, hier multiples Myelom nach mindestens drei Therapielinien, darunter ein Immunmodulator, ein Proteasom-Inhibitor sowie ein Anti-CD38-Antikörper. Als Basis der heutigen Anhörung haben wir die Dossierbewertung des G-BA vom 15. Mai dieses Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer Janssen-Cilag GmbH Stellung genommen hat und zum anderen die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, außerdem die German Speaking Myeloma Multicenter Group in einer gemeinsamen Stellungnahme, zudem Herr Prof. Dr. Scheid von der Uniklinik Köln, ferner als pharmazeutische Unternehmen Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Galapagos Biopharma Germany GmbH, Amgen GmbH und Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KG sowie der Verband forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen haben. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Janssen-Cilag sind Frau Jakobs, Frau Schulat, Herr Dr. Sindern und Herr Dr. Blees zugeschaltet. – Für die DGHO sind Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Scheid zugeschaltet, für die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom ist Herr Professor Dr. Einsele zugeschaltet. Für die GMMG sind Frau Professor Dr. Weisel und Herr Professor Dr. Goldschmidt zugeschaltet. – Für AbbVie sind Frau Dr. Flauaus und Herr Strangl zugeschaltet, für Galapagos sind es Herr Poker und Frau Helf sowie für Glaxo Frau Adad und Frau Zader. Frau Dr. Ertel und Frau Dr. Floßmann sind für Amgen zugeschaltet, für Bristol sind es Frau Hliscs und Frau Dr. Kähm. Für Sanofi sind Frau Dr. Helliger und Frau Kretschmer zugeschaltet, für Gilead Frau Reimeir und Herr Dr. Finzsch, und schließlich ist Herr Bussiliat für den vfa zugeschaltet. – Ist sonst noch jemand dabei, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Jetzt gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Ich vermute, Herr Sindern, Sie machen das wieder. – Dann haben Sie das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken, sehr geehrte Damen und Herren! Ich stelle Ihnen zunächst die Kolleginnen und den Kollegen vor, die heute hier mit mir Ihre Fragen beantworten: Aus der Abteilung Marktzugang und für die Fragen zum Dossier zuständig sind Frau Christina Schulat und Frau Janine Jakobs. Verantwortlich für Cilta-cel in der Medizinabteilung ist Herr Dr. Andreas Blees. Mein Name ist Jörn Sindern; ich leite bei Janssen die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung im Bereich Marktzugang. Die Therapie des multiplen Myeloms hat in den letzten Jahren einen Fortschritt gemacht, wie dies in kaum einem anderen Anwendungsgebiet zu verzeichnen ist. Ausweislich der Leitlinien für die Rezidivtherapie wurden die empfohlenen Kombinationen weitgehend erst in den letzten Jahren zugelassen. Das hat in allen Nutzenkategorien zu einer Verbesserung der Therapie geführt; die Lebenszeit konnte verlängert und die Lebensqualität erhöht werden. Mit der Entwicklung der CAR-T-Therapie ist nun die Erwartung verbunden, dass die Therapie noch einmal einen Fortschritt macht. Die Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, um die es heute geht, hatten bereits mindestens drei vorherige Therapien und haben darunter oftmals Mehrfachresistenzen entwickelt. Ein tiefes Ansprechen kann in dieser Therapiesituation nur schwer erreicht werden. Entsprechend schnell tritt ein Progress ein, und das mediane Überleben liegt unter einem Jahr. Mit jeder weiteren Resistenz wird die Prognose schlechter. Das mediane Überleben bei penta-refraktären Patienten beträgt somit weniger als ein halbes Jahr. Wie groß der Fortschritt durch Cilta-cel ist, lässt sich am Ansprechen in der Studie CARTITUDE-1 verdeutlichen. Etwa zwei Drittel der Patienten bei im Median sechs Vortherapien haben ein stringentes, vollständiges Ansprechen erreicht. In der ersten Studie zu Daratumumab, das vor sieben Jahren in der Nutzenbewertung war, hatten bei im Median fünf vorherigen Therapielinien nur drei Patienten überhaupt ein stringentes, vollständiges Ansprechen erreicht. Damals war es ein beachtlicher Fortschritt, dass ein solch tiefes Ansprechen in dieser Therapielinie überhaupt noch erreicht werden konnte. Bisher haben wir Evidenz in allen Nutzenkategorien vorgelegt, wobei wir vor allem die Frage untersucht haben, ob die Therapie mit Cilta-cel das Überleben verlängert. Der dargestellte Vergleich spricht aus unserer Sicht dafür, dass Cilta-cel die Überlebenszeit mindestens verdreifachen kann. In der Nutzenbewertung wird dieser Vergleich als ungeeignet abgelehnt, weil die Vergleichbarkeit der Populationen infrage gestellt wird. Die Kritik des G-BA richtet sich dabei nicht nur auf den Vergleich an sich. Der G-BA stellt auch die Qualität und Eignung der von uns durchgeführten Studie LocoMMotion als Kontrolle für eine vergleichende Analyse infrage. Die LocoMMotion ist eine prospektive klinische Studie, die speziell für den Vergleich mit Ciltacel bereits vor fünf Jahren konzipiert und prospektiv durchgeführt wurde. Die Anforderungen, die an eine quantifizierende Nutzenbewertung zu stellen sind, wurden in der Planung der LocoMMotion von Anfang an berücksichtigt. Das gilt sowohl für die Endpunkte als auch die umfassende Datenerhebung von potenziellen Confoundern, und das gilt ganz besonders für die Erfassung der unerwünschten Ereignisse, die in einer klinischen Studie standardisiert erhoben werden können. Daher ist die Datenqualität der Studie LocoMMotion höher einzustufen als bei einer registerbasierten Erhebung von versorgungsnahen Daten. Warum wird der Vergleich trotz der hohen Qualität der Studie LocoMMotion infrage gestellt? Der G-BA geht insbesondere von einem hohen Selektionsbias aus. In der Folge seien Positivität und Strukturgleichheit nicht gegeben. Auch wenn protokollgemäß die Einschlusskriterien in LocoMMotion und in die Zulassungsstudie CARTITUDE-1 weitestgehend identisch waren, nimmt der G-BA an, dass Unterschiede in der Rekrutierung zu derart unterschiedlichen Patientenpopulationen führten, dass diese nicht vergleichbar seien. Aus unserer Sicht ist trotz der getrennten Erhebung in LocoMMotion und in der Zulassungsstudie CARTITUDE-1 aus zwei Gründen nicht von einem übermäßigen Selektionsbias auszugehen: Erstens. Die Studienzentren der LocoMMotion sind größtenteils forschungsorientierte Versorgungseinrichtungen in Deutschland und anderen europäischen Ländern, die auch geeignet sind, eine CAR-T-Zell-Therapie durchzuführen. In diesen Zentren sind die Patienten, die für eine CAR-T-Zell-Therapie infrage kommen. Aber ein direkter Selektionsbias ist in diesem Fall gerade nicht zu sehen, denn es gibt keine Überschneidung der teilnehmenden Zentren mit den Studienzentren der CARTITUDE-1, und die einzige andere derzeit zugelassene CAR-T-Zell-Therapie zur Behandlung des multiplen Myeloms war zum Zeitpunkt der Durchführung der LocoMMotion nicht flächendeckend verfügbar. Zweitens. Auch die Empfehlung in der Leitlinie zur Teilnahme an klinischen Studien kann aus unserer Sicht nicht als Begründung für einen übermäßig starken Selektionsbias herangezogen werden. Es ist davon auszugehen, dass die Verfügbarkeit von Studienplätzen in interventionellen klinischen Studien zeitlich und örtlich begrenzt ist. Daher werden Patienten, die aus medizinischen Gesichtspunkten für eine interventionelle Untersuchung infrage kommen, ebenso in nicht-interventionelle klinische Studien wie die Studie LocoMMotion eingeschlossen. In der schriftlichen Stellungnahme haben wir die Frage des G-BA nach zusätzlichen Zuschnittskriterien aufgegriffen, indem wir die Daten zu Laborparametern ausgewertet haben. Die Positivität der Population ist, wie wir in der Stellungnahme gezeigt haben, gegeben. Jeder LocoMMotion-Patient in der Analyse hätte somit auch mit Cilta-cel behandelt werden können. Das ist wichtig, denn damit ist die Voraussetzung gegeben, dass man eine Adjustierung durchführen kann, um die Strukturgleichheit herzustellen. Ein wesentlicher Unterschied der neuen Analysen im Vergleich zum Dossier besteht darin, dass nun die ersten Ergebnisse der CARTITUDE-4 vorliegen. Eine Subpopulation aus dieser RCT fällt in das derzeitige Anwendungsgebiet. Diese Patientinnen und Patienten aus dem direkten Vergleich haben wir sowohl im Cilta-cel-Arm als auch im Kontrollarm in den indirekten Vergleich integriert, um die Strukturgleichheit zu erhöhen. Wie Sie den Analysen und grafischen Darstellungen der schriftlichen Stellungnahme entnehmen können, liegt damit eine erhöhte Strukturgleichheit der beiden Populationen im Vergleich vor. Diese Datengrundlage erlaubt einen validen Vergleich für die Fragestellung der Nutzenbewertung. Der schriftlichen Stellungnahme lag das CONSORT-Statement für die CARTITUDE-4 bei, jedoch nicht Studienbericht, Protokoll und SAP. Diese Studiendokumente können wir gerne zur Verfügung stellen. Der Vorteil im Gesamtüberleben zeigt sich konsistent in allen Analysen, in allen Analyseschritten, bei allen Adjustierungsmethoden und über alle Sensitivitätsanalysen zur Confounder-Kontrolle. Die mit der schriftlichen Stellungnahme eingereichten Analysen sind auch konsistent mit dem Dossier. Das Hazard Ratio im Gesamtüberleben liegt in den zahlreichen Analysen konsistent in einer Größenordnung zwischen 0,3 und 0,4 mit einem sehr engen Konfidenzintervall. Konsistent dazu ist auch das Hazard Ratio von 0,42 aus dem RCT-Vergleich in der Teilpopulation der CARTITUDE-4. In der Konsistenz über alle Analysen hinweg liegt die Bestätigung des Überlebensvorteils. Die Qualität der Studiendaten und der Confounder-Kontrolle ist hoch. Die Effektstärke liegt in einer Größenordnung, die nicht allein durch potenzielle Verzerrung erklärt werden kann. Ein Thema, das in Nutzenbewertungen von Zelltherapien immer wieder angesprochen wurde, ist die Frage, wie relevant die Analysen auf der Grundlage der ersten klinischen Studien für den Versorgungskontext seien, da man Unterschiede in den Patientencharakteristika zwischen Zulassungsstudien und versorgungsnahen Daten sehe. Die vorliegenden Analysen für Cilta-cel erlauben aus folgendem Grund eine Aussage zum Zusatznutzen für den Versorgungskontext: Der Gesamtheit der Population aus den CARTITUDE-Studien und der LocoMMotion bilden das gesamte Spektrum der Patienten im Anwendungsgebiet ab. Das liefert die Grundlage für eine auf den Versorgungskontext übertragbare Analyse. Mit den in der Stellungnahme genutzten Zuschnittskriterien und dem Propensity-Score-Matching-Verfahren wird eine Population in den Fokus genommen, die bezogen auf sämtliche Patientencharakteristika im Mittel der Gesamtpopulation liegt. In dieser Population besteht praktisch vollkommene Strukturgleichheit. Mit den Propensity-Score-gewichteten Methoden wie ATT oder ATE wird eine größere Breite an Informationen aus der Gesamtpopulation im Vergleich zum Propensity Score Matching benutzt. Positivität besteht dabei für alle Patienten, nicht nur für die gematchten. Wie gesagt, die Ergebnisse aller adjustierten Analysen sind untereinander konsistent. Zudem sind sie auch konsistent mit den Ergebnissen der naiven Analyse. Auch wenn unterschiedliche Zuschnitte und unterschiedlich große Patientenpopulationen aus der Gesamtpopulation betrachtet werden, führen alle Analysen zu konsistenten Ergebnissen. Man sieht immer ein Hazard Ratio im Gesamtüberleben von 0,3 bis 0,4. Konsistenz über alle Analysen belegt die Übertragbarkeit der Ergebnisse auch im Versorgungskontext. Die Therapieergebnisse sind beeindruckend. Zu dem genannten Hazard Ratio kommt mindestens eine Verdreifachung der medianen Überlebenszeit. 70 Prozent der Patienten sind nach circa 2,5 Jahren Nachbeobachtungszeit noch am Leben. Der damit verbundene Zusatznutzen von Cilta-cel ist mit Evidenz belegt. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. Ich kann da sofort anschließen. Sie haben die LocoMMotion-Studie angesprochen. Deshalb die erste Frage an die Kliniker, weil das auch in der Dossierbewertung sehr kritisch beleuchtet worden ist: Wie beurteilen Sie die Vergleichskohorte der LocoMMotion-Studie hinsichtlich ihrer Eignung für eine CAR-T-Zell-Therapie? Das war der erste Teil der Frage. Der zweite Teil der Frage, den ich an diesem Punkt immer zu stellen pflege, lautet: Nach welchen Kriterien wird in der Versorgungspraxis entschieden, ob ein Patient bzw. eine Patientin für eine CAR-T-Zell-Therapie infrage kommt? – Herr Professor Wörmann, Sie hatten sich gemeldet, ebenso Frau Weisel und Herr Scheid.

Herr Hecken, ich glaube, Sie merken schon an der hohen Anzahl von Experten, die wir hier haben, wie relevant dieses Thema ist. Es ist fast so wie bei den ersten CAR-T-Zell-Produkten. Übergeordnet haben wir für uns gerade beim Myelom im Moment drei große Diskussionen. Das eine ist dieses Produkt; da geht es darum, wie wirksam und wie sicher es ist. Dazu kommen wir vielleicht später noch. Erstens zur Wirksamkeit: Für uns ist LocoMMotion von großer Bedeutung, einmal ganz praktisch, aber auch übergeordnet, auch aufgrund dessen, was der G-BA im letzten Jahr noch in Auftrag gegeben hat. Es ist für uns wichtig, dass Registerstudien berücksichtigt werden. Das heißt nicht, dass wir alle berücksichtigen dürfen. Aber wir waren ja noch vor einigen Jahren so „weit“, dass wir überhaupt keine Register hatten. Wir haben jetzt durchaus das Problem, dass hochkarätig aufgelegte Register nicht so wertgeschätzt werden, wie wir das im Vergleich sehen. Das heißt auch nicht, dass jedes Register gut ist. Hier ist allerdings schon ein Register vorhanden, das mit vielen deutschen Zentren erarbeitet wurde und von diesen auch vorher entsprechend den eingesetzten Kriterien berücksichtigt wurde, auch mit einem Patientenkollektiv, das wir für vergleichbar halten. Ich habe durchaus gesehen, dass im Bericht des G-BA moniert wurde, dass die Verteilung der Patienten – transatlantisch und Europa – unterschiedlich war. Bei den CARTITUDE-Studien waren 91 Prozent der Patienten aus den USA, und in LocoMMotion waren mehr aus Europa. Das halten wir trotzdem für weitestgehend übertragbar, und Details kommen noch, glaube ich, weil auch einige der Teilnehmer hier dabei sind. Für uns macht es schon einen Riesenunterschied, ob es einfach nur eine Phase I/II-Studie mit nichts als Vergleich ist oder ob doch eine relativ aufwendige Registerstudie zum Vergleich herangezogen wurde, die nach unseren Kriterien doch schon einen Vergleich ermöglicht. Zweitens. Die beiden anderen Fragen, die vielleicht in der wissenschaftlichen Diskussion zu stellen sind, sind ganz grundsätzlich: Wo kommen die CAR-T-Zellen hin? Zeitgleich in den letzten zwei Wochen sind die Daten der CARTITUDE-4-Studie publiziert worden. Das sind Patienten, die nicht mehr als drei, sondern ein bis drei Vortherapien hatten. Das ist eine randomisierte Studie mit über 400 Patienten. Da kommt ein Vorteil des progressionsfreien Überlebens mit dem Hazard Ratio von 0,26 heraus. Das ist schon ziemlich beeindruckend. Interessanterweise ist das exakt derselbe Wert, den Sie im indirekten Vergleich gegenüber LocoMMotion mit 0,25 sehen. Das spricht dafür, dass möglicherweise der Vergleich hier doch sehr valide ist. Der dritte Punkt ist eine Schwachstelle – auch hier mit Ihnen haben wir mehrfach über andere CAR-T-Zell-Produkte und bispezifische Antikörper diskutiert –; das wissen wir nicht. Ich glaube, wir können nicht sagen, dass Cilta-cel besser ist oder in welchem Maße es besser ist als die gleichermaßen hochwirksamen Therapien. Das wird erst in den nächsten Jahren zu diskutieren sein. Trotzdem sind, glaube ich, die ersten beiden Punkte für uns sehr valide, und deswegen meine etwas ausführlichere Einführung hier.

Danke schön, Herr Wörmann. – Jetzt Frau Professor Weisel, bitte.

Das, was Herr Wörmann ausgeführt hat, möchte ich uneingeschränkt so unterstützen. Ich möchte es auch nicht wiederholen. Ich darf nur ergänzen: Wir waren eines der LocoMMotion-Zentren und sind eines der Zentren, die regelhaft CAR-T-Zellen einsetzen, und wir haben auch an den frühen CARTITUDE-Studien teilgenommen, wie jetzt CARTITUDE-4, die mit dieser wirklich imposanten Hazard Ratio, auf dem ASCO-Kongress und zeitgleich im New England Journal publiziert, wirklich für die Patienten eine im Moment fast nicht auszudrückende positive Bedeutung hat. Wir haben in die LocoMMotion-Studie Patienten eingeschlossen, die bei uns am Zentrum waren und sich für die Einschlusskriterien geeignet haben. Die Studie war sehr aufwendig. Als nicht-interventionelle Studie hat sie in der Dokumentation ähnlich viele Ressourcen gebunden wie eine interventionelle Studie. Der einzige Unterschied war, dass die Patienten keine Studienmedikation bekommen haben. Insbesondere die Erhebung der Lebensqualität war in der LocoMMotion sehr akribisch, was ich persönlich auch als sehr positiven Aspekt dieser Studie empfand. Ich glaube, dass man es kaum besser machen konnte. Rückblickend ist man vielleicht manchmal noch einen Ticken schlauer, aber als LocoMMotion aufgelegt wurde und wir in diese Innovationsentwicklung geblickt haben, haben wir wirklich alle zusammen das Beste gegeben, um eine bestmögliche Vergleichbarkeit prospektiv herzustellen. Daher würde ich mir auch sehr wünschen, dass wir es Ihnen hier auch noch einmal so darlegen können. Da haben wir viel gegeben. Zu Ihrer Frage, wie CAR-T-Zellen jetzt in praxi eingesetzt werden oder wer sich dafür eignet: Dies ist für uns im Moment eine Entscheidung, die wir extrem ernst nehmen. Ich glaube, das können die Kolleginnen und Kollegen dann noch einmal bestätigen. Natürlich ist Verfügbarkeit nach wie vor ein ganz wichtiges Thema. Wir versuchen, einen Kulturwandel zu erzielen, sodass wir Patienten, die alle drei Hauptsubstanzen bekommen haben, frühzeitig an den Zentren sehen und wir frühzeitig entscheiden können: Eignet sich der Patient für eine CAR-T-Zell-Therapie? In der Regel sind die Kriterien zum einen die Verfügbarkeit und zum anderen die Aggressivität der Erkrankung. Dann wird bestmöglich entschieden. Ich glaube, im Moment ist der internationale Konsens, auch in der Myelomgemeinschaft: Wenn die Möglichkeit einer CAR-T-Zell-Therapie besteht, dann zieht man diese derzeit allen anderen neuen Immuntherapien vor, es sei denn, es gibt ganz offensichtliche und relevante Gründe, das nicht zu machen.

Herzlichen Dank, Frau Professor Weisel. – Jetzt Herr Professor Scheid, bitte.

Ja, ich kann das auch nur ergänzen und bestätigen. Auch wir haben an den CARTITUDE-Studien und auch an LocoMMotion teilgenommen. Es sind genau die LocoMMotion-Patienten, die wir in der weiteren Folge regelhaft mit dem Ide-cel behandelt haben, als es dann zugelassen und verfügbar war. Für mich bildet es genau diese Kohorte ab, und da sehe ich überhaupt keine Verzerrung. Ich möchte auch auf Folgendes hinweisen: Das ist keine Registerstudie – das ist ein falsches Wording –, auch keine Real-World-Studie. Es ist eine prospektive, mühsam dokumentierte Studie unter den gleichen Bedingungen wie jede andere Phase-III-Studie, und deswegen sind die Daten für uns auch so besonders wertvoll, weil sie uns wirklich den Spiegel vorhalten. Zum Stellenwert der CAR-T-Zell-Therapie kann ich auch nur bestätigen: Ich halte es für einen dramatischen Durchbruch in der Myelomtherapie. Meine Haltung ist: Ein Patient, der auf ein IMiD und auf einen Proteasom-Hemmer refraktär ist und schon einen CD38-Antikörper bekommen hat, ist für mich ganz klar ein Kandidat für eine CAR-T-Zell-Therapie, und ich würde sagen, spätestens nach drei Vorbehandlungen, so wie es das Label gerade abdeckt. Aber eigentlich sehe ich eine Reihe von Patienten, die schon nach ein bis zwei Linien dieses Stadium erreicht haben. Deswegen wäre meine Haltung momentan: spätestens nach drei Vortherapien.

Herzlichen Dank, Herr Professor Scheid. – Jetzt Herr Professor Einsele.

Ich kann nur bestätigen: Wir haben auch relativ viele, ich glaube, sogar die meisten Patienten in die LocoMMotion-Studie eingebracht. Es war damals eine etwas traurige Situation, weil wir zu dem Zeitpunkt keine CAR-T-Zell-Optionen hatten. Daher haben wir, während die Patienten in den USA und in Japan mit CAR-T-Zellen behandelt worden sind, die Patienten sozusagen in die LocoMMotion-Studie eingebracht. Ich kann im Prinzip das, was Herr Professor Scheid gerade ausgeführt hat, ebenfalls bestätigen: Eine Reihe derjenigen Patienten, die wir in der LocoMMotion-Studie erfasst haben – der Dokumentationsaufwand war in dieser Studie nicht unerheblich –, haben später noch ein CAR-T-Zell-Produkt erhalten, was für mich klar dafür spricht, dass wir hier in der LocoMMotion-Studie Patienten erfasst haben, die tatsächlich CAR-T-Zell-Therapie-geeignet sind. Vielleicht auch noch einmal zu der prinzipiellen Frage: Wer kommt heute für CAR-T-Zellen infrage? Wir halten uns natürlich sehr stark oder absolut an die Zulassungskriterien. Aber es ist derzeit durchaus eine Tendenz festzustellen. Es wurde die CARTITUDE-4-Studie erwähnt, und es gibt auch die KarMMa-3-Studie, wo man wirklich gesehen hat, dass Patienten auch in früheren Therapielinien in randomisierten Studien im Vergleich zur besten konventionellen Therapie eindeutig von der CAR-T-Zell-Therapie profitieren. Auf dem letzten ASCO-Meeting und dem Europäischen Kongress der Hämatologen gab es jetzt Daten, die gezeigt haben, dass zum Beispiel in der CARTITUDE-1-Studie, die eine wesentliche Grundlage der Entscheidung heute ist, das mediane progressionsfreie Überleben 34,9 Monate beträgt. Das muss man sich auf der Zunge zergehen lassen. In LocoMMotion war das mediane progressionsfreie Überleben 4,6 Monate. Wir sprechen also hier nicht über 4 vs. 6 oder 4 vs.7 Monate, sondern hier ist der Vergleich 4,6 Monate vs. 34,9 Monate. Das ist ein dramatischer Unterschied, und so wird es eigentlich auch von den Patienten wahrgenommen. Wir haben permanente Anfragen nach CAR-T-Zellen, und ich bin absolut bei Frau Professor Weisel: Ein Hauptproblem ist, dass wir keine ausreichende Verfügbarkeit haben, um die Patienten, die wirklich qualifiziert sind und die gerne eine CAR-T-Zell-Therapie haben wollen, auch mit CAR-T-Zellen versorgen zu können.

Herr Professor Goldschmidt.

Ich kann mich den Ausführungen der Kollegen vollständig anschließen. Mir ist es wichtig, nochmals auf die LocoMMotion-Studie hinzuweisen; Herr Professor Scheid hat es schon sehr deutlich gesagt. Aus meiner Erfahrung ist es die prospektiv geführte Studie mit der höchsten Datenqualität, die jemals beim Myelom prospektiv aufgelegt und durchgeführt worden ist. Auch wir haben uns an dieser Studie beteiligt, und ich weiß aus eigener Erfahrung, wie konsistent und stringent diese Daten erfasst und hinterfragt worden sind, sodass ich die Datenqualität noch einmal unterstreichen und Herrn Einsele absolut beipflichten möchte, dass natürlich zum Zeitpunkt dieser Untersuchung die CAR-T-Zell-Therapien überwiegend in den USA oder in Japan durchgeführt worden sind und wir jetzt in Deutschland hoffentlich in der guten Situation sind, hier nachzulegen.

Herzlichen Dank, Herr Prof. Goldschmidt. – Jetzt Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung, mit einer Nachfrage.

Frau Einsele, ich wollte noch mal ganz kurz bei dem einhaken, was Sie ausgeführt hatten. Sie hatten sehr deutlich gesagt, wenn CAR-T-Zellen verfügbar sind – die Aggressivität der Erkrankung hatten Sie als weiteres Kriterium benannt –, dann werden sie eingesetzt. Ich glaube, die Frage, um die es ging und auf die Professor Hecken meiner Meinung nach auch abgehoben hatte, betraf den Zeitpunkt, als die LocoMMotion-Studie gestartet wurde. Also ist meine Frage: Ist das das, was jetzt gilt, und hat das damals schon gegolten, als die LocoMMotion-Studie gestartet wurde? Die relevante Frage ist folgende: Ist die Kohorte, die in der LocoMMotion-Studie ist, bezüglich der Eignung für die CAR-T-Zell-Therapie ausreichend vergleichbar mit den Studienpatienten aus der CARTITUDE-1-Studie? Das war ja damals eine andere Versorgungssituation. Ich habe gerade auch noch mal gehört, dass damals hauptsächlich in den USA und in Japan CAR-T-Zellen für diese späte Linie verfügbar waren. Ich habe also einfach die Bitte, dass Sie vielleicht noch mal auf die Situation damals abheben. Dass wir ein Problem hätten, wenn wir jetzt eine nicht-interventionelle Studie starten würden - bei den Ergebnissen und dem, was wir von den Fachgesellschaften gehört haben - ist klar. Aber wir haben ja Daten, die sozusagen parallel erhoben wurden, Gott sei Dank, und meine Frage ist, wie sich die Situation damals zum Zeitpunkt der Studie dargestellt hat. Ich habe gehört, dass Sie fast alle oder sogar alle an dieser LocoMMotion-Studie beteiligt waren. Nach welchen Kriterien haben Sie entschieden, ob die Patienten in die LocoMMotion-Studie, also in die nicht-interventionelle Studie, aufgenommen und sehr differenziert beobachtet wurden oder CAR-T-Zellen erhalten haben? Wie war die Situation zu diesem Zeitpunkt?

Frau Weisel, bitte.

So schnell habe ich noch nie geheiratet. – Vielen Dank für Ihre Frage, Frau Müller, sodass ich das noch einmal klarstellen darf. Damals, als es LocoMMotion gab, hatten wir keine CAR-T-Zell-Verfügbarkeit, und wie Herr Einsele ausgeführt hat, sind für uns diejenigen Patienten quasi schmerzhaft in LocoMMotion gegangen, die in den USA schon CAR-T-Zellen hätten bekommen können. Wir haben aber diese Studie dann ganz bewusst unterstützt; denn wenn man nichts hat, ist das Beste, strukturiert gemeinsam zu schauen: Was machen wir mit den Patienten? In LocoMMotion wurden 92 verschiedene Therapieregime für die Patienten in dieser distinkten Situation eingesetzt. Daran sehen Sie, dass es für die Patienten nicht unbedingt einen Standard gab. Das waren die Patienten, bei denen wir innerlich darunter gelitten haben, dass wir nicht mit CAR-T-Zell-Therapie behandeln konnten. Aber dann haben wir das Beste getan, was wir aus der Situation machen konnten, und haben zumindest gesagt: Wir müssen dokumentieren, was wir aktuell tun und wie das Outcome der Patienten und deren Lebensqualität sind. Das, was ich vorhin ausgeführt habe, bezieht sich wirklich auf Zeit jetzt. Folgendes ist mir auch noch wichtig: LocoMMotion hatte tatsächlich auch ein IRC, also ein Independent Review Committee. Das heißt, die Ansprechdaten der Patienten sind wie in einer Zulassungsstudie zentral noch einmal unabhängig bewertet worden. Ich glaube, das unterstreicht nochmals die Datenqualität.

Herzlichen Dank. Das war jetzt Frau Weisel, die immer noch Weisel heißt. –- Jetzt kommt Herr Einsele, der auch immer noch Einsele heißt. – Herr Professor Einsele, bitte.

In der Tat. – Ja, ich wollte es nur noch mal bestätigen. Das war wirklich schmerzhaft. Wir hatten eben in Deutschland keine CAR-T-Zell-Option für unsere Patienten und haben genau die Patienten – wir kannten ja die Einschlusskriterien, die in den USA und in Japan für die entsprechenden Patienten angelegt worden waren –, die sozusagen in Japan und den USA in die entsprechenden CAR-T-Zell-Studien aufgenommen worden wären, hier in der LocoMMotion-Studie erfasst. Professor Scheid hat es schon angesprochen, und ich kann es auch noch einmal bestätigen, dass eben Patienten, die in der LocoMMotion-Studie waren und dann sozusagen wieder progredient wurden, nachdem sie dort für die laufende Studie erfasst wurden, dann später noch in Studien zur CAR-T-Zell-Therapie oder in eine CAR-T-Zell-Behandlung aufgenommen wurden, was ja auch noch mal belegt, dass wir hier Patienten ausgewählt hatten, die tatsächlich für eine CAR-T-Zell-Studie geeignet gewesen wären.

Weitere Anmerkungen sehe ich keine. Fragen, bitte! – Frau Krumbiegel, GKV-SV.

Wir hätten als Erstes eine Frage an die Kliniker, und zwar würden wir gerne wissen, wie Sie das Auftreten von spezifischen neurotoxischen Syndromen bewerten, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Cilta-cel bei einigen Patienten aufgetreten sind.