Oral hearing: Belantamab-Mafodotin (Neubewertung nach Fristablauf: Multiples Myelom, mind. 4 Vortherapien, Monotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen zur Sitzung des Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses – wir haben wieder unseren Anhörungsmontag – und zur Anhörung zu Belantamab-Mafodotin im Anwendungsgebiet Multiples Myelom. Wir haben es mit einer Neubewertung nach Fristablauf zu tun, und Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der FB Med vom 3. Juli 2023. Hierzu liegen eine Reihe von Stellungnahmen vor, zum einen von GlaxoSmithKline als pharmazeutischem Unternehmer, außerdem von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der German-Speaking Myeloma Multicenter Group in einer gemeinsamen Stellungnahme und vom Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Als weitere pharmazeutische Unternehmer haben die Amgen GmbH, die Bristol-Myers Squibb GmbH und die Roche Pharma AG Stellung genommen. Zunächst muss ich die Anwesenheit feststellen; denn wir führen auch heute wieder Wortprotokoll. Für den pharmazeutischen Unternehmer GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG sind Frau Dr. Gleißner, Frau Adad, Frau Simang und Herr Dr. Schefe zugeschaltet. Für die German-Speaking Myeloma Multicenter Group ist Frau Professor Dr. Weisel zugeschaltet. Für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sind Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Knop zugeschaltet. Für den vfa ist Herr Bussiliat zugeschaltet. Für die Amgen GmbH sind Frau Dr. Mornhinweg und Frau Dr. Floßmann zugeschaltet. Für Bristol-Myers Squibb sind Frau Dr. Berger und Frau Dr. Hoppe zugeschaltet. Für Roche Pharma sind Herr Scherrer und Frau Dr. Riplinger zugeschaltet. Nun habe ich alle Namen, die auf meiner Liste stehen, aufgerufen. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen. Wer möchte das machen?

Das übernehme ich gerne.

Bitte schön, Frau Gleißner, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, im Zuge dieser Anhörung hier heute zur Nutzenbewertung von Belantamab-Mafodotin noch einmal Stellung zu nehmen. Zunächst möchte ich das GSK-Team kurz vorstellen. In der heutigen Anhörung sind als Vertreter von GSK mit dabei Herr Dr. Jan Schefe als Leiter der medizinischen Abteilung Onkologie, Frau Veronika Simang als Biostatistikerin und Frau Camila Adad, die das Dossier seitens Market Access für GSK verantwortet hat. Mein Name ist Erika Gleißner, und ich leite das Market-Access-Team Onkologie bei GSK. Warum sind wir heute hier? Wir sprechen heute über die Neubewertung des Orphan Drugs Belantamab-Mafodotin. Hierfür haben wir im Dossier die Daten der beiden Studien DREAMM-2 und DREAMM-3 eingereicht. Während die DREAMM-2-Studie die Zulassungsstudie war, wurde die DREAMM-3 konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Belantamab-Mafodotin ab der dritten Therapielinie im Anwendungsgebiet Multiples Myelom zu untersuchen. Dabei handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte Studie. Aus den Studien wurden jeweils die Teilpopulation bzw. der Studienarm im Dossier dargestellt und ausgewertet, die bzw. der dem hier diskutierten Anwendungsgebiet entspricht, also aus der DREAMM-2-Studie die zulassungskonforme Dosierung und aus der DREAMM-3-Studie die Teilpopulation ab der fünften Therapielinie. Dieser Zuschnitt führt zu einigen Limitationen. Es konnten nur 44 Patienten ab der fünften Therapielinie eingeschlossen werden, davon nur 29 im Belantamab-Mafodotin-Arm. Durch den Zuschnitt konnte außerdem die Randomisierung nicht aufrechterhalten werden, was zu Unklarheit bezüglich der Strukturgleichheit der beiden Gruppen in der DREAMM-3-Studie führte, feststellbar zum Beispiel in den beobachteten Imbalancen einiger Baseline-Charakteristika. Daher müssen wir festhalten, dass die Ergebnisse der Studie hinsichtlich ihrer Aussagekraft aufgrund der benannten Unsicherheit nur sehr eingeschränkt interpretierbar sind. Worüber sprechen wir also heute? Ich möchte hier noch eine kurze Einordnung vornehmen. Die Patienten mit Multiplem Myelom ab der fünften Therapielinie befinden sich in einem sehr weit fortgeschrittenen Stadium ihrer Erkrankung. Sie sind intensiv vorbehandelt und haben wenige verbleibende Therapieoptionen, außerdem eine sehr limitierte fernere Überlebensprognose. Insbesondere refraktäre Patienten sind schwer behandelbar. Die Krankheit beeinträchtigt massiv durch schwerwiegende Symptome. Gerade für diese Patienten, die refraktär auf die drei wichtigsten Wirkstoffklassen sind, besteht ein hoher medizinischer Bedarf für wirksame Therapieoptionen. Was kann Belantamab-Mafodotin für diese Patienten leisten? Belantamab-Mafodotin ist das einzige zugelassene Antikörper-Wirkstoff-Konjugat im Anwendungsgebiet Multiples Myelom. Es handelt sich um eine echte Monotherapie, bei der es keiner Prämedikation oder Komedikation mit Kortikosteroiden bedarf. Belantamab-Mafodotin kann uneingeschränkt im ambulanten Setting eingesetzt werden. Das Sicherheitsprofil ist bekannt und gut handhabbar. Beide Studien, DREAMM-2 und DREAMM-3, zeigen ein schnelles Ansprechen auf die Therapie. Bereits innerhalb kürzester Zeit, nämlich innerhalb von vier bis acht Wochen, steht fest, ob ein Patient auf die Therapie anspricht oder nicht. Die Patienten, die ansprechen, profitieren dann von einem sehr tiefen und langanhaltenden Ansprechen, laut DREAMM-2-Studie beispielsweise über ein Jahr. Ich möchte einmal kurz zusammenfassen: Im vorliegenden Dossier zur Nutzenbewertung wurden die Daten aus der Zulassungsstudie DREAMM-2 sowie die zulassungskonforme Teilpopulation ab der fünften Therapielinie aus der DREAMM-3-Studie vorgelegt. Die Ergebnisse dieser Teilpopulation sind eingeschränkt interpretierbar. Der Zusatznutzen von Belantamab-Mafodotin ergibt sich in der Gesamtschau aus dem schnellen, tiefen und langanhaltenden Ansprechen auf die Therapie zusammen mit dem bekannten und handhabbaren Sicherheitsprofil. Folglich ergibt sich ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen. Die Monotherapie Belantamab-Mafodotin stellt mit ihrem einzigartigen Wirkmechanismus eine wichtige Option in den späteren Therapielinien des Multiplen Myeloms dar und wird für stark vorbehandelte Patienten in der deutschen Versorgung dringend benötigt. Gerne sind wir bereit, nun Ihre Fragen zu beantworten. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Gleißner, für diese Einführung. Erste Frage ganz kurz an Sie: Bei den vorliegenden Daten der DREAMM-3-Studie zum Gesamtüberleben handelt es sich ja um vorläufige Ergebnisse. Können Sie uns vielleicht ein Zeitfenster nennen, wann die finalen Daten zum Gesamtüberleben konkret vorgelegt werden können? Kann das jemand beantworten? – Frau Adad.

Laut Studienprotokoll ist für die DREAMM-3-Studie ein zweiter Datenschnitt bei 70 Prozent OS-Reife sowie der finale Datenschnitt bei 100 Prozent OS-Reife geplant. Die Studie DREAMM-3 ist ereignisgesteuert, sodass wir keine Aussagen zu dem Zeitraum für die Datenschnitte treffen können.

Okay, danke. – Dann geht folgende Frage an die Kliniker. Wir haben gerade einiges gehört. Wir sprechen hier über eine sehr weit fortgeschrittene Therapielinie. Wie sehen Sie den Stellenwert von Belantamab-Mafodotin im Vergleich zu den anderen Therapieoptionen, die in diesem sehr späten Behandlungssetting beim Multiplen Myelom eingesetzt werden? Frau Gleißner hatte eben zum Beispiel schon Patientinnen und Patienten angesprochen, die gegenüber den anderen Optionen refraktär seien. Welche anderen Kriterien bzw. Entscheidungsmerkmale gibt es hier möglicherweise? Außerdem würde mich sehr interessieren, wie insbesondere mit den ophthalmologischen Nebenwirkungen in der klinischen Praxis umgegangen werden kann bzw. umgegangen wird. Wer kann dazu etwas sagen? – Frau Professor Weisel.

Zunächst möchte ich auf den Stellenwert von Belantamab-Mafodotin ab der fünften Therapielinie eingehen. Wir haben auch in unserer Stellungnahme darauf hingewiesen, dass die Rezidivpopulation beim Multiplen Myelom relativ heterogen ist, aber man letztlich – und das können wir auch noch aus der letzten Anhörung mitnehmen – bei jedem Patienten auch zu dem Punkt kommt, dass man ihm eine gegen BCMA gerichtete Immuntherapie der neuen Generation geben möchte, wenn eben die etablierten drei Hauptsäulen der Therapie bereits angewendet wurden. Da haben wir dann die Option einer CAR-T-Zelltherapie, die bifunktionellen Antikörper oder das Antikörperkonjugat. Und natürlich versuchen im Moment alle, die das verfügbar haben – das ist auch der Konsens in der internationalen Szene –, immer zunächst die zelluläre Therapie zu wählen. Wenn das keine Option ist, entweder logistisch begründet oder weil sich der Patient nicht dafür eignet oder aus anderen Gründen, dann prüft man die bifunktionellen Antikörper vorzugsweise in den klinischen Studien oder in dem Named-Patient-Program. Ist auch das aus verschiedenen Gründen keine Option, ist natürlich Belantamab-Mafodotin ein ganz wichtiges verfügbares, ambulant zu gebendes, gegen BCMA gerichtetes neues Immuntherapeutikum, das sich für Patienten eignet, die zum Beispiel aufgrund von Komorbiditäten, aufgrund von Fragilität, aufgrund von langen Wegezeiten, von logistischen Problemen oder was auch immer die anderen beiden Möglichkeiten nicht in Anspruch nehmen können; es gibt mehrere Gründe, die da zusammenkommen. Wir haben hiermit letztlich eine Substanz, die quasi uneingeschränkt für Patienten verfügbar ist; das ist ein ganz wichtiger Aspekt. In den späteren Linien kann man das, was man schon einmal gemacht hat, natürlich wiederholen. Man kann ein bisschen anders kombinieren. An neuen Medikamenten haben wir dann Selinexor, das wir hier auch schon besprochen haben. Außerdem haben wir noch das Melflufen, das bei einer entsprechenden Indikation zugelassen ist. Wenn man sich diese hinsichtlich der Unterschiede anguckt, dann muss man natürlich sagen – da kommen wir dann auch schon zum zweiten Teil Ihrer Frage, zu den ophthalmologischen Nebenwirkungen –, dass natürlich immer das Verhältnis von Wirkung und Nebenwirkungen, die Risiko-Nutzen-Analyse, eine große Rolle spielt. Bei Belantamab-Mafodotin – das ist eingangs angeklungen – sehen wir wirklich von Anfang an, dass, wenn Patienten darauf ansprechen, sie dann – das ist das Typische bei gegen BCMA gerichteten Therapien –, sehr tief darauf ansprechen. Das heißt, wir haben nicht so eine Gemengelage, ein bisschen Stable Disease, ein bisschen partielle Remission, sondern wir haben eine binäre Ansprechsituation: Entweder der Patient spricht nicht an, oder er erreicht meistens sehr rasch eine VGPR. Diese Patienten haben sehr langes Ansprechen; davon profitieren sie. Wir haben zum Beispiel in der DREAMM-3-Studie für die Gesamtpopulation einen unteren Start des Konfidenzintervalls von 17,9 Monaten. Das heißt, wenn aktuell alle Patienten progredient gewesen wären, wäre das immer noch die Dauer des Ansprechens. Und das ist etwas – dazu kommen wir gleich noch mal bei den Nebenwirkungen –, was für Patienten einen nachhaltigen Vorteil hat; denn bei 30 Minuten Infusion alle drei Wochen – meistens kann man es mit der Zeit sogar auf alle sechs Wochen strecken – bedeutet das für einen Patienten, der unter einer Erkrankungskontrolle ist und schon sehr viel durchgemacht hat, etwa schon fünf Vortherapielinien, natürlich in praxi einen Gewinn. So ordnet sich das vielleicht ein bisschen ein. Zu den ophthalmologischen Nebenwirkungen muss ich sagen: Auch ich war eine derjenigen, die das ganz früh, damals noch in Tübingen, in der DREAMM-2-Studie eingesetzt haben. Wir haben am Anfang sehr daran gearbeitet, auch mit den Augenklinikern, weil wir einfach nicht wussten, wie man damit umgeht, ob das reversibel ist oder nicht; aber wir haben sehr schnell gelernt: Das ist komplett reversibel. In der DREAMM-3-Studie wurden dann anhand vor allen Dingen der Veränderung der Sehschärfe mit dem Snellen-Score die Nebenwirkungen dokumentiert. Man hat gesehen, dass nur zwei Patienten in der Gesamtstudie eine wirklich schwerwiegende Sehschärfeneinschränkung hatten. Bei den meisten Patienten ist das, wenn man eine Dosisanpassung und eine Streckung des Intervalls vornimmt – wir wissen, dass es sehr lange wirkt –, sehr gut beherrschbar. Wir haben hier am Zentrum – erst letzte Woche haben wir einen Patienten einbezogen –, gerade die Erstlinienstudie, die DREAMM-9-Studie, offen; diese arbeitet mit einer Kombinationstherapie. Die Patienten bekommen teilweise Belantamab-Mafodotin in einer geringen Dosis nur alle zwölf Wochen, und wir sehen, dass es dabei zu einer quasi kompletten Beherrschung der ophthalmologischen Nebenwirkungen kommt und die Patienten trotzdem sehr rasch, sehr tief ansprechen; das ist natürlich ein Vorteil der Kombinationstherapie. Wir hatten also eine immense Lernkurve, welche wir Myelom-Therapeuten auch haben mussten; denn wir sind keine Augenärzte. Aber wir haben, glaube ich, inzwischen sehr, sehr gut gelernt, damit umzugehen.

Danke schön, Frau Professor Weisel. – Herr Professor Knop, bitte.

Ich denke, es sind im Wesentlichen drei wichtige Punkte zu nennen: BCMA als Zielantigen – das hat sich in den letzten Jahren herausgestellt – ist extrem wertvoll. Mit dem Belantamab-Mafodotin haben Sie einen Antikörper, bei dem Sie sich um den Antikörperanteil keine Sorgen hinsichtlich der Verträglichkeit zu machen brauchen. Sie gehen in der Realität bei diesen Patienten von mindestens Dreifachkombinationen auf eine Einfachkombination, die man noch dazu ambulant geben kann, zurück. Wenn Sie dann noch mit Ophthalmologen zusammenarbeiten – es kommt natürlich ein bisschen auf den regionalen Einzugsbereich an –, mit jemandem, der oder die sich darauf eingroovt, dann bekommt man das in der Realität gut hin. Dosisanpassungen bzw. das Strecken der Intervalle sind – das hat die Vorrednerin bereits gesagt – sehr, sehr probate Mittel.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Knop. – Weitere Fragen, bitte. – Frau Ludwig, GKV-SV.

Ich hätte zunächst einmal eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. In der DREAMM-2-Studie wurde mittels eines Messinstruments, dem NEI VFQ-25, noch die visusbezogene Lebensqualität gemessen. Das ist ja hier ein wichtiger Punkt – wir hatten das schon diskutiert –, und ich habe mich gefragt, warum diese visusbezogene Lebensqualität in der darauffolgenden Studie, der DREAMM-3-Studie, dann nicht mehr erhoben wurde; das würde mich als Erstes interessieren.

Wer kann für den pU darauf antworten? Ich sehe: Niemand. Es sollte jemand spontan das Wort ergreifen. – Frau Adad, bitte.

Die Änderungen der Sehschärfe wurden unabhängig von der klinischen Manifestation als Teil der GSK-Skala in DREAMM-2 sowie auch als Teil der KVA-Skala in DREAMM-3 erfasst. Beide Skalen sind per se sehr ähnlich. Die bestkorrigierte Sehschärfe war ein Teil der GSK- bzw. KVA-Komponente in den KVA-Graden sowie im logMAR gemeldet.

Frau Ludwig.

So ganz verstanden habe ich das jetzt nicht. Bei dieser GSK-Skala ging es auch um diese visusbezogene Lebensqualität? Das habe ich jetzt nicht so ganz verstanden. Ich habe mitgekriegt, dass sie in beiden Studien erhoben wurde; aber speziell um diese visusbezogene Lebensqualität ging es da doch nicht.

Frau Adad.

Die Sehschärfe wurde sowohl in der DREAMM-2-Studie als auch in der DREAMM-3-Studie als AESI berücksichtigt.

Frau Ludwig.

Okay. Dass die als Nebenwirkung berücksichtigt wurde, habe ich mitgekriegt. Es ging jetzt um die Lebensqualität. Diese wurde in der DREAMM-3-Studie nicht mehr erfasst; okay.