Oral hearing: Voclosporin (Lupusnephritis)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit Voclosporin, Anwendungsgebiet Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Lupus-Nephritis. Wir haben es mit einem § 35 a-Verfahren und einer Markteinführung zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist das vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Dossier und die dazu veröffentlichte Dossierbewertung des IQWiG vom 30. Mai dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Otsuka Pharma GmbH, als Fachgesellschaft die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie und als weitere pharmazeutische Unternehmer Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Merck Healthcare Germany, MSD Sharp & Dohme, und Novartis Pharma sowie als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen und das dort verankert werden muss. Für den pharmazeutischen Unternehmer Otsuka Pharma müssten anwesend sein Herr Dr. Wernitz, Frau Dr. Gutacker, Frau Lieverscheidt und Frau Krug, für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Herr Professor Dr. Fiehn und Herr Professor Dr. Specker – Fragezeichen –, für GlaxoSmithKline Frau Dr. Carnarius und Herr Lukas, für AstraZeneca Frau Dr. Glinzer und Frau Dr. Balko,

Sie ist verhindert und kann nicht teilnehmen.

für Merck Frau Giesl und Frau Yolacan-Aydin, für Novartis Herr Dr. Kolb und Frau Tegtmeyer, für Bristol-Myers Squibb Herr Dr. Simang und Frau Hohmann, für MSD Herr Dykukha und Frau Dr. Zeier sowie für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Möglichkeit zur Einführung. Danach treten wir in unsere bekannte Frage-Antwort-Runde ein. Wer beginnt für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das mache ich, Herr Professor Hecken.

Bitte, Frau Krug, Sie haben das Wort.

Danke. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrtes Gremium! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, heute Stellung zu nehmen. Bevor wir auf die konkreten Punkte zu sprechen kommen, möchte ich kurz das Team von Otsuka vorstellen: Mit dabei sind Frau Dr. Claudia Gutacker, die Medizinische Direktorin, Herr Dr. Martin Wernitz, der zuständige Manager für das Verfahren sowie Frau Lisa Lieverscheidt aus der Abteilung Market Access. Mein Name ist Ilona Krug, ich leite die Abteilung Market Access bei Otsuka. In meinen Eingangsworten möchte ich auf die folgenden Punkte eingehen: erstens auf das Erkrankungsbild der Lupus-Nephritis und den Stellenwert von Voclosporin in der Versorgung dieser schweren beeinträchtigenden Erkrankung, zweitens auf die von uns gewählte zweckmäßige Vergleichstherapie Belimumab. Ich beginne mit Punkt 1: Unser Arzneimittel Lupkynis mit dem Wirkstoff Voclosporin aus der Klasse der Calcineurin-Inhibitoren ist eine innovative, gut und schnell wirksame und gut verträgliche neue Therapieoption für die Behandlung der Lupus-Nephritis. In dieser Indikation besteht ein großer Bedarf an neuen und zielgerichteten Therapien. Lupus-Nephritis ist eine häufige und einschränkende, potenziell lebensbedrohliche Komplikation des systemischen Lupus erythematodes. Die Leistung der Nieren nimmt aufgrund der chronischen Entzündung anfänglich wenig spürbar ab. Im weiteren Verlauf kann es zu irreversiblen Schäden und letztlich zum terminalen Nierenversagen mit der Notwendigkeit einer Dialyse oder Nierentransplantation kommen. Dies ist nicht nur für die Betroffenen höchst einschneidend, es stellt auch eine enorme Belastung für die Solidargemeinschaft dar. Wenn die Lupus-Nephritis nicht frühzeitig medikamentös kontrolliert wird, verschlechtert sich sowohl die Lage der Patienten als auch die Belastung durch die notwendigen Behandlungen zunehmend. Zu Beginn der Erkrankung sind dies vor allem viele ärztliche Behandlungen sowie hohe Dosen von nebenwirkungsreichen Glucocorticoiden und anderen unspezifischen Immunsuppressiva. Zu nennen sind hier unter anderem immunsuppressive Zytostatika, die fruchtschädigend sind und bei beiden Geschlechtern zur Sterilität führen können. Im späteren Krankheitsverlauf sind bereits alltägliche Aufgaben für die betroffenen Patienten oft eine Herausforderung, was meist mit einer Arbeitsunfähigkeit einhergeht und sehr großen psychosozialen Druck auf die Betroffenen ausübt. Der vollständige Funktionsverlust der Niere geht mit einer bis zu 26-fach erhöhten Sterblichkeit einher. Die Betroffenen sind junge Menschen, deren Familienplanung und Karriereziele durch die Erkrankung und die nebenwirkungsreichen Medikamente stark beeinträchtigt sind. Die bisherige prädominante Therapie beruhte auf nebenwirkungsreichen und unspezifischen Immunsuppressiva. Diese sind mit Ausnahme von Cyclophosphamid nicht zur Behandlung der Lupus-Nephritis zugelassen. Neben der Möglichkeit der Fruchtschädigung und Sterilität, die beim genannten Patientenkollektiv die Familienplanung erschweren oder sogar unmöglich machen kann, besteht bei Cyclophosphamid die Gefahr schwerer Nebenwirkungen wie Übelkeit, Knochenmarkaplasie, Haarausfall und für Sekundärmalignome. Zudem stellen diese Wirkstoffe nur eine Basistherapie dar, die bei vielen Patienten nicht ausreicht, um eine renale Remission zu erreichen. Daher besteht ein dringender medizinischer Bedarf für neuartige, zielgerichtete und gut verträgliche Arzneimittel, die mit alternativen Wirkmechanismen die Therapielandschaft erweitern. Entscheidend dabei ist, dass ein solches Arzneimittel neben einer guten Wirksamkeit und Verträglichkeit auch über einen schnellen Wirkeintritt verfügt. Dies ist wichtig für den langfristigen Erhalt der Nierenfunktion. Nach Jahrzehntelangem Stillstand in dieser Indikation wurde mit dem auf B-Zellen gerichteten Belimumab im Jahr 2021 erstmals ein zielgerichteter Immunmodulator als Add-on spezifisch für die Behandlung der Lupus-Nephritis zugelassen. Mit Voclosporin, das vor allem auf T-Zellen wirkt, steht nunmehr ein zweiter spezifischer Immunmodulator als Add-on im Sinne einer Multi-Target-Therapie zur Verfügung. Es ist eine wichtige Entwicklung, dass nunmehr in diesem Therapiegebiet mit hohem ungedecktem therapeutischem Bedarf eine Auswahl an zielgerichteten Therapien mit verschiedenen Wirkmechanismen zur Verfügung gestellt werden kann. Voclosporin hat den Vorteil der oralen Gabe. Es wirkt schnell, was langfristig die Wahrscheinlichkeit eines terminalen Nierenversagens verringern kann. Nicht umsonst heißt es bei der Behandlung der Lupus-Nephritis: time ist nephron. Diese schnelle und gute Wirksamkeit zeigt Voclosporin bei guter Verträglichkeit. Zum zweiten Punkt, unserer Wahl der zVT: Im Rahmen der Nutzenbewertung von Voclosporin sehen wir Belimumab als einzige zweckmäßige Vergleichstherapie an. Belimumab ist das einzige Arzneimittel, das im gleichen Anwendungsgebiet wie Voclosporin zugelassen ist. Es handelt sich sowohl bei Voclosporin als auch bei Belimumab um Therapien, die als Add-on zur immunsuppressiven Basistherapie zur Behandlung der Lupus-Nephritis eingesetzt werden. Für Belimumab liegt mit der BLISS-LN eine Endpunktstudie vor, die für den indirekten Vergleich herangezogen wurde. Belimumab ist seit mehr als zwei Jahren für die Lupus-Nephritis zugelassen und damit im Versorgungsalltag etabliert. In der EULAR-Leitlinie ist es bereits seit 2019 empfohlen. Außerdem werden in den sich derzeit in Überarbeitung befindlichen Leitlinien, der KDIGO und der EULAR, Voclosporin und Belimumab gleichermaßen im Therapiealgorithmus bei nicht ausreichender Basistherapie empfohlen. Die im SGB V, der Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln sowie der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses benannten Kriterien zur Herleitung der zVT sehen wir einzig für Belimumab als erfüllt an. Aus diesem Grund haben wir ein entsprechendes Dossier mit einem indirekten Vergleich von Voclosporin versus Belimumab eingereicht. Auf der Basis des indirekten Vergleiches beanspruchen wir keinen Zusatznutzen von Voclosporin gegenüber Belimumab. Wir konnten zeigen, dass beide Therapien gleichartig wirksam und verträglich sind. Mit diesen kurzen einleitenden Worten möchte ich zunächst abschließen und freue mich auf die anschließende Diskussion. – Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Ganz herzlichen Dank, Frau Krug, für diese Einleitung. Meine erste Frage geht an die Kliniker, Herrn Professor Fiehn und Herrn Professor Specker. Der entscheidende Punkt, der von Frau Krug angesprochen wurde, ist der der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Deshalb meine Frage: Wie werden Patientinnen und Patienten mit aktiver Lupus-Nephritis der Klassen III, IV oder V im klinischen Alltag behandelt? Wie sieht es im Leitliniendiskussionsgeschehen aus? Frau Krug hat gerade dazu Stellung genommen, und das ist die wichtigste Frage, über die wir uns unterhalten müssen. Vor diesem Hintergrund wäre ich dankbar, wenn Sie uns etwas Erhellung geben könnten. Ihre schriftliche Stellungnahme haben wir gelesen, aber das im Protokoll zu haben, wäre wichtig. Wer möchte beginnen?

Vielen Dank für die Möglichkeit, hier Stellung zu nehmen. Es handelt sich bei Voclosporin um eine Add-on-Therapie bei der Behandlung der Lupus-Nephritis zur Standardtherapie. Die Standardtherapie ist entweder MMF oder Cyclophosphamid. In der Studie von Voclosporin wurde MMF genommen, was inzwischen zwei Drittel der Fälle betrifft, die bei Lupus-Nephritis behandelt werden. Da zeigte sich gegenüber der alleinigen MMF-Therapie eine für unser Empfinden deutliche Besserung der renalen Response und vor allen Dingen ein frühzeitiger Rückgang der Proteinurie, also der Eiweißausscheidung über die Nieren. Eine ähnliche und deshalb für mich vergleichbare Therapie wäre die Add-on-Therapie bei der Lupus-Nephritis mit dem Belimumab, das bei derselben Hintergrundmedikation, also MMF, auch als Add-on-Therapie zugelassen ist und einen gewissen Langzeiteffekt zeigt, aber a) nicht so schnell und b) nicht so deutlich und vor allem auch nicht so deutlich auf die Proteinurie. Wir wissen, dass die Proteinurie, also das Ausmaß der Eiweißausscheidung, mit der wichtigste Prognosefaktor für das Ansprechen einer Lupus-Nephritis im Hinblick auf den Langzeitoutcome der renalen Funktion, sprich: der Gefahr der Dialysepflichtigkeit, ist. Das heißt, wenn man innerhalb der ersten sechs bis zwölf Monate die Proteinurie deutlich senken kann, ist der Outcome über sieben bis zehn Jahre hinweg betrachtet – aus anderen Studien heraus – für die Nieren deutlich besser, als wenn man die Proteinurie nicht so deutlich hat senken können. Genau das ist bei dem Voclosporin gezeigt worden. Vergleichbar wäre es sonst noch mit der sogenannten Multi-Target-Therapie, die im asiatischen Raum mit Tacrolimus gemacht, das auch ein Calcineurin-Inhibitor ist, der mit MMF kombiniert wird. Dazu haben wir schon länger Daten, dass es gut anspricht, allerdings nur von asiatischen Kohorten. Das Tacrolimus ist für diese Indikation nicht zugelassen, sodass für meine Begriffe die einzige anzuwendende Vergleichstherapie das Belimumab ist, auch wenn es im Hinblick auf die Effektivität in meinen Augen in einer anderen Liga spielt, eben in einer schwächeren. – Vielleicht reicht das als erste Stellungnahme.

Danke schön, Herr Professor Specker. – Herr Professor Fiehn.

Ich will noch betonen, wie wichtig es für uns ist, dass wir verschiedene Substanzen zur Behandlung der Lupus-Nephritis haben, weil wir sehr schnell an unsere Grenzen kommen. Das ist immer noch eine schwere Erkrankung, die zur terminalen Niereninsuffizienz führen kann. Die Stellungnahme des IQWiG dazu war so, dass sie sagen, die zweckmäßige Vergleichstherapie sei in den Studien nicht berücksichtigt worden, weil kein Switch zwischen dem MMF, dem Mycophenolat Mofetil, und dem Cyclophosphamid getestet wurde. Da müssen wir sagen, das ist in der Realität nicht der Fall. Der wichtige Entscheidungspunkt bezüglich MMF und Cyclophosphamid bei unseren Patienten zu Beginn ist oft, welche der beiden Substanzen wir nehmen – es gibt Gründe gegen Cyclophosphamid, zum Beispiel Ovarialtoxizität –, und dann wird die Entscheidung getroffen. Genau in diesem Sinne hat der G-BA am 21. September 2017 eine Stellungnahme abgegeben, dass MMF eine zweckmäßige Alternative zum Cyclophosphamid ist. Die Studien, in denen MMF als Basisimmunsuppressivum gegeben wurde, sind durchaus der Realität entsprechend und würden auch die zweckmäßige Vergleichstherapie sein. Da das Voclosporin sicherlich nicht am Anfang, sondern in einem zweiten Schritt käme, muss ich Christoph Specker zustimmen, dass das Belimumab dann das Medikament ist, das im Vergleich zum Voclosporin die zweckmäßige Vergleichstherapie wäre. Aber dass die Studien mit einem durchgehenden MMF gemacht wurden, ist durchaus der Realität entsprechend.

Danke schön, Herr Professor Fiehn. – Jetzt kommt die erste Frage von Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Vielen Dank. Dazu würde ich gern nachfragen. Ich habe jetzt von den Klinikern vernommen, dass bei zwei Dritteln der Patienten MMF die Therapie ist. Es gibt die Studien, die der pU zumindest erwähnt hat. Ausgewertet hat er sie nicht. Aber Sie würden nach wie vor sagen, diese Studien sind nicht das Richtige, sondern eigentlich hätte er sich gegen Belimumab vergleichen müssen. Wir wollen noch einmal herausarbeiten, was das bedeutet. Müssen wir die zVT ändern, dann wäre Belimumab möglicherweise die alleinige zVT, oder ist das irgendwie ein Blumenstrauß, in dem Belimumab möglicherweise berücksichtigt werden muss? Oder ist die zweckmäßige Vergleichstherapie, wie sie der G-BA festgelegt hat, das Richtige? – Vielen Dank.

Danke schön, Frau Bickel. – Herr Professor Specker.

Ich wollte zu den zwei Dritteln etwas sagen. Zwei Drittel oder sogar drei Viertel der Therapien, die wir zur Induktionstherapie der proliferativen Lupus-Nephritis machen, sind die aktiven Lupus Nephritiden Klasse III, IV, eventuell in Kombination mit V. Alleinige V würde schon nicht mehr dazugehören, weil das dann die membranöse wäre. Die machen wir in zwei Dritteln bis drei Vierteln der Fälle mit MMF und nicht mit Cyclophosphamid. Da ging es erst einmal nur um die Grundinduktionstherapie MMF versus Cyclophosphamid. Behandeln muss man die alle. Die Frage, wann man Cyclophosphamid und wann MMF gibt, hat Herr Professor Fiehn gerade erläutert. Die ist patientenindividuell abhängig und dergleichen mehr. Im Hinblick auf die zweckmäßige Vergleichstherapie ist für mich die Situation folgende: Die Zulassung sieht sowohl für Voclosporin die Add-on-Therapie zur Induktionstherapie mit MMF vor und für Belimumab dasselbe, allerdings auch für Cyclophosphamid. Die Daten für Belimumab sind allerdings, was Cyclophosphamid angeht, schon wieder deutlich schlechter, und für MMF sind sie nicht so gut wie die für Voclosporin. Aber wenn man es im Szenario der klinischen Anwendung ansiedelt: Ich muss die Patienten sowieso behandeln, entweder mit MMF oder mit Cyclophosphamid. Wenn ich, was die Mehrzahl der Fälle darstellt, mit MMF behandele, sollte ich mir überlegen, ob ich insbesondere bei Patientinnen mit einer großen Proteinurie, also mit einer hohen Eiweißausscheidung, durch die zusätzliche Gabe eines zweiten zugelassenen Medikaments, in dem Fall Belimumab oder Voclosporin, die Remission schneller induziere und damit eine höhere Chance habe, die Nierenfunktion zu erhalten. Da schneidet Voclosporin besser ab als Belimumab, und das würde ich in dem Sinne vergleichen. Von der Wirkstärke, von der Schnelligkeit der Wirkung her, sind sie nicht so sehr zu vergleichen, aber vom Einsatzgebiet und der Zulassung her wäre das für meine Begriffe die adäquate Vergleichstherapie.

Danke schön, Herr Specker. – Ergänzungen, Herr Fiehn?

Ich habe im Moment nichts zu ergänzen. Wir hatten das schon ausgeführt.

Frau Bickel, okay?

Ja, okay. Vielleicht frage ich gleich noch einmal nach. Danke.

Herr Wernitz vom pU noch dazu.

Ich wollte auf die Frage noch ergänzend antworten. Sie haben gefragt, ob diesbezüglich eine Vergleichsstudie hätte durchgeführt werden sollen. Belimumab war zum Zeitpunkt des Zulassungsprogramms von Voclosporin noch nicht zugelassen. Insofern war es keine Option, weshalb wir den indirekten Vergleich für die Nutzenbewertung eingereicht haben.