Oral hearing: Dapagliflozin (Neues Anwendungsgebiet: chronische Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion LVEF > 40 %)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir fahren mit der Anhörung fort. Wir sind jetzt bei Dapagliflozin, neues Anwendungsgebiet, Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion. Hier haben wir die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. Mai dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer AstraZeneca, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, dann liegt eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie - Herz- und Kreislaufforschung, der Deutschen Diabetes Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für innere Medizin und der Deutschen Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herz-Kreislauferkrankungen vor. Wir haben Stellungnahmen vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller sowie von Bayer Vital, Böhringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Lilly, MSD Sharp & Dohme und Novo Nordisk. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca sind anwesend: Frau Dr. Büchner, Frau Dr. Riemann, Frau Dr. Scharf und Herr Köhne, für die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie -Herz- und Kreislaufforschung Herr Professor Dr. Marx, für die Deutsche Diabetes Gesellschaft Herr Professor Dr. Müller-Wieland, für die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin Herr Professor Dr. Ertl und Herr Professor Dr. Sauerbruch, für die Deutsche Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herz-Kreislauferkrankungen Herr Professor Dr. Schlitt, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Eschenhagen und Herr Dr. Wille, für Bayer Vital Frau Dr. Plate und Frau El Hadouchi, für MSD Sharp & Dohme Frau Rettelbach und Herr Dr. Bartmus, für Lilly Deutschland Herr Leser und Herr Dr. Wagner, für Novo Nordisk Herr Dr. Lüdtke und Herr Hartmann, für Bristol-Myers Squibb Herr Dr. Simang und Frau Treffler, für Boehringer Ingelheim Pharma Herr Moritz und Herr Dr. Jünemann, für den BPI Herr Dr. Wilken und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. – Frau Dr. Büchner, Sie haben das Wort und dürfen uns einführen.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Ich starte einmal direkt: Ich bin heute hier mit Frau Dr. Scharf und Frau Dr. Riemann aus der Medizin, und Herr Köhne und ich sind aus dem Bereich Marktzugang und Erstattung. Ich möchte zu zwei Themenblöcken etwas sagen. Das ist einmal die Nutzenbewertung, und dann möchten wir noch kurz auf den Vorschlag zur Umsetzung des Kombinationsabschlags eingehen, der im Rahmen der Veröffentlichung des IQWiG-Beschlusses vorgelegt wurde. Bezüglich der Nutzenbewertung möchte ich kurz etwas zu Dapagliflozin sagen, zur Indikation HFpEF, um die es heute geht, und den entsprechenden Versorgungskontext. Weiterhin möchte ich auf die Umsetzung der zVT in der DELIVER-Studie eingehen, dann auf die Unterteilung der Studienpopulation in Subpopulationen zu sprechen kommen, wie es das IQWiG vorgeschlagen hat, und abschließend etwas zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sagen. Dapagliflozin ist ein altbekannter Wirkstoff. Wir sind mit dem Produkt schon häufig hier gewesen. Er wurde 2012 erstmalig für den Typ 2-Diabetes zugelassen, da haben wir eine erneute Nutzenbewertung gehabt. Dann kam die Zulassung 2020 für die chronische Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. 2021 wurde es für die chronische Niereninsuffizienz zugelassen, und heute sprechen wir über die chronische Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion. Ich werde das mit HFpEF abkürzen, also heart failure with preserved ejection fraction. Die HFpEF ist eine chronische Erkrankung, die regelhaft weiter voranschreitet. Sie hat einschneidende Auswirkungen auf den Lebensalltag der Patientinnen und Patienten, die meist im fortgeschrittenen Alter erkranken. Das bedeutet für dieses Patientenkollektiv nicht nur ein früheres Versterben, sondern auch regelhaft häufigere Krankenhausaufenthalte aufgrund der Herzinsuffizienz. Wir sehen zusätzlich eine erhebliche Verringerung der Lebensqualität, eine alltäglich hohe Symptombelastung. Die Patienten sind körperlich häufig sehr beeinträchtigt, was die soziale Teilhabe einschränkt, aber auch die Fähigkeit, ein selbstbestimmtes Leben zu führen, weil alltägliche Aktivitäten wie Einkaufen oder Treppen steigen nicht mehr möglich sind. Die HFpEF wird auch als komplexes Syndrom beschrieben, weil die Patientinnen und Patienten häufig unter diversen Komorbiditäten leiden. Das ist ein relativ diverses Bild. Wir sehen die koronare Herzkrankheit, arterielle Hypertonie, CKD, Adipositas, Diabetes, Hyperlipidämie. Das tritt bei den einzelnen Patienten in ganz unterschiedlichen Kombinationen, in unterschiedlicher Ausprägung und Intensität auf. Die einzelnen Komorbiditäten bedingen sich teilweise und sind in ihren Krankheitsverläufen dynamisch, sodass hier eine trennscharfe Abgrenzung von Patientenkollektiven basierend auf diesen Komorbiditäten nicht möglich ist. Als Therapieziele für diese Erkrankung, die die NVL vorsieht, ist neben der Reduzierung der Sterblichkeit und der Rate der Krankenhauseinweisungen insbesondere die Lebensqualität hervorgehoben. So geht es nicht nur darum, die Progression zu hemmen und Symptome zu mildern, sondern auch die Lebensqualität und soziale Teilhabe zu verbessern und zu erhalten bzw. die körperliche Belastungsfähigkeit zu verbessern. Diese Fragestellung adressiert die sogenannte DELIVER-Studie. Das ist die Zulassungsstudie von Dapagliflozin für die Indikation, über die wir heute sprechen. Das ist eine randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Phase-III-Studie. Es ist eine sehr große Studie. Insgesamt wurden deutlich über 6.200 Patientinnen und Patienten randomisiert. Die mediane Beobachtungsdauer lag bei etwas über 27 Monaten, und das mittlere Alter der Patientinnen und Patienten lag bei ungefähr 72 Jahren. Behandelt wurde einmal mit 10 Milligramm Dapagliflozin, im anderen Arm mit Placebo und beides jeweils zusätzlich zu einer patientenindividuell optimierten Standardtherapie zur Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung. Damit sind wir schon bei der Umsetzung der zVT, also der optimierten Standardtherapie. Wir haben in unserer Stellungnahme umfassend adressiert, warum aus unserer Sicht die zVT hier hinreichend und adäquat umgesetzt wurde. Ich möchte aber noch einmal auf zwei Punkte eingehen, zum einen auf die Frage, die das IQWiG zum Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren aufgeworfen hat und inwieweit das für die Bewertung hier relevant ist. In der Tat war eine Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren in der Studie ausschließlich im Interventionsarm vorgesehen. Man muss aber sagen, dass notfallmäßig der Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren grundsätzlich erlaubt war. Dafür wurde die Therapie mit der Studienmedikation unterbrochen, und wir sehen, dass von dieser Möglichkeit nur sehr bedingt Gebrauch gemacht wurde. Ungefähr 2 Prozent aller Patientinnen und Patienten wurden über diese Option auf einen SGLT-2-Inhibitor eskaliert. Grundsätzlich lag die Entscheidung zur Hintergrundtherapie immer bei dem behandelnden Arzt, bei der behandelnden Ärztin, die entlang der lokalen Therapiestandards und der Leitlinienvorgaben die Hintergrundtherapie nach der individuellen Disposition der Patientinnen und Patienten angepasst haben. Man sieht sehr schön, dass davon im Verlauf der Studie deutlich Gebrauch gemacht wurde. Mit Blick auf die Patienten mit Diabetes möchte ich anmerken, dass wir regelhaft Blutzuckerwerte in den vorgesehenen Kontrollen entsprechend den NVL-Empfehlungen sehen, hier also eine adäquate Blutzuckerkontrolle ausgewiesen wurde und damit keine weitere Therapieeskalation angezeigt war, sodass wir von einer adäquaten Umsetzung der zVT ausgehen können. Wenn wir sehen, dass die zVT wie vom G-BA bestimmt für das gesamte Patientenkollektiv gilt, komme ich zum nächsten Punkt, nämlich der Einteilung der Subpopulationen, die das IQWiG vorschlägt, was nicht entlang der definierten zVT stattfindet. Das IQWiG hat hier vier Gruppen bestimmt, einmal ohne Typ 2-Diabetes und ohne CKD oder Typ 2-Diabetes und mit CKD, mit Typ 2-Diabetes und mit CKD und mit Typ 2-Diabetes und ohne CKD. Das ist aus unserer Sicht neben der eben erwähnten einheitlichen zVT nicht sachgemäß. Ich kann hier im Wesentlichen zwei Punkte anführen: Zum einen sehen wir in den Studienergebnissen der DELIVER-Studie keine relevante Effektmodifikation in Bezug auf die Subgruppen. Also ist hier nicht von einem klinisch relevanten Unterschied der Behandlungseffekte zwischen diesen definierten Gruppen auszugehen. Wie eingangs erwähnt, haben wir hier ein extrem heterogenes Patientenkollektiv mit diversen Komorbiditäten. Nicht nur Typ 2-Diabetes und CKD mit unterschiedlichen Krankheitsbildern und eine selektive Differenzierung nach Typ 2-Diabetes und CKD wird dieser Heterogenität nicht gerecht und entspricht nicht dem medizinischen Alltag in der Versorgungsrealität, sodass aus unserer Sicht die Gesamtpopulation für die Zusatznutzenableitung heranzuziehen ist, wie das im Übrigen schon in früheren Verfahren in dieser Indikation und Wirkstoffklasse vorgenommen wurde. Damit komme ich zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Das IQWiG hat die Ergebnisse des validierten krankheitsspezifischen Fragebogens, dem KCCQ-OSS, zur Nutzenbewertung herangezogen. Es ist das erste Mal, dass derartige Vorteile gezeigt werden konnten. Das IQWiG hinterfragt allerdings die Robustheit, die Ergebnissicherheit, weil sie auf den Anteil von knapp 22 Prozent an Last observation carried forward-Werten, den sogenannten LOCF-Werten, zur Studienabschlussvisite – – Darauf möchte ich kurz eingehen: Wir haben in der Stellungnahme vier weitere Imputationsmethoden als Sensitivitätsanalysen beigebracht und sehen in jedem dieser vier unterschiedlichen Ansätze einen konsistenten und signifikanten Vorteil bei der Verbesserung des KCCQ zu Monat 8 und zur Studienabschlussvisite. Das heißt also: Egal, wie man es dreht und wendet, es zeigt sich immer dieser Vorteil. Die Robustheit der Ergebnisse wird des Weiteren durch die kontinuierlich hohe Rücklaufquote von über 70 Prozent zu allen Zeitpunkten unterstützt, sodass wir insgesamt von einem geringen Verzerrungspotenzial ausgehen können. Wenn wir die Ergebnisse in den Kontext dieser Erkrankung stellen – es ist eine chronische und regelhaft fortschreitende Erkrankung, die dazu führt, dass sich viele der Patientinnen und Patienten im alltäglichen Leben deutlich eingeschränkt fühlen –, dann hat eine Verbesserung der Lebensqualität eine besondere Relevanz. Wenn man sich das praktisch anschaut: Was bedeutet eine 15-Punkte-Verbesserung? Das heißt konkret, dass sich diese Patientinnen und Patienten beispielsweise morgens wieder selbst anziehen können, sie können selbstständig duschen, einkaufen gehen und am sozialen Leben teilhaben. Das ist ein maßgeblicher patientenrelevanter Vorteil, der bisher nicht gezeigt wurde und sich dementsprechend mit einem beträchtlichen Zusatznutzen in der Bewertung wiederfinden sollte. Damit komme ich zum Vorschlag zur Benennung der Kombinationsarzneimittel. Hier wurde Empagliflozin als Kombination von Dapagliflozin benannt. Wir halten diese Kombinationsbenennung medizinisch nicht für angezeigt, auch nicht für sinnhaft, weil der gleichzeitige Einsatz von zwei SGLT-2 an keiner Stelle empfohlen wird. Eine Empfehlung ergibt sich weder aus den entsprechenden Fachinformationen noch aus den Leitlinien. Es ist umgekehrt sogar der Fall, dass eine gleichzeitige Gabe fast so etwas wie eine Dosisverdopplung ist, was ganz klar außerhalb der Zulassung läge. Des Weiteren werden aus unserer Sicht die Anforderungen an die Kombinationsbenennung nach § 35 a Abs. 3 Satz 4 grundsätzlich nicht erfüllt. Dort wird gesagt, dass die Kombinationstherapie aufgrund der arzneimittelrechtlichen Zulassung eingesetzt werden kann. Das heißt, der Grund für den Einsatz muss in der Zulassung des jeweiligen Arzneimittels liegen. Wir sehen, wie gesagt, weder bei Dapagliflozin noch bei Empagliflozin in der Zulassung eine Empfehlung für einen kombinierten Einsatz dieser beiden Wirkstoffe, sodass es sich aus unserer Sicht grundsätzlich nicht um eine Kombinationstherapie im Sinne der gesetzlichen Vorgaben handelt. Damit möchte ich schließen, Herr Professor Hecken, und das Wort gern an Sie zurückgeben.

Danke schön, Frau Dr. Büchner. Zu Empagliflozin und Dapagliflozin nehme ich Bezug auf das, was ich in der vorherigen Anhörung gesagt habe: Hier wird es besonders krass. Ich teile Ihre Einschätzung. Wenn Dapagliflozin und Empagliflozin gleichzeitig eingesetzt würden, müsste man kritische Fragen an den Verordner stellen. Das ist ganz klar. Da sind wir uns medizinisch einig. Ob das juristisch so ist, ist eine andere Frage. Sie sagen, es muss in der Zulassung jeweils Bezug nehmend in irgendeiner Form eine Verordnung ermöglicht werden. Es wird auch die Auffassung vertreten, dass immer dann, wenn die Zulassung nicht auf eine Monotherapie beschränkt ist, hypothetisch alle möglichen Kombinationen theoretisch denkbar wären, unabhängig davon, ob sie tatsächlich fachlich geboten seien. Wir haben dazu am 28. August die Anhörung. Vor dem Hintergrund nehmen wir das zur Kenntnis. Das ist ein wunderbares Beispiel, wo ich sagen würde, wenn das in der Apotheke gleichzeitig im gleichen Anwendungsgebiet bei demselben Patienten über die Theke ginge, wäre weniger die Frage, ob Ihr Produkt oder der andere Kombinationspartner mit einem Abschlag belegt wird, die relevante Frage, sondern wir müssen einmal mit dem Doktor sprechen. Aber das lassen wir jetzt so im Raum stehen. Wir kommen zur inhaltlichen Nutzenbewertung. Die Fachgesellschaften haben ausgeführt, dass sie die IQWiG-Kritik, dass im Vergleichsarm kein SGLT-2-Inhibitor eingesetzt worden sei, nicht nachvollziehen können. Ich habe daraus eine allgemeine Frage abgeleitet: Ist von einem allgemeinen Effekt der SGLT-2-Inhibitoren im vorliegenden Anwendungsgebiet auszugehen? Oder sehen Sie bei verschiedenen Wirkstoffen dieser Substanzklasse möglicherweise unterschiedliche Effekte? – Erster Punkt. Zweiter Punkt: Wie beurteilen Sie das Nebenwirkungsprofil von Dapagliflozin in Bezug auf die erwähnten Harnwegs- und Genitalinfektionen bei Patienten mit Herzinsuffizienz, wobei die Infektion auch bei Patienten in den anderen Anwendungsgebieten auftreten? Aber wir sprechen jetzt über die Herzinsuffizienz. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Marx, bitte schön.

Zunächst noch ein Wort zu HFpEF aus Sicht des Kardiologen: Es ist ein extrem häufiges Krankheitsbild. Die Hälfte aller wegen Herzinsuffizienz hospitalisierten Patienten in den Notaufnahmen hat eine HFpEF, und die Prognose ist schlecht. Wenn man im ersten Jahr schaut, versterben zwischen 7 und 8 Prozent. Die Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz liegt zwischen 8 und 10 Prozent. Das sind rein die Fakten. Eben klang schon die deutlich eingeschränkte Lebensqualität an. Das heißt, es ist häufig eine schlechte Prognose. Es ist durch viele Komorbiditäten gekennzeichnet. Für uns als Kardiologen ist relevant, dass es bislang bis auf Empagliflozin keine Therapie gibt, die eine Verbesserung der Prognose gezeigt hat. Das heißt, ACE-Hemmer, MRA oder Sartane konnten das nicht zeigen. Das heißt für uns ein extrem wichtiges Tool. Zu dem Aspekt der Nebenwirkungen: In der Tat sieht man Genitalinfektionen, aber keine aszendierenden Urogenitalinfektionen. Das sehen wir etwas häufiger bei Patienten mit Diabetes, die aber in der Balance zwischen Nutzen und Schaden aus unserer Sicht nicht relevant sind; Genitalhygiene, lokale Therapie. Es gibt einige wenige Patienten, die es nicht vertragen, aber wichtig sind keine Septitiden, keine Pyelonephritiden, das heißt, Genitalinfekte.

Herzlichen Dank, Herr Professor – Marx. Herr Dr. Wille von der AkdÄ, bitte.

Ich wollte kurz auf Folgendes eingehen: Prognoseverbessernd ist bisher zu Empagliflozin nichts nachgewesen worden. Das sind klinisch relevante Endpunkte. Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz ist relevant, aber keine Prognoseverbesserung. Das heißt also, die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität sind nicht verbessert worden. Wir sehen von der AkdÄ – in Anführungsstriche – „nur“ einen Effekt auf die Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz und da sowohl die Erstaufnahmen als auch die Folgeaufnahmen, wobei die Erstaufnahmen die relevanteren sind. Vom Unternehmer wird herausgestellt, dass die Gesamtanzahl der Krankenhausaufnahmen reduziert worden sei. Das sehen wir nicht so. Es gibt unterschiedliche Ergebnisse für die Aufnahmen mit Folgeaufnahmen, die ein verzerrtes Abbild davon darstellen. Insofern würden wir nur die Erstaufnahmen insgesamt – wegen welcher Krankheit auch immer – betrachten. Da gibt es keinen Effekt. In unseren Augen bleibt: Das ist sicherlich ein Effekt, der klinisch relevant ist, wie die Reduktion der Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz, die in einem Bereich liegt, wie wir sie von Empagliflozin kennen. Das sind ungefähr absolute 3 Prozent weniger innerhalb von zwei Jahren. Noch ein kurzer Kommentar zur Lebensqualität: Das sehen wir ähnlich wie das IQWiG, dass es zumindest in den Daten, die zum Ende der Studie zur Endvisite dokumentiert sind, keine Verbesserung gibt, die als klinisch relevant eingestuft werden kann.

Danke schön, Herr Wille. – Dazu jetzt Herr Marx, danach Herr Ertl.

Vielen Dank. Wenn Sie die Prognose nur quoad vitam in Bezug auf die Gesamtmortalität sehen, ist das nicht signifikant gewesen. Man sieht einen Trend. Die Studie ist nicht darauf gepowert gewesen. Aber ein wichtiger Punkt aus klinischer Sicht des Kardiologen ist die rekurrente Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz. Die Assistenzärzte nennen diese Patienten die „frequent flyer“, die entlassen werden, immer wiederkommen und immer häufiger kommen. Das ist ein Aspekt, der einerseits die Lebensqualität beeinflusst, aber auch die Prognose; denn je häufiger einer kommt, umso schlechter wird die Prognose im Verlauf. Das ist, glaube ich, ein Aspekt, der aus klinischer Sicht extrem wichtig ist.

Danke schön. Herr Professor Ertl, danach noch einmal Herr Wille.

Die wiederholten Klinikaufenthalte sind deshalb so wichtig, weil diese Patienten ohnehin eine führende Diagnose bei den Klinikaufenthalten sind. Wenn man das einmal auf die Bevölkerung betrachtet, ist das eine der häufigsten, wenn nicht bei vielen Krankenhäusern die häufigste Diagnose, die zu einer Klinikaufnahme führt. Wenn wir da einen Effekt haben, wird sich etwas bewegen. – Das ist das eine. Das Zweite ist, dass die Patienten mit HFpEF älter sind. Sie sind älter als Patienten mit HFrEF. Es ist eigentlich eine Erkrankung des fortgeschrittenen Lebensalters. Insofern ist es schwierig zu sagen: Was erreiche ich bei Letalität und Mortalität? Wenn die Patienten in diesem Alter sind, sterben sie auch an anderen Diagnosen. Das war klassisch das Problem bei HFpEF und Studien, wenn man die Mortalität senken wollte. Für diese Patienten, die eine begrenzte Lebenserwartung haben, ist die Lebensqualität von größter Bedeutung. Wenn Sie das einmal statistisch betrachten, wird die Mehrheit sagen: Ich möchte gern länger leben, aber die Lebensqualität spielt in dem Zusammenhang eine größere Rolle als bei den jüngeren Patienten.

Herzlichen Dank, Herr Professor Ertl. – Herr Wille, AkdÄ.

Natürlich sehen wir, dass diese rezidivierenden Aufnahmen wegen Herzinsuffizienz ein Punkt sind. Wir sagen auch, dass das relevant ist. Aber bei den Krankenhausaufnahmen insgesamt ist es so, dass die komplett fehlt, dass da eine Signifikanz erreicht wird. Da gibt es so viele Verzerrungen, weil das im Grunde nicht mehr das Kollektiv ist, das untersucht wird. Es werden Patienten mehrfach gezählt, weil sie schon einmal im Krankenhaus waren. Das gibt ein verzerrtes Bild von dem Effekt, den man erwarten kann, wenn man das Mittel erstmalig einsetzt. Natürlich ist es so, dass die Gesamtzahl der Krankenhausaufnahmen ein Maß ist, das man verwenden kann, nur repräsentiert es nicht die Situation für Patienten, die dieses Mittel erstmals bekommen. Es ist etwas Unterschiedliches, was man da misst. Für uns sind diese Effekte zur Lebensqualität ohnehin relativ gering und außerdem mit diesen Unsicherheiten, die vom IQWiG ausreichend dargestellt wurden, nicht so wesentlich, dass wir sie als klinisch relevant eingeschätzt haben. Das mag eine Bewertungssache sein, aber es ist so, dass von den vielen Messinstrumenten, die verwendet wurden, vor allem nicht alle am Ende der Beobachtungsphase signifikant verlaufen sind. – Das vielleicht dazu.

Danke, Herr Wille. – Wer möchte Fragen stellen? – Frau Preukschat, bitte.

Ich würde auch gern kurz etwas zu den Lebensqualitätsdaten sagen. Wie Herr Wille ausgeführt hat, haben wir in der Dossierbewertung kritisiert, dass wir einen hohen Anteil an mit LOCF ersetzten Werten haben, bei der EQ-5D VAS zusätzlich einen hohen Anteil grundsätzlich unberücksichtigter Werte. Der pharmazeutische Unternehmer hat ausgeführt, dass er mit der Stellungnahme diverse Sensitivitätsanalysen mit verschiedenen Ersetzungsstrategien eingereicht hat, von denen er hofft, dass unsere Zweifel ausgeräumt werden. Dazu nur die Anmerkung: Das ist nicht der Fall. Wir denken nicht, dass andere Ersetzungsstrategien dieses Grundproblem, dass ein hoher Anteil der analysierten Werte nicht zum Zeitpunkt der Studienabschlussvisite erhoben, sondern durch einen früheren Zeitpunkt ersetzt wurde, auflösen können. Vielleicht zur Information der Effektgröße: Wenn wir quantifiziert hätten, was wir wegen der Unsicherheiten, die wir sehen, nicht haben, auch wegen der Umsetzung der zVT, hätten wir hier mit der oberen KI von 0,98 einen geringen Zusatznutzen gesehen, was dem entspricht, was vonseiten der AkdÄ eben gesagt wurde. – Das erst einmal dazu. Danke schön.

Danke schön, Frau Preukschat. – Jetzt noch einmal Herr Wille.

Ich möchte etwas zu dem Aspekt Mortalität und häufiger dem Argument, die Studie lief nicht lang genug, sagen: Es kann sein, dass das der Fall ist, wenn man sie über fünf oder zehn Jahre hätte laufen lassen. Aber es ist im Grunde kein Argument. Es ist zumindest mit der Studiengröße und über die Zeit keine Reduktion der Mortalität nachgewiesen worden. Wenn man die Patientenzahl vielleicht verdreifacht hätte, wäre das möglicherweise herausgekommen, es spricht aber auch dafür, dass, wenn ein Effekt auf die Mortalität vorhanden ist, der doch eher sehr klein sein dürfte. – Das zur Ergänzung mit den Spekulationen über die Mortalität. Wir haben noch zwei andere Aspekte. Ich weiß nicht, ob ich die jetzt nennen soll.

Ja, stellen Sie sie bitte. Danach ist Frau Büchner an der Reihe.

Uns ist aufgefallen – das ist auch immer wieder die Diskussion um die Wirkweise dieser Gliflozine bei Herzinsuffizienz –, dass ganz wesentlich ein diuretischer Effekt dahintersteckt. Das kann man gerade in dieser Studie relativ gut nachvollziehen. Einmal ist die Rate an Ödemen unter dem Dapagliflozin ungefähr halbiert worden, die Steigerung von Diuretika-Therapien ist in der Dapagliflozin-Gruppe deutlich geringer, und das Gewicht am Ende der Beobachtungsperiode ist ungefähr 1,5 geringer als in der Vergleichsgruppe. Es spricht also vieles dafür, dass das, was mit dem Mittel erreicht wird, ganz wesentlich durch eine intensivierte diuretische Therapie erreicht wird. Da wäre – das ist vielleicht etwas provokant – die Frage, ob ein Diuretikum nicht eine adäquate Vergleichstherapie gewesen wäre. – Das dazu. Zum Zweiten: Uns ist aufgefallen, dass insbesondere bei den Patienten, die eine gute Einstellung des Blutdrucks hatten, kein Effekt nachgewiesen wurde, auch nicht auf die Krankenhausaufnahmen. Das haben wir in unserer Stellungnahme vermerkt. Ich weiß nicht, ob man das tatsächlich umsetzen oder operationalisieren kann. Das ist uns eher fraglich erschienen. Aber es ist zumindest ein Befund, den wir bemerkenswert fanden. Das waren die beiden Punkte, die ich erwähnen wollte.

Danke schön, Herr Wille. – Frau Dr. Büchner vom pU, danach Professor Eschenhagen.

Vielen Dank. Es wurde viel über die Lebensqualität und die LOCF gesprochen. Das würden wir kurz einordnen und etwas zur Mortalität sagen wollen. Dafür gebe ich an Frau Dr. Riemann weiter.