Oral hearing: Esketamin (Neubewertung nach Fristablauf: Depression, therapieresistent, in Kombination mit SSRI oder SNRI)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie zu der Anhörung nach § 35, Neubewertung nach Fristablauf. Wir haben den Wirkstoff Esketamin zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit therapieresistenter Depression. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. Juni dieses Jahres. Wir haben eine ganze Reihe von Stellungnahmen zu dieser Dossierbewertung bekommen: zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Janssen-Cilag GmbH, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biogen GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH und Novartis Pharma GmbH, von Fachgesellschaften und klinischen Sachverständigen, zum einen von der AkdÄ, der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde e. V. und von einzelnen Sachverständigen, hier namentlich Professor Dr. Adli, Professor Dr. Bauer, Professor Dr. Baune, Professor Dr. Correll, Professor Dr. Messer, Professor Dr. Reif und Herrn Professor Landgrebe, Herrn PD Dr. Seemüller und Herrn Professor Dr. Zwanzger und von den Verbänden eine Stellungnahme des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Janssen-Cilag müssten anwesend sein Herr Dr. Sindern, Frau Cebulla, Herr Dr. Weiland und Herr Auerbach, für das kbo-Inn-Salzach-Klinikum Herr Professor Dr. Zwanzger, für die Danuviusklinik GmbH Ingolstadt/Pfaffenhofen Herr Professor Dr. Messer und Herr PD Dr. Schüle, für die DGPPN Herr Professor Dr. Reif und Herr Professor Dr. Falkai, für die Klinik für Psychische Gesundheit vom Universitätsklinikum Münster Herr Professor Dr. Baune, für die Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie vom Universitätsklinikum Dresden Herr Professor Dr. Dr. Bauer – wir hatten keine Rückmeldung, er ist nicht anwesend –, für die Fliedner Klinik Berlin Herr Professor Dr. Adli, für die Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters an der Charité Herr Professor Dr. Correll, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Frau PD Dr. Pitzer – Fragezeichen – und Herr Professor Dr. Bschor, für MSD Sharp & Dohme Frau Rettelbach und Frau Walz, für Boehringer Ingelheim Herr Dr. Süssmuth und Frau Hein, für Biogen Frau Henning und Frau Dr. Röseler, für Novartis Pharma Frau Dr. Ortler und Frau Roberts und für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Bussilliat. Ich frage noch einmal Frau PD Dr. Pitzer: Sind sie mittlerweile auch anwesend? – Nein. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer (pU) die Möglichkeit, bezugnehmend auf die Dossierbewertung einzuführen. Machen Sie das. Herr Dr. Sindern? – Sie haben das Wort, Herr Dr. Sindern. Bitte.

Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit zu einleitenden Worten. Sie haben es, Herr Professor Hecken, am Anfang gesagt, es handelt sich um eine Neubewertung. Der erste Beschluss zu intranasalem Esketamin in der therapieresistenten Depression wurde befristet, weil die direkt vergleichende Studie ESCAPE-TRD bereits laufend war. Bevor ich zu dieser Studie und dem aus unserer Sicht heute wichtigsten Punkt komme, möchte ich Ihnen meine Kollegin und die Kollegen vorstellen: Zuständig für das Dossier sind Frau Kerstin Cebulla sowie Herr Jeffrey Auerbach aus der Abteilung Marktzugang. Herr Dr. Marcus Weiland ist für die medizinischen Fragen zu Esketamin verantwortlich. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite den für die Nutzenbewertung zuständigen Bereich in der Abteilung Marktzugang. Wir haben die direkt vergleichende Studie ESCAPE-TRD als Phase-III-B-Studie seit 2017 geplant, als die pivotalen Phase-III-Zulassungsstudien kurz vor dem Abschluss standen. Wir haben mehrfach die frühe Beratung durch den G-BA gesucht, um auch die Phase-III-B-Studie zu besprechen. Es war unser Ziel, mit der eigens für die Nutzenbewertung geplanten Studie ESCAPE-TRD eine RCT vorzulegen, die in jeder Hinsicht die Anforderungen an die Nutzenbewertung erfüllt. Dass die Studie ESCAPE-TRD diese Anforderungen erfüllt und einen validen Vergleich gegen die zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) zeigt, ist heute der aus unserer Sicht wichtigste Punkt. Man fragt sich, wie es sein kann, dass bei einer eigens für die Nutzenbewertung konzipierten Studie deren Eignung für die Nutzenbewertung jetzt ein Diskussionspunkt in der Anhörung ist. Das hängt mit der Änderung der zVT zusammen, die erfolgt ist, nachdem die Studie bereits gestartet war. Die Studie wurde als Single-Komparator-Studie geplant, als die zVT aus einer „oder-Verknüpfung“ von Therapieoptionen bestand. Mit dem ersten Nutzenbeschluss zu Esketamin im Jahr 2021 wurde die zVT zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe geändert, wobei die heute wesentlichen pharmakologischen Therapieoptionen – das sind die Augmentation mit Quetiapin oder Lithium sowie die antidepressive Kombination – bereits vor 2021 zur zVT gehörten. Der Grund, die zVT als Therapie nach ärztlicher Maßgabe zu formulieren, war insbesondere die Hinzunahme der EKT zu den von der zVT umfassten Therapieoptionen. Aufgrund der geringen Verfügbarkeit und Akzeptanz wird die EKT in den Tragenden Gründen zum Nutzenbeschluss für Esketamin als nachrangig eingestuft. Auch die damals noch bestehende vierte pharmakologische Therapieoption des Wechsels der antidepressiven Monotherapie wurde als nachrangig genannt. Daraus begründete sich die Formulierung als Therapie nach ärztlicher Maßgabe. Eine zweite Anpassung der zVT gab es im Mai 2023. Die Monotherapie gehört seitdem nicht mehr zur zVT, sodass die zVT jetzt die drei pharmakologischen Therapieoptionen Quetiapin, Lithium und die Kombination von Antidepressiva sowie die EKT umfasst. In der Studie ESCAPE-TRD wird intranasales Esketamin gegen Quetiapin-retard verglichen. Die Studie zeichnet sich nicht nur dadurch aus, dass es sich um eine aktiv kontrollierte randomisierte Studie handelt. Aus medizinischer Sicht ist die große Nähe zur Behandlungsrealität hervorzuheben, die sich zuerst aus der Wahl des Komparators als einer Therapie der ersten Wahl ergibt. Weiter ist für die Praxis relevant, dass die Studiendauer für den Head-to-Head-Vergleich mit 32 Wochen sehr lang ist. Die Studie erfüllt hohe Maßstäbe hinsichtlich einer leitlinienkonformen TRD-Definition, zu der die entsprechenden Patientencharakteristika im Rahmen der Studie umfangreich dokumentiert wurden. Sowohl für die Nutzenbewertung als auch die klinische Praxis ist die große Zahl an patientenrelevanten Endpunkten sowie PRO-Erhebung von Bedeutung. Das IQWiG zieht die Studie ESCAPE-TRD nicht für die Nutzenbewertung heran, weil aus Sicht des IQWiG die Begründung für die Eignung einer Single-Komparator-Studie mit einer Augmentation mit Quetiapin-retard als Vergleichstherapie nicht ausreicht. Warum aus unserer Sicht die Studie als Single-Komparator-Studie auch nach der Änderung der zVT für die Nutzenbewertung geeignet ist, will ich nun erläutern: Die zweckmäßige Vergleichstherapie umfasst, wie gesagt, die Augmentation mit Quetiapin oder Lithium, die Kombination aus zwei Antidepressiva sowie neben diesen drei pharmakologischen Therapien die EKT. Die drei pharmakologischen Therapieoptionen kommen jeweils für den überwiegenden Teil der Patienten infrage. Gemäß Leitlinie bestehen Unterschiede hinsichtlich der Evidenzlage und des Nebenwirkungsprofils. Aber prinzipiell kommen diese Therapien für alle Patienten im Anwendungsgebiet infrage. Bei Betrachtung beider Augmentationsstrategien, also Lithium und Quetiapin, unterliegt die Augmentation mit Quetiapin weniger Limitationen. Die beiden Augmentationsstrategien weisen im Gegensatz zur Kombinationstherapie zulassungsbegründende Evidenz auf. An dieser Stelle möchte ich festhalten, dass der Sachstand für diese drei pharmakologischen Therapieoptionen im Wesentlichen derselbe ist wie vor der zVT-Änderung. Alle drei Optionen konnten zum Zeitpunkt der Studienplanung und können heute aufgrund der Leitlinie als Mittel der ersten Wahl angesehen werden. Die Evidenzlage hat sich ebenfalls nicht wesentlich geändert. Alle drei Optionen können als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden, es sei denn, Kontraindikationen sprechen dagegen. Für die Frage, warum die Single-Komparator-Studie für die Nutzenbewertung geeignet ist, ist vor allem wichtig, dass die Leitlinie keine objektiven Kriterien nennt, anhand derer vor Therapiebeginn klar absehbar wäre, welcher Patient von welcher Therapieoption am meisten profitieren würde. Das gilt sowohl für die drei pharmakologischen Therapieoptionen als auch für die EKT. Insbesondere für Quetiapin werden keine Ausschlusskriterien genannt. Daher kommen im Prinzip alle Patienten im Anwendungsgebiet für eine Augmentation mit Quetiapin infrage. Eine Single-Komparator-Studie gegen Quetiapin ist somit für fast alle Patienten im Anwendungsgebiet bis auf Kontraindikationen aussagekräftig. Folglich kann die Studie ESCAPE-TRD als Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie im Anwendungsgebiet der therapieresistenten-Depression angesehen werden. Gerade die therapieresistente Depression ist mit erheblichen Belastungen und Einschränkungen des Lebens der betroffenen Patienten und ihrer Angehörigen verbunden. Mit der Therapieresistenz werden protrahierte Verläufe, Rückfälle und Rezidive häufiger. Zudem treten vermehrt psychische und somatische Komorbiditäten auf. Daher nennt die Leitlinie das Erreichen der Remission, die Vermeidung von Rezidiven, die Wiederherstellung der psychosozialen Funktionsfähigkeit und Verbesserung der Lebensqualität zu den wichtigsten Therapiezielen. Die Studie ESCAPE-TRD zeigt, dass mit Esketamin diese wesentlichen Therapieziele signifikant häufiger erreicht werden können. Unter der Therapie mit Esketamin konnten bereits zu Woche 8 39 Prozent der Studienteilnehmer die Remission erlangen. Über den Verlauf bis Woche 32 konnte der Anteil auf fast 61 Prozent gesteigert werden, während der Anteil bei Quetiapin bei 45 Prozent lag. Die erstmalige Remission wurde unter Esketamin nach 1,9 Monaten und damit 1,7 Monate schneller als unter Quetiapin erreicht. Die Verbesserung in der Remission zeigt sich konsistent über die Rater-berichteten, patientenberichteten und arztberichteten Endpunkte. Der Anteil der Studienteilnehmer mit funktionaler Remission liegt zu Woche 32 bei 32,4 Prozent, entsprechend erreichten 88 Prozent mehr Studienteilnehmer eine funktionale Remission unter Esketamin im Vergleich zu Quetiapin. Es zeigen sich konsistent dazu Vorteile in der Kategorie der Lebensqualität sowie der Sicherheit. Es brachen über den gesamten Studienzeitraum circa zweieinhalbmal mehr Studienteilnehmer im Quetiapin-Arm als im Esketamin-Arm die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Nebenwirkungen unter Esketamin verschwinden größtenteils innerhalb von 90 Minuten nach Verabreichung und treten nicht an den Tagen dazwischen auf. Die Vorteile von Esketamin führen für Patientinnen und Patienten zu einer stärkeren und schnelleren Reduktion depressiver Beschwerden. Die Betroffenen haben eher wieder Freude an Tätigkeiten, einen normalen Schlaf, eine normale Konzentrationsfähigkeit und können vermehrt wieder selbstständig ihren Alltag gestalten. Darin besteht aus unserer Sicht ein beträchtlicher Zusatznutzen im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. Ich stelle zunächst für das Protokoll fest, dass uns Frau Dr. Pitzer seit 10:11 Uhr hören kann, vorher war die Verbindung schlecht. Wir hatten sie bei der Anwesenheitsfeststellung noch nicht abgehakt. Herzlich willkommen, Frau Dr. Pitzer. – Ich möchte sofort an das anknüpfen, was Herr Sindern gerade vorgetragen hat. Meine erste Frage an die Kliniker, ist, glaube ich, die entscheidende: Gibt es Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet, für die Quetiapin retard zur Augmentation bei Therapieresistenz nicht angezeigt ist? Wie groß ist dieser Anteil aus Ihrer Sicht im Vergleich zur gesamten Zielpopulation? Das ist der Punkt, den Herr Sindern argumentativ herausgearbeitet hat. Die zweite Frage: Anhand welcher Kriterien erfolgt im vorliegenden Anwendungsgebiet die Therapieentscheidung? Das wäre aus meiner Sicht ganz wichtig. Ich sehe, Herr Professor Reif hat sich als erster gemeldet.

Vielen Dank, Herr Hecken. Dazu würde ich gerne ausführen. Wie in der schriftlichen Stellungnahme dargelegt, ist es nicht so, dass die Leitlinie Patientengruppen vorgibt, die von einer der alternativen Behandlungen besonders profitieren, und es gibt auch keine Patientengruppen, die von einer dieser Therapien grundsätzlich ausgeschlossen sind. Es gibt selbstverständlich Kontraindikationen für die medikamentösen Behandlungen. Die sind allerdings sehr überschaubar und vergleichbar. Es ist kaum denkbar, dass ein Patient für Quetiapin nicht infrage kommt, dann aber für eine andere Augmentationsstrategie aufgrund des Nebenwirkungsprofils infrage kommt. Insofern ist diese Patientenklientel, für die Quetiapin aus theoretischen Überlegungen nicht infrage kommen könnte, ausgesprochen klein und ausschließlich durch die Kontraindikationen bedingt. Wie gesagt, diese Kontraindikationen sind in aller Regel auch für die anderen medikamentösen und neurostimulatorischen Behandlungsverfahren zutreffend und in der Praxis eigentlich nicht sehr häufig. Insofern wird man sagen müssen, dass die genannten alternativen Behandlungsstrategien für die Patienten allesamt infrage kommen, sodass üblicherweise in einem partizipativen Entscheidungsfindungsprozess der behandelnde Arzt die Wahl des zum Einsatz kommenden Verfahrens diskutieren könnte. Es gibt momentan keinerlei Hinweise darauf, dass es Subgruppen gibt, die man definieren könnte, für die eines der Verfahren besonders infrage kommen könnte oder nicht – mit Ausnahme der schweren psychotischen, geriatrischen Depression, die EKT. Das ist aber nicht die Population, von der wir hier sprechen. Bei allen alternativen Vergleichstherapien ist es so, dass Quetiapin noch die beste Effektivität in vorhandenen Head-to-Head-Studien gezeigt hat. Es gibt eine Studie von Professor Bauer aus dem Jahr 2013, Head-to-Head-Studie gegen Lithium, in der keine Überlegenheit eines der beiden Verfahren gezeigt werden konnte. Es gibt eine aktuelle Studie, die auf einem Kongress veröffentlicht wurde, Lithium versus Quetiapin bei therapieresistenter Depression, in der eine Überlegenheit von Quetiapin gefunden worden ist. Wenn man also eine Überlegenheit eines der Verfahren annehmen möchte – wie gesagt die Studienlage hierzu ist ausgesprochen dünn –, dann wäre Quetiapin sogar das effektivste Medikament, auch das mit der effektivsten Zulassung, sodass man konkludieren muss, dass hier eher die zVT gewählt wurde, die am effektivsten ist und am breitesten zur Anwendung kommt, nicht nur theoretisch, sondern auch praktisch, wie wir aus europäischen Daten wissen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Reif. Jetzt hat sich Herr Professor Bschor für die AkdÄ gemeldet, dann Herr Professor Corell. Herr Professor Bschor, bitte schön.

Vielen Dank. Das sieht die AkdÄ ein wenig anders. Ich finde die Zusammenfassung von Ihnen, Herr Reif, etwas einseitig. In der klinischen Entscheidung gibt es in der Tat keine glasklaren, absoluten Kontraindikationen oder welche, die extrem selten sind. Aber in der klinischen Realität wird man sich bei stark übergewichtigen Patienten oder Patienten mit metabolischem Syndrom eher gegen eine Quetiapin-Augmentation entscheiden, weil das beides dadurch schlimmer werden kann. Ebenfalls wird man sich bei Patienten, die im Rahmen ihrer Depression sehr antriebsschwach, sehr matt und müde sind, gegen Quetiapin entscheiden, weil Müdigkeit eine typische Quetiapin-Nebenwirkung ist. Auch die Frage, ob eine der Augmentationsstrategien effektiver als die andere ist, ist nicht so eindeutig zu beantworten, wie Herr Reif das dargestellt hat. Die Studie von Herrn Bauer ist die direkte Vergleichsstudie zwischen Lithium und Quetiapin. Die ist gerade zutreffend zitiert worden. Aber es gibt ein systematisches Review von 2021, Vasquez et al., aus dem Journal of Psychopharmacology, in dem die Augmentation mit Lithium mit verschiedenen atypischen Neuroleptika, unter anderem Quetiapin, und mit Esketamin verglichen wurde. Da hat nun wiederum Lithium am besten abgeschnitten. Wenn man es zum Beispiel durch die NNT ausdrückt, hat Lithium eine NNT von 5 und Quetiapin eine von 13. Esketamin liegt mit 7 dazwischen. Wenn man nur diese Evidenz zugrunde legen und das auf die ESCAPE-TRD-Studie übertragen würde, was man so natürlich nicht machen kann, aber wenn man das täte, dann wäre Esketamin deshalb besser, weil man Quetiapin als Komparator genommen hätte, und es wäre andersherum ausgefallen, hätte man die Lithiumaugmentation als Komparator genommen. Zumindest gibt es akzeptable Evidenz, die es genau anders sieht. Die AkdÄ will übrigens, damit ich dieses Missverständnis schon einmal ausräume, nicht sagen, dass die ESCAPE-TRD-Studie nicht hätte berücksichtigt werden dürfen. Dieser Einschätzung des IQWiG mit Blick auf die Frage, ob die zVT adäquat umgesetzt wurde, schließt sich die AkdÄ nicht an. Auch die AkdÄ hält die ESCAPE-TRD-Studie für eine wertvolle und in vielen Aspekten sehr gut gemachte Studie Wir wären froh, wenn wir für andere Medikamente Studien hätten, die so ordentlich konzipiert worden wären. – Danke schön.

Herzlichen Dank, Herr Professor Bschor. Jetzt habe ich Herrn Professor Correll.

Danke schön. Ich würde gerne zu meinen beiden Vorrednern Folgendes ergänzen: Ich denke, dass im Rahmen der Verfügbarkeit und Anwendbarkeit Quetiapin die wenigsten relativen Kontraindikationen aufweist. Auch wenn es zu Gewichtszunahme und metabolischen Veränderungen kommen kann, wie es Herr Bschor genannt hat, ist es nicht selten, dass auch unter Lithium Gewichtszunahme auftritt. Auch wenn es zur Sedierung bei Quetiapin kommen kann, ist es häufiger bei Lithium der Fall, dass es zu kognitiver Dysfunktion kommt. Des Weiteren muss man sagen, dass der therapeutische Index von Quetiapin deutlich breiter ist als entweder von Lithium oder EKT. Menschen können unter Lithium sterben. Es gibt eine enge therapeutische Breite, es kann zu Toxizität kommen, und bei EKT ist eine Allgemeinanästhesie von Nöten. Man muss bei Lithium Blutentnahmen machen und Spiegel bestimmen. Es wird durch Kliniker aufgrund dieser Faktoren deutlich weniger eingesetzt. Wenn man sich die Metaanalyse anschaut, die Professor Bschor benannt hat, muss man, glaube ich, einräumen, dass Metaanalysen ihre Probleme haben, weil es einen starken Placeboeffekt gibt, der sich über die Zeit vergrößert hat, sodass die Medikamente, die früher eingesetzt und getestet wurden, in diesen Metaanalysen normalerweise besser herauskommen und dass man in diesem Fall anstatt diesen indirekten Vergleichen Head-to-Head-Studien klar den Vorzug geben sollte. Es gibt eine einschlägige Studie von Herrn Professor Bauer, die von beiden Vorrednern genannt wurde, in der Quetiapin in dem direkten Vergleich, wo wirklich eine Randomisierung stattgefunden hat, zu zwei Vergleichsgruppen Lithium überlegen war. Das darf man, glaube ich, nicht unterschlagen. – Danke schön.

Herzlichen Dank, Herr Correll. Jetzt habe ich Herrn Dr. Schüle, Herrn Professor Zwanzger, Herrn Professor Falkai und dann Frau Müller von der KBV. Herr Dr. Schüle aus Ingolstadt/Pfaffenhofen.

Vielen Dank. Ich kann nur ergänzen, dass Lithium viel mehr Nebenwirkungen hat, auch Kontraindikationen. Das wurde gerade gesagt. Head-to-Head-Vergleiche sind methodisch gesehen einfach höherwertig und weniger anfällig als Metaanalysen. Es gibt es zum Beispiel die Metaanalyse von Su et al. aus dem Jahr 2015, in der Lithium erst an dritter Stelle war und Quetiapin auf Nummer 1 und Aripiprazol auf Nummer 2. Je nach Art der Durchführung von Metaanalysen gibt es sehr unterschiedliche Ergebnisse. Ich möchte auf die Kombinationsstrategien eingehen: Es ist so, dass die Leitlinien sagen, entweder SSRI, SNRI oder Trizykla auf der einen Seite und dann Mirtazapin, Mianserin oder Trazodon dazu. Die häufigsten in der Klinik angewandten Kombinationen sind entweder SSRI und Mirtazapin oder Venlafaxin und Mirtazapin. Wir haben bei Mirtazapin das Problem einer Sedierung und Gewichtszunahme. Deshalb ist das etwas, was bei vielen Kombinationsstrategien eine wesentliche Rolle spielt. Zu der Aussage von Herrn Bschor, dass man bei Antriebsminderung keine sedierenden Antidepressiva gibt oder nicht mit Sedierung augmentiert: Das ist so nicht richtig; denn die Daten sagen, dass unabhängig davon, ob Antriebsminderung im Vordergrund steht, à la longue auch sedierende Antidepressiva einen sehr guten Effekt haben können. Eine strenge Einteilung, wenn man Antriebsminderung hat, kann man nur SSRI geben und nur wenn man Schlafstörungen hat, dann soll man sedierende Antidepressiva geben, spielt vielleicht initial eine gewisse Rolle, aber à la longue ist das Therapieergebnis vergleichbar, sodass eine derartige Aufteilung, wie sie Herr Bschor vorgeschlagen hat, von der Datenlage her nicht möglich ist.

Danke schön, Herr Dr. Schüle. Jetzt habe ich Herrn Professor Zwanzger, Herrn Professor Falkai. Wenn Sie einverstanden sind, Frau Müller, nehme ich auch Herrn Professor Adli noch vor. Dann hätten wir die Wissenschaftler, die sich gemeldet haben, und danach die Frage von Frau Müller. – Herr Zwanzger, bitte.

Ganz herzlichen Dank, Professor Hecken. Ich möchte die Ausführungen von Herrn Professor Bschor, die theoretisch sicherlich zum Teil ihre Richtigkeit haben, von der praktischen Seite beleuchten. Ich leite eine Versorgungsklinik, in der wir allein 10.000 stationäre Aufnahmen im Jahr mit mindestens 1.500 depressiven Patienten haben, von denen ein erheblicher Anteil therapieresistent ist, ganz einfach, weil die Patienten als letzte Wiese zu uns kommen. Deshalb stehen wir nahezu täglich vielfach vor dieser Entscheidung. Aus Praxissicht spielen die beiden Argumente, die Herr Professor Bschor gebracht hat, zum einen die Nebenwirkung Übergewicht bei Quetiapin sowie die Nebenwirkung Antriebsreduktion tatsächlich in der klinischen Entscheidung für uns in der Masse aus folgendem Grund keine Rolle: Erstens ist es so, dass die konkurrierenden Maßnahmen, wie beispielsweise Lithium oder sedierende andere Depressiva, aufgrund ihrer Pharmakologie ebenfalls ein Übergewicht produzieren. Insofern ist dieses Argument für mich nicht schlüssig. Die Frage der Antriebsreduktion ist eine Sache, die wir gerade bei schwer depressiv erkrankten Patienten oftmals sogar wünschen, weil wir uns dadurch andere sedierende Medikamente, wie beispielsweise Benzodiazepine einsparen können. Aus Praxissicht gibt es keinen Zweifel daran, dass Quetiapin eines der sinnvollsten, besten und pragmatischsten Therapieverfahren ist, zumal die Vorbehalte auch von Patientenseite gegenüber Substanzen wie Lithium, die häufig kontrolliert werden müssen, zum Teil erheblich sind. Im Hinblick auf die EKT wollte ich noch sagen: Wir machen hier in der Klinik relativ häufig EKT und sehen so viele Patienten, und die Patienten stehen auf Wartelisten etc. Die Verfügbarkeit der EKT in Deutschland ist bei Weitem nicht so, dass man sie als gleichwertige Vergleichstherapie ansehen könnte. Auch hier gibt es erhebliche Vorbehalte. – Besten Dank.

Danke schön, Herr Professor Zwanzger. Jetzt habe ich Herrn Professor Falkai, dann Herrn Professor Adli, dann Frau Müller. Herr Falkai, bitte.

Vielen Dank. Ich möchte mich dem als Kliniker und Wissenschaftler anschließen. Wenn man überlegt, was die Eindosierung von Lithium bedeutet, dann ist das mit der Diskussion vergleichbar, die wir hier zu EKT das letzte Mal hatten. Wir müssen den Patienten aufklären, er bekommt regelmäßig Blutabnahmen, um ihn in den Spiegel zu bringen. Wenn man Patienten fragt, wie Lithium in ihren Foren besprochen wird, so muss man als Kliniker immer gegen eine große Welle ansprechen. Es ist keineswegs vergleichbar, wie das dargestellt worden ist, dass es egal ist, ob ich nun Lithium oder Quetiapin gebe. Quetiapin wird von vielen durchaus, ich sage einmal, anders wahrgenommen und ist vom Aufwand her, vom Monitoring, und in Bezug auf Nebenwirkungen, Suizidalität etc., eine ganz andere Größenordnung. Das zweite Gewicht sehe ich genauso. Nebenbei: Ich denke, eine moderne Psychiatrie hat durchaus auch Metformin zur Verfügung, wenn das ein wirkliches Problem ist. Das Thema Antriebsreduktion: Ich glaube, mit anderen Worten, bei einem schweren Krankheitsbild wie einer therapieresistenten Depression ist das ein Thema, aber viele andere Themen auch, wo das Quetiapin eine wichtige Rolle spielt. Zum Abschluss möchte ich betonen: Wenn wir doch Head-to-Head-Vergleiche haben, warum dann Metaanalysen zu Rate ziehen? Herr Schüle hat es sehr schön herausgearbeitet. Es hängt sehr davon ab, welche Studien in eine Metaanalyse eingeschlossen werden und welche Methodik geführt wird. Insofern würde ich sagen, die Evidenz, die wir hier für Quetiapin haben, ist relativ klar. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Falkai. Herr Professor Adli. Dann hat sich noch einmal Herr Bschor gemeldet, Sie sind jetzt so oft in Bezug genommen worden, dann würde ich Sie vorziehen, und danach ist Frau Müller endgültig dran. Herr Adli und dann Herr Bschor.

Vielen Dank. Ich möchte noch einmal aus Sicht eines Klinikers etwas zu dem bereits Gehörten sagen. Ich glaube, ich gehöre in Berlin zu denjenigen, die die Lithiumaugmentation relativ gesehen mit am häufigsten durchführen. Ich muss deshalb sagen, dass die Quetiapin-Augmentation, wenn man ins breite Feld schaut, die am besten zugängliche Behandlungsform ist, die am ehesten Patienten zur Verfügung steht, die unter therapieresistenter Depression leiden. Wenn man ins Feld der ambulanten Akteure sieht, muss man sagen, die Lithium-Augmentation ist weiterhin auf die Zahl derjenigen Kliniker limitiert, die sich auf diese Behandlungsform besonders verstehen. Das ist durch die vielen Verträglichkeits- und Spiegelkontrollen zu erklären, die gerade erwähnt worden sind. Ich finde Zugänglichkeit bei diesen Überlegungen einen wichtigen Aspekt. Das bezieht sich im Übrigen auch auf die Anzahl der Kontraindikationen und Wechselwirkungen, die bei beiden Augmentationsformen denkbar sind, die den Umgang mit einer Quetiapin-Augmentation viel unproblematischer erscheinen lässt. Deshalb wird es viel häufiger im klinischen Feld angewendet.

Herzlichen Dank, Herr Professor Adli. Herr Professor Bschor, Sie haben gesehen, was Herr Reif in den Chat [bezugnehmend auf den begleitenden schriftlichen Chat im digitalen Videokonferenzraum] zur Metaanalyse geschrieben hat, auf die Sie Bezug genommen haben. Bitte schön, Herr Professor Bschor.

Vielen Dank. Vorweg möchte ich sagen, dass ich hier nicht rein aus theoretischer Perspektive argumentiere. Alle, die vor mir gesprochen haben, wissen, dass ich in der Behandlung von depressiven Patienten umfangreichste praktische Erfahrung habe, gerade auch therapierresistenter Depression. Die Diskussion hat sich auf den Vergleich der Lithium- mit der Quetiapin-Augmentation eingeengt. Deshalb möchte ich in Erinnerung rufen, dass zur zVT auch die Kombination von Antidepressiva vorgeschlagen wurde, dann auch die EKT. Was die EKT anbelangt, teilt die AkdÄ allerdings die Einschätzung, dass das in der Breite nicht wirklich verfügbar ist und akzeptiert wird und zu aufwendig ist und meistens auch erst bei einem höheren Grad der Therapierresistenz in Betracht kommt. Aber die Kombination von Antidepressiva ist eine weitere vorgegebene Möglichkeit. Ich bin überrascht, wie die Evidenzgraduierung plötzlich infrage gestellt wird. Evidenzgrad 1, 1a, sind mehrere randomisierte, kontrollierte Studien, nämlich mindestens drei oder hieraus abgeleitete systematische Metaanalysen und nicht eine einzelne RCT. Das nur zur Erinnerung, bevor die Metaanalysen, je nachdem, was dabei herauskommt, plötzlich nicht als wissenschaftlich valide angesehen werden. Lithium führt nicht zur Gewichtszunahme, jedenfalls nicht in kontrollierten Studien. Das ist ein Mythos, der seit Jahrzehnten von einem Lehrbuch zum anderen abgeschrieben wurde. Es gibt eine systematische Übersichtsarbeit aus dem letzten Jahr von Gomes-da-Costa aus Neuroscience and Behavioral Reviews über sämtliche Lithium-Studien, die Angaben zum Gewicht oder zum BMI gemacht hat. Da kommt heraus, dass Lithium keine Gewichtszunahme macht, weder im Vorher-Nachher-Vergleich noch im Vergleich zu anderen aktiven Substanzen oder zu Placebo, während einige atypische Neuroleptika schlechter abschneiden. Die Studie von Bauer, die mehrfach zitiert wurde, hat keine Überlegenheit von Quetiapin gezeigt, sondern ein nicht signifikantes Ergebnis, keinen Unterschied. Numerisch hat Quetiapin etwas besser abgeschnitten, das hat aber nicht für eine statistische Signifikanz gereicht. – So viel. Danke, dass ich nochmal das Wort haben durfte.

Danke schön, Herr Professor Bschor. Jetzt habe ich Frau Müller, danach, wenn ihre Frage beantwortet ist, noch einmal Herrn Reif und Herrn Falkai. Bitte schön, Frau Müller, jetzt sind Sie endlich an der Reihe.

Herzlichen Dank. Einiges hat sich schon geklärt. Ich wollte zum einen darauf hinweisen, dass wir in der zVT, wie sie jetzt ist, die Augmentation mit Lithium und mit Quetiapin auf eine Stufe gestellt haben. Das ist ein Komplex, Augmentation mit entweder Lirhium oder Quetiapin. Deshalb ist die Diskussion oder die wissenschaftliche Auseinandersetzung, die sehr ausführlich war – so gehört sich das auch – sehr wohl gerechtfertigt, dass es eine gewisse direktvergleichende RCT-Evidenz ist, zumindest wenn es Gleichwertigkeit gibt. Da haben Sie natürlich Recht, ein numerischer Vorteil, ist keiner. Das ist sozusagen etwas, was abgehakt ist. Die zweite Option ist die Kombination aus zwei Antidepressiva. Darauf wurde teilweise Gott sei Dank schon eingegangen. Es wurde gesagt, dass bestimmte Kontraindikationen, die für Quetiapin oder je nach Auffassung auch für Lithium zutreffen, oder Probleme – Kontraindikation sind es nicht – auch von Mirtazapin als Kombipartner, was der häufigste ist, wenn ich richtig informiert bin, bei zwei Antidepressiva auftritt und dass man hier möglicherweise therapeutisch intervenieren kann. Bitte korrigieren Sie mich noch einmal. Das ist eigentlich die interessante Frage. Gibt es Patienten, relevante Patienten, die aus sehr komplexen Erwägungen – ich habe verstanden, dass man das nicht eins zu eins mit klaren Kriterien abbilden kann – nur für eine Kombination aus Antidepressiva infrage kämen – im Unterschied zu einer Augmentation, egal ob mit Lithium oder mit Quetiapin? Die zweite Frage wurde am Rande gestreift, aber recht deutlich gesagt. Wir haben im Lichte der letzten Anhörung und der Leitlinienempfehlung die EKT mit aufgenommen. Wir haben von allen inklusive der AkdÄ, von Ihnen, Professor Bschor, deutlich gehört, dass der Stellenwert der EKT aus verschiedenen Gründen deutlich geringer ist, als der der beiden anderen Optionen. Wenn Sie zu den beiden Punkten noch einmal ausführen könnten.