Oral hearing: Finerenon (Neues Anwendungsgebiet: Chronische Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetes, Stadium 1 und 2 mit Albuminurie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben Montag, Anhörungstag. Wir fahren in den Anhörungen mit Finerenon fort. Es handelt sich um zwei Dossiers, zum einen das Dossier 908 – das sind die Stadien 3 und 4 – und zum anderen das Dossier 909. Hier ist die Zulassung danach erfolgt. Das sind die Stadien 1 und 2. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die beiden Dossierbewertungen des IQWiG vom 26. und 30. Mai 2023. Stellungnahmen haben wir erhalten vom pharmazeutischen Unternehmer Bayer Vital GmbH, als Fachgesellschaften von der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie, der Deutschen Diabetes Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung und der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin sowie von der AkdÄ – hier nur zum Dossier 908 –, vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bayer Vital müssten anwesend sein Frau Dr. Stäbler, Herr Dr. Kuklan, Frau Dr. Irrgang und Frau Dr. von der Osten, für die Deutsche Diabetes Gesellschaft Herr Professor Dr. Müller-Wieland, für die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie Herr Professor Dr. Wanner, für die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin Herr Professor Dr. Mann, für die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie-, Herz- und Kreislaufforschung Herr Professor Dr. Marx, für den BPI Herr Dr. Wilken, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Dr. Zieschang und Herr PD Dr. Paulides, für Boehringer Ingelheim Pharma Frau Dr. Waldeck und Frau Brunschier, für AstraZeneca Frau Schildbach und Frau Wienholt, für Novo Nordisk Pharma Frau Dr. Kuckelsberg und Frau Dr. Hotzy und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pU die Möglichkeit, zu den beiden Dossiers einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für Bayer? – Frau Stäbler, bitte.

Herzlichen Dank. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte. Wir freuen uns, in der heutigen Anhörung mit Ihnen über unser Produkt Finerenon zu sprechen. Bevor wir in die Inhalte einsteigen, möchte ich gern meinem Team die Möglichkeit geben, sich vorzustellen, sofern das für Sie, lieber Herr Professor Hecken, in Ordnung ist.

Bitte.

Ich darf anfangen. Mein Name ist Dr. Uschi von der Osten. Ich bin vonseiten der Medizin für das Nutzendossier zuständig.

Schönen guten Morgen. Dr. Valeska Irrgang, ich bin ebenfalls Medizinerin bei Bayer Vital. Ich bin heute primär für Fragen zur Studiendurchführung verantwortlich, da ich die Phase-III-Studien zu Finerenon in Deutschland mit geleitet habe.

Guten Tag. Dr. Jonas Kuklan. Ich bin aus dem Market Access-Bereich für das Dossier zuständig.

Mein Name ist Dr. Carolin Stäbler, ebenfalls aus dem Bereich Market Access, wo ich den Teil der Nutzenbewertung insgesamt verantworte. Nun zu unserem Produkt: Mit Finerenon steht eine wichtige Therapieoption für ein besonders vulnerables Patientenkollektiv mit chronischer Nierenerkrankung zur Verfügung. Gemäß Zulassung wird Finerenon bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, kurz CKD, in den Stadien 1 bis 4 in Verbindung mit Typ-2-Diabetes mellitus und Albuminurie angewendet. Diese Patientengruppe hat ein besonders hohes Risiko für renale und kardiovaskuläre Komplikationen. Was ist das Besondere an Finerenon? Im Unterschied zu anderen Wirkstoffen adressiert Finerenon speziell Entzündungsprozesse in der Niere und wirkt strukturellen Veränderungen im Organ nachhaltig entgegen. Durch diesen neuartigen und spezifischen Wirkansatz nimmt Finerenon einen besonderen Stellenwert für multimorbide Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ein, die trotz der bestehenden Therapiemöglichkeiten weiter ein Fortschreiten ihrer Erkrankung erfahren. Nun zu unseren Studien: Die für die Nutzenbewertung relevante Evidenz beruht auf den zwei sehr großen, randomisierten, kontrollierten Studien FIDELIO und FIGARO, die sich gegenseitig ergänzen und klar die Wirksamkeit und sehr gute Verträglichkeit von Finerenon belegen. Mit mehr als 13.000 Patienten handelt es sich um das bisher größte klinische Phase-III-Studienprogramm in dieser Indikation. Aufgrund der vorliegenden Studiendaten wurde Finerenon mit dem höchsten Evidenzgrad A in die internationalen Leitlinienempfehlungen der relevanten Fachgesellschaften aufgenommen. Die gepoolten Daten beider Studien wurden gemäß der Vorgabe des G-BA getrennt nach Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in den frühen Stadien 1 und 2 bzw. späten Stadien 3 und 4 ausgewertet. Der G-BA hat hier die optimierte Standardtherapie als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt. In den Studien FIDELIO und FIGARO sehen wir diese als adäquat umgesetzt an. Seit dem Studienstart 2015 gab es vielfache Entwicklungen bezüglich der Leitlinienempfehlungen, die sich in der Behandlungspraxis der Studienärzte widerspiegelten und unter Berücksichtigung der patientenindividuellen Situation zu einer kontinuierlichen Optimierung der Therapie beitrugen. Was leistet Finerenon für die Betroffenen? Gerne möchte ich hier die drei wichtigsten Aspekte anführen. Erstens: Finerenon rettet Leben. In unseren Studien zeigt Finerenon für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung eine bedeutsame Verlängerung der Lebensdauer durch die Reduktion der Gesamtsterblichkeit. Zweitens: Finerenon reduziert signifikant schwerwiegende renale und kardiovaskuläre Komplikationen für alle Patienten. Neben der Lebensverlängerung stellt gerade die Vermeidung genau dieser Komplikationen das relevanteste Therapieziel in dieser Indikation dar; denn die meisten Beeinträchtigungen für die Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ergeben sich aus renalen und kardiovaskulären Komplikationen. Sehr häufig gehen diese beispielsweise mit strapaziösen Krankenhausaufenthalten für die Betroffenen einher. Der positive Behandlungseffekt von Finerenon zeigt sich unter anderem in einer deutlichen Verzögerung der renalen Krankheitsprogression, sodass unter Finerenon weniger Patienten ein terminales Nierenversagen erleiden und damit auch seltener eine Dialysebehandlung bzw. eine Organtransplantation benötigen. Besonders eine Dialysebehandlung ist mit einer großen körperlichen Belastung verbunden und engt die Patienten in ihrem Alltag deutlich ein. Aber auch die bleibenden Lebensstilanpassungen nach einer Transplantation können Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in ihrem Alltag massiv beeinträchtigen. Außerdem wird deutlich, dass Finerenon-Patienten signifikant seltener schwere Probleme infolge einer Herzinsuffizienz erfahren. Das heißt konkret, dass sie seltener aufgrund einer Herzinsuffizienz versterben oder ins Krankenhaus müssen. Gerade eine akute Hospitalisierung ist mit großer Angst und Ungewissheit verbunden und kann auch nach einer angemessenen Therapie zu bleibenden körperlichen und psychischen Einschränkungen für die Patienten führen. Nun zum dritten Punkt: Die genannte Verlängerung der Lebensdauer sowie die Abschwächung schwerwiegender Komplikationen gehen dabei unter der Therapie mit Finerenon mit einer sehr guten Verträglichkeit einher. Zusammenfassend möchten wir festhalten, dass mit Blick auf das multimorbide, vulnerable Patientenkollektiv in der hier vorliegenden Indikation der chronischen Nierenerkrankung in Verbindung mit Typ-2-Diabetes mellitus mit Albuminurie die erwähnten Vorteile im Bereich Mortalität, Morbidität und Verträglichkeit einen Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen für die gesamte Zielpopulation von Finerenon begründen. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Stäbler, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker: Ist hier der richtige Vergleich angestellt worden? Das IQWiG hat das vornehm adressiert. Mich interessiert: Welche Rolle nehmen derzeit die SGLT2-Inhibitoren im Vergleich zu ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern bei der Behandlung der CKD mit Diabetes mellitus Typ 2 ein? Gibt es möglicherweise Unterschiede bei der Therapieentscheidung zwischen den Stufen 1 und 2 bzw. 3 und 4? – Das ist der erste Teil der Frage. Der zweite, mit dem sich das IQWiG auch auseinandergesetzt hat, ist die Frage: Wie beurteilen Sie den mittleren systolischen Blutdruck von 137 mmHg in den Studien FIDELIO und FIGARO im Vergleich zu Ihren Erfahrungswerten aus der Praxis? Handelt es sich hierbei um ein typisches Patientenkollektiv oder muss man daran ein Fragezeichen machen? Der erste Teil ist zunächst: Wie müssen wir heute die SGLT2 in der Versorgungspraxis sehen? Wer kann oder möchte dazu etwas sagen? – Ich sehe als erste Wortmeldung Herrn Wanner. Bitte schön, Herr Professor Wanner.

Ich kann als Nephrologe etwas dazu sagen, da ich 2016 die Ergebnisse der EMPA-REG OUTCOME-Studie mit Empagliflozin im New England Journal of Medicine publiziert habe. Damals, 2016, sagten die Nephrologen, das ist kein Medikament für uns, weil wir die Patienten nach der nationalen Versorgungsleitlinie und der DGAMS bei einer eGFR unter 30 sehen. Es war nicht zugelassen. Dann wurde das Gebiet schnell entwickelt, 2019 Canagliflozin mit CREDENCE, 2020 Dapagliflozin und 2023 Empagliflozin. Die Zulassung zur Behandlung mit Dapagliflozin für CKD war erstmals im Oktober 2021 an AstraZeneca gegangen, sodass für CKD und eine eGFR bis herunter auf 25 Milliliter Dapagliflozin eingesetzt werden sollte. Das wird von Nephrologen umgesetzt. Die Behandlung ist wertvoll und wird geschätzt. Derzeit sollten alle Nierenkranken mit und ohne Typ 2-Diabetes ab 2021 Dapagliflozin erhalten. Die Zulassung für Empagliflozin wird in den nächsten vier bis sechs Wochen erwartet. Das positive Gutachten ist schon da. Es ist eine wertvolle Therapie und wichtig für Nierenkranke. Aber FIDELIO und FIGARO waren zum Zeitpunkt der Zulassung bereits vorüber, also konnte das nicht eingesetzt werden. Vielleicht noch ein kurzer Satz zu den Stadien: Stadium 3 und 4 sind CKD-Patienten fortgeschrittener Stadien. Stadien 1 und 2 sind CKD-Kranke nur mit Albuminurie. Zu diesem Zeitpunkt konnte Empagliflozin ab 2016/2017 für kardiovaskuläre Erkrankungen als Praxisbesonderheit in Deutschland eingesetzt werden. Das wäre die Möglichkeit gewesen, das bei FIDELIO-Patienten in den frühen Stadien, falls eine kardiovaskuläre Erkrankung vorgelegen hat, einzusetzen. Ich sehe in FIDELITY 808 Patienten auf einem SGLT2-Hemmer vor Einsatz eines Finerenon, sodass das wahrscheinlich die Zulassungssituation widerspiegelt. – Das ist mein Beitrag zu SGLT2. Für den Bluthochdruck haben wir mit Professor Mann einen Spezialisten.

Danke schön. – Herr Mann, können Sie zu dem 137 mmHg etwas sagen?

Wenn man sich die Studien der letzten Jahrzehnte bei Patienten, mit denen wir es bei FIDELIO und FIGARO zu tun haben, anschaut, dann ist der Blutdruck mit der Zeit in solchen Kollektiven immer weiter heruntergegangen und mit 137 mmHg wirklich auf einem sehr guten Niveau, um es aus klinischer Sicht einmal so zu sagen. Vor 20 Jahren lagen wir bei entsprechenden Patientengruppen eher 20 mmHg höher, also eher im Bereich von 150 bis 160 mmHg mittlerer Blutdruck bei Einschluss in die Studie, sodass das die klinische Realität widerspiegelt. Das heißt, wenn ich umgekehrt sagen würde, ich nehme in solche Studien nur Leute hinein, die systolisch ausgangs einen Blutdruck von 130 mmHg oder tiefer haben, dann würde mir sofort von den Kollegen, die die Patienten in der Praxis behandeln, vorgeworfen werden, dass das Patienten sind, die wir kaum sehen. Wir brauchen vernünftig behandelte Patienten. Aber was den Blutdruck angeht, muss es auch die Realität darstellen. Es gibt dazu in Deutschland und den USA große Beobachtungsstudien, die zeigen, dass weniger als die Hälfte der Patienten mit hohem Blutdruck im Zielbereich sind, wenn sie behandelt werden. Dafür gesehen ist ein mittlerer Blutdruck von 137 mmHg eine vernünftige Versorgungssituation der Patienten.

Danke schön, Herr Professor Mann. Gibt es Ergänzungen? – Ich sehe Frau Dr. Irrgang von Bayer zu den SGLT2-Hemmern.

Zu den SGLT2-Hemmern möchte ich zunächst sagen, dass im Rahmen der Studie über die gesamte Studienlaufzeit für die Behandlung alle Arzneimittel im Bereich der antidiabetischen Therapie komplett freigegeben waren und den Prüfärzten zur Verfügung standen und diese individuell einschätzen und entscheiden konnten, was sie einem Patienten verordnen wollen. Das Thema, dass die SGLT2-Hemmer in der Zeit viel Veränderung durchlaufen haben, wurde schon adressiert. Man sieht häufig, dass der Versorgungsalltag den Leitlinien nachläuft, sodass die Versorgungsrealität heute so ist – wir haben eine Sekundärdatenanalyse und eine Registeranalyse aus dem DIVE/DPV, einem diabetologischen Register, mit der Stellungnahme eingereicht –, dass ein kleinerer Anteil an Patienten auch heute noch mit SGLT2-Hemmern in der entsprechenden Population behandelt wird, als wir in der Studie abgebildet haben.

Danke schön. Herr Professor Müller-Wieland, dann Herr Dr. Zieschang.

Ich möchte zu den Vorrednern aus unserer Sicht ergänzen, dass Patienten mit Diabetes mellitus plus Nephropathie, wie hier definiert, über den Nachweis eines Nierenschadens, nämlich der Albuminurie, ein sehr hohes Risikopatientenkollektiv sind, nicht nur für die Niere, auch kardiovaskulär. Ein Ziel ist, die Progression zu klinisch relevanten Endpunkten aufzuhalten. Insofern war vor vielen Jahren die Einführung der RAS-Blockade und selbstverständlich auch der SGLT2-Hemmer ein Segen. Insofern sehen wir im Moment mit diesem neuen Therapieprinzip zumindest seitens der Leitlinien: Bezogen auf Diabetes und Nephropathie ist immer die Empfehlung, nicht statt SGLT2-Hemmer, sondern unabhängig von der Basistherapie als Add-on. Wenn man berücksichtigt: In den Studien 2015 bis 2018 wurden sie rekrutiert, dann hatten circa 5 Prozent in der Studienpublikation GLP-1 oder SGLT2, was dem damaligen Verschreibungsmodus und der Prävalenz entsprach. Wenn man beide Studien poolt, haben wir in diesem FIDELITY-Programm immerhin Daten über 1.600 Patienten. Wenn man sich diese Subgruppen anschaut, kann man zumindest in allen Analysen zeigen, dass die begleitende Gabe mit oder ohne SGLT2-Hemmer den Effekt nicht modifiziert hat. Das heißt, in diesem indirekten Sinne eher ein additiver Sinn. Dem entsprechen im Moment auch die Leitlinien. Es wird nicht klar formuliert, dass man es nur geben darf, wenn SGLT2 nicht ist. Das ist unser Anliegen. 1.600 Patienten mit Nephropathie – Herr Wanner und Herr Mann können das sicherlich noch weiter ausführen – sind für FIDELITY ein kleiner, aber aus der nephrologischen, diabetologischen Sicht bereits ein großer Datensatz. Er ist größer als viele Studiendaten, die wir in sonstigen Indikationen haben. – Es war mein Anliegen, das zu ergänzen.

Herzlichen Dank, Herr Müller-Wieland. – Jetzt Herr Dr. Zieschang von der AkdÄ, dann Frau Preukschat vom IQWiG. Bitte schön, Herr Zieschang.

Ich wollte auch in die Kerbe hauen. SGLT2-Inhibitoren sind zurzeit Standardtherapie bei nephrologischen Patienten. Ich bin selbst niedergelassener Nephrologe. Es war damals nicht absehbar, aber zurzeit ist es so. Es stellt sich die Frage: Gibt es zur optimalen Standardtherapie einen additiven Effekt von Finerenon? Zu dem, was Herr Mann gesagt hat: Natürlich kann es sein, dass diese Blutdruckwerte die Behandlungsrealität widerspiegeln. Aber gerade Herr Mann hat, glaube ich, Werte von 120 zu 80 für diese Patientengruppen als optimale Standardtherapie gefordert, und verglichen werden soll mit der optimalen Standardtherapie und nicht mit der Behandlungsrealität.

Danke schön, Herr Dr. Zieschang. – Jetzt habe ich Frau Preukschat vom IQWiG, dann Herrn Marx vom GKV-SV und Frau Bickel von der KBV. Frau Preukschat.

Vielen Dank. – Ich würde auch gern auf die mangelnde Behandlung mit SGLT2-Hemmern eingehen, die wir in unserer Dossierbewertung kritisiert haben. Wir haben verstanden, dass das der Zulassung geschuldet ist. Das heißt, dass damals SGLT2-Hemmer noch nicht in dem Umfang zugelassen waren und eingesetzt wurden, wie das heute der Fall ist. Nichtsdestotrotz haben wir heute aus unserer Sicht die relevante Fragestellung: Hat es einen positiven Effekt für die Patientinnen und Patienten, wenn sie Finerenon zusätzlich zu SGLT2-Hemmern bekommen bzw. gegebenenfalls macht Finerenon Sinn bei Patienten, die SGLT2-Hemmer aus welchen Gründen auch immer nicht vertragen? Das sind – so habe ich gerade die Kliniker verstanden – aus unserer Sicht die relevanten Fragen, die leider durch die vorgelegten Studien nicht gut beantwortet werden können. Die Subgruppenanalysen wurden schon angesprochen, nach SGLT2-Hemmern zu Baseline, ja oder nein, die es für die Gesamtstudienpopulation gibt. Deshalb wollte ich den pharmazeutischen Hersteller fragen, warum er uns diese Subgruppenanalysen für die Bewertung nicht vorgelegt hat. Für den Gemeinsamen Bundesausschuss ist es wichtig, die Fragestellung 1 und 2 und 3 und 4 getrennt zu betrachten. Das heißt, wir bräuchten diese Subgruppenanalysen für das jeweilige Modul 4 A und 4 B getrennt. Es handelt sich auch um á priori geplante Subgruppenanalysen, die gemäß Dossiervorlage aus unserer Sicht vorzulegen sind und die in anderen HTA-Verfahren intensiv diskutiert wurden. Deshalb noch einmal die Frage; wir haben das auch in der Dossierbewertung kritisiert: Warum haben Sie diese Subgruppenanalysen nicht mit der Stellungnahme vorgelegt? Zum Blutdruck würde ich gern später noch etwas sagen. – Danke schön.

Danke schön, Frau Preukschat. – Herr Dr. Kuklan.