Oral hearing: Darolutamid (Neues Anwendungsgebiet: Prostatakarzinom, metastasiert, hormonsensitiv, Kombination mit Docetaxel und Androgendeprivationstherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Es ist eine Minute zu früh, aber ich sehe, alle sind zugeschaltet. Herzlich willkommen! Wir setzen die heutigen Anhörungen im Unterausschuss Arzneimittel fort. Wir sind jetzt bei Darolutamid, neues Anwendungsgebiet, metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom. Basis der heutigen Anhörung ist das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die darauf fußende Dossierbewertung des IQWiG vom 26. Juni diesen Jahres. Zu der haben Stellungnahmen eingereicht der pharmazeutische Unternehmer, Bayer Vital GmbH, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sowie die Deutsche Gesellschaft für Urologie, als Verbände der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und als weitere pharmazeutische Unternehmer Astellas Pharma GmbH und Novartis Radiopharmaceuticals GmbH. Wir müssen die Anwesenheit feststellen, damit das im Wortprotokoll festgehalten ist. Zugeschaltet sind für Bayer Vital Frau Dr. Stäbler, Frau Dr. Dr. Burkhardt, Frau Hogger und Frau Beinhauer, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm und Herr Professor Dr. Hammerer, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Frau Professor Dr. von Amsberg, für Novartis Radiopharmaceuticals Frau Dr. Langhorst und Herr Dr. Jost, für Astellas Herr Dornstauder und Herr Renninger sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand eingeloggt, der nicht aufgerufen wurde? – Das sehe ich nicht. Zunächst würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen. Wer macht das für Bayer? – Bitte schön, Frau Dr. Stäbler.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und vielen Dank für die Gelegenheit, in der heutigen Anhörung mit Ihnen über Darolutamid zu sprechen. Bevor wir in die Inhalte einsteigen, würde ich gerne meinem Team die Gelegenheit geben, sich kurz vorzustellen, sofern das für Sie, lieber Herr Professor Hecken, in Ordnung ist.

Ja.

Mein Name ist Isabelle Beinhauer. Ich bin aus dem Market-Access-Bereich, zuständig für das vorliegende Dossier.

Mein Name ist Jana Burkhardt. Ich bin aus der Medizin, zuständig für die Onkologie.

Guten Tag! Mein Name ist Sarah Hogger. Ich bin zuständig für die statistisch-methodischen Aspekte.

Mein Name ist Carolin Stäbler. Ich bin ebenfalls aus dem Bereich Market Access und verantworte dort die Nutzenbewertungen insgesamt. Nun zu Darolutamid. Darolutamid ist ein Androgenrezeptorblocker, der seit Beginn des Jahres nun auch zur Behandlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms, kurz mHSPC, in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie, kurz ADT, und Docetaxel zugelassen ist. Die Grundlage dieser Zulassung bildet die ARASENS-Studie, eine doppelblinde, randomisierte Studie mit über 1.300 Patienten. Somit liegt für Darolutamid eine überzeugende Evidenzlage höchster Qualität vor. Darolutamid zeigte in der ARASENS-Studie eine sehr gute Wirksamkeit gegenüber einer aktuellen Standardtherapie bei ebenso guter Verträglichkeit. Wir sehen – wie auch das IQWiG – für Patienten, die mit Darolutamid in Kombination mit ADT und Docetaxel behandelt werden, einen erheblichen Zusatznutzen. Lassen Sie mich kurz auf die Therapiesituation eingehen. In welcher Lage befinden sich die Patienten? Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes und im fortgeschrittenen Stadium die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. Circa 12 Prozent aller krebsbedingten Todesfälle sind auf ein fortgeschrittenes Prostatakarzinom zurückzuführen. Gegenstand der heutigen Anhörung ist das metastasierte hormonsensitive Prostatakarzinom. In diesem Stadium haben die Patienten bereits Fernmetastasen entwickelt, und kurative Therapieoptionen stehen nicht mehr zur Verfügung. Folglich besteht hier ein besonders hoher Bedarf für einen neuen Behandlungsansatz, der das Überleben der Patienten über die derzeitigen Behandlungsstandards hinaus signifikant verlängert und das Fortschreiten der Krankheit im bedeutenden Umfang verzögert, ohne die Verträglichkeit oder auch die Lebensqualität der Patienten relevant zu beeinträchtigen. Was leistet Darolutamid für die Betroffenen? Die Behandlung mit Darolutamid überzeugt zunächst ganz klar mit Blick auf das Gesamtüberleben. Denn Darolutamid schenkt den Patienten wertvolle Lebenszeit. Mit einer Reduktion des Risikos, zu versterben, um mehr als 30 Prozent gegenüber dem bisherigen Behandlungsstandard ADT plus Docetaxel zeigt sich im Darolutamid-Arm ein signifikanter, klinisch relevanter Vorteil. Dies unterstreicht noch einmal deutlich, dass es sich um eine bisher nicht erreichte Verbesserung handelt. Die Darolutamid-Kombinationstherapie stellt somit einen neuen Therapiestandard mit einer erheblichen Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu einer aktuellen Therapieoption dar. Auch bei der krankheitsbedingten Symptomatik erweist sich Darolutamid als hoch wirksam. Sowohl die Zeit bis zum Auftreten von symptomatischen skelettalen Ereignissen als auch die Zeit bis zum Auftreten von Schmerzen sind deutlich verlängert. Dies bedeutet einen immensen Vorteil für die Patienten, da diesen symptomatische skelettale Ereignisse wie zum Beispiel belastende operative Eingriffe oder auch Strahlentherapien zur Behandlung von metastasenbedingten Komplikationen erspart bleiben. Gleichzeitig konnte im Rahmen der ARASENS-Studie die Lebensqualität erhalten werden, was für Patienten im mHSPC eine sehr wichtige Rolle spielt. Hinzu kommt, dass Darolutamid aufgrund der einzigartigen Molekülstruktur nicht nur sehr wirksam ist, sondern auch ein sehr vorteilhaftes Sicherheitsprofil besitzt. Obwohl Darolutamid zusätzlich zur bisherigen Standardtherapie ADT und Docetaxel verabreicht wurde, war das Auftreten von unerwünschten Ereignissen in beiden Studienarmen insgesamt vergleichbar. Dies bestätigt die sehr gute Verträglichkeit von Darolutamid auch in einer Kombinationstherapie. Dies alles lässt den Schluss zu, dass wir heute über eine Therapie sprechen, deren Vorteile einen neuen Standard für die Versorgung von mHSPC-Patienten in Deutschland setzen. Zusammenfassend halten wir fest, dass für Darolutamid aufgrund der Verzögerung von progressionsbedingten Schmerzen und Komplikationen, der sehr guten Verträglichkeit und des erheblichen Überlebensvorteils insgesamt ein klarer Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen besteht. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Nun freuen wir uns auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Stäbler, für diese Einführung. – Meine erste Frage richtet sich an die Kliniker. Wir haben gerade von Ihnen gehört, Frau Stäbler, wo aus Ihrer Sicht die Vorteile der Dreifachkombination liegen. Wir haben auch die Dossierbewertung des IQWiG gesehen. Sehen die Kliniker ein Patientenkollektiv, das von der jetzt zur Diskussion stehenden Dreifachkombination aus Darolutamid, Docetaxel und ADT gegenüber der bisher etablierten Zweifachkombination aus Docetaxel und ADT besonders profitiert? Könnte man hier in irgendeiner Form den Versuch einer Abgrenzung wagen? – Herr Wörmann, Sie hatten sich gemeldet.

Sie treffen exakt die Diskussion, die wir im Vorfeld zwischen den Experten hatten. Zunächst zur Grundrichtung: Ja, im Moment hat sich die Therapie erweitert, auch in der Diskussion, die im politischen Rahmen mit Kombinationstherapien geführt wird. Wir hatten zunächst die reine Androgendeprivation; dann hatten wir die Kombination mit den neuen hormonellen Agents, NHA abgekürzt. Dann kamen die Daten parallel zur Wirksamkeit von Docetaxel. Jetzt kommt als nächste Stufe die Dreifachkombination. Wir haben schon bei der letzten S3-Leitlinien-Diskussion darüber debattiert, ob man Patienten mit hoher oder niedriger Tumorlast oder Metastasenlast bevorzugen sollte. In der Diskussion, die wir im Kontext dieser Nutzenbewertung geführt haben, kommen unterschiedliche Meinungen heraus. Das liegt vor allem daran, dass das Patientenkollektiv relativ heterogen ist. Ganz konkret haben wir zum Beispiel eine Gruppe von relativ jungen Patienten, die sicher anders zu bewerten sind, wenn sie schon mit 60 oder früher diese Erkrankung bekommen, als ältere Patienten. Deswegen können wir unter uns bisher – die Kollegen können mich gleich korrigieren – keine klare Empfehlung geben, wem man es geben und vor allem, wem man es nicht geben sollte. Die Zusammenfassung ist klar: Die Morbidität wird hochsignifikant gesenkt, die Mortalität wird gesenkt, und die Lebensqualität wird erhalten. In leichter Abweichung von dem, was die Methodik des pharmazeutischen Unternehmers und die Methodik des IQWiG hergeben, hat die ESMO eine Grad-4-Empfehlung gegeben, also nicht den allerhöchsten Grad, sondern Grad 4. Da spielt unter anderem herein, dass die Lebensqualität erhalten, aber eben nicht signifikant verbessert wurde. Es sind aber im Wesentlichen methodische Aspekte. Zusammenfassend: Ja, wir sehen alle einen deutlichen Vorteil. Die Diskussion können die Kolleginnen und Kollegen weiterführen und auf Subgruppen eingehen. Im Moment fällt es uns schwer, als starke Empfehlung eine Gruppe zu präferieren.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Nun hat sich Herr Professor Hammerer gemeldet. Bitte schön, Herr Hammerer.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Ich möchte unterstützen, was Herr Wörmann eben gesagt hat. In der Studie wurden Patienten behandelt, die eine metastasierte Erkrankung hatten. Es wurde nicht differenziert zwischen niedrigem und hohem Volumen oder wenig Aggressivität und hoher Aggressivität. Es wurde auf dem letzten großen Kongress eine Subgruppenanalyse durchgeführt, wo man nach den Risikoklassifikationen aufgeschlüsselt hat. Was man sieht, ist, dass der Benefit in allen Subgruppen vergleichbar ist. Von daher fällt es uns in der Tat schwer, mit einer hohen Evidenz eine Gruppe festzulegen, die nicht dafür geeignet ist. Es ist sicherlich so, dass ältere, sehr komorbide Patienten von einer solchen Intensivierung der Therapie möglicherweise nicht so stark profitieren. Aber das ist außerhalb der Tumorlast.

Danke schön, Herr Professor Hammerer. – Frau Professor von Amsberg, Sie haben nun das Wort.

Ich wollte nur noch ergänzen. Sie haben in Bezug auf Docetaxel die Frage an uns gerichtet. Man muss ganz klar sagen: Nein, es gibt keine Subgruppe, die nicht von der Dreifachkombination insbesondere im Vergleich zu Docetaxel profitieren würde. Das hat dazu geführt, dass die Empfehlung eher dahin gehend ist, keine Hormonchemotherapie, also ADT/Docetaxel als Doppelkombination, mehr einzusetzen.

Danke schön, Frau von Amsberg. – Herr Professor Grimm, Sie haben sich gemeldet.

Zur Frage welche Subgruppe kann man identifizieren. Eine Sache sollte man sich klarmachen: Bei Patienten, die eine ausreichende Lebenserwartung haben, geht es nicht um die Frage, ob sie eine Chemotherapie bekommen oder nicht, sondern: Bekommen sie die Chemotherapie früh und haben relativ lange Ruhe, oder bekommen sie sie spät? Da ist im Grunde genommen die Frage – die ist schwierig zu beantworten –: Wann können sie die Chemotherapie am besten tolerieren? Können sie sie am besten tolerieren, wenn sie einen Rückfall haben und schon älter sind? Können sie sie frühzeitig gut tolerieren? Leiden sie dann langfristig unter Nebenwirkungen wie einer Polyneuropathie, von der auch etwas übrig bleiben kann? Es ist eine individuelle Entscheidung, welche Patienten eine Tripletherapie bekommen sollen. Ich bin nicht ganz auf einer Linie mit Herrn Hammerer. Die Punktschätzer für Low Volume und High Volume sind ziemlich ähnlich. Das kann Herr Vervölgyi wahrscheinlich besser erläutern. Die Konfidenzintervalle sind denke ich so weit, dass wir über die Low-Volume-Gruppe keine Aussage treffen können. Da wird man ein längeres Follow-up abwarten müssen. In der Studie ist eine große Schnittmenge aus Patienten, die High Volume und High Risk gehabt haben. Diese Patienten benötigen diese Therapie in der Tat. Ob das für die Low-Volume-Patienten gilt, weiß ich nicht. Low-Volume-Patienten können trotzdem High Risk Features haben. Das kann nicht anders sein; man braucht sich nur die Tabellen anzuschauen. Es ist ganz schwer. Ich glaube, es macht sich eher an der potenziellen Lebenserwartung eines Patienten fest, ob er eine frühe oder späte Chemotherapie bekommen soll. Eine späte Chemotherapie wäre für mich speziell die nächste Linie, wenn er nur ein neues Hormonpräparat bekommt.

Danke schön, Herr Professor Grimm. – Ich schaue in die Runde: Gibt es Fragen zu diesem Komplex seitens der Bänke, PatV? – Keine. – Ich hätte noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie führen in Ihrer schriftlichen Stellungnahme aus, dass aus dem Messinstrument NFPSI-17 auch Aussagen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ableitbar wären. Das hat sich mir nicht absolut erschlossen. Vielleicht könnten Sie uns hierzu noch ein paar Erläuterungen geben. – Frau Beinhauer.

Wir haben in unserer Studie den Lebensqualitätsfragebogen, den NFPSI-17, verwendet. Der NFPSI-17 wurde, basierend auf dem FACT-P, entwickelt, der bereits in mehreren Nutzenbewertungsverfahren in der Endpunktkategorie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität anerkannt wurde. Wir sehen in unseren Analysen von diesem Lebensqualitätsfragebogen den Erhalt der Lebensqualität als bestätigt. Die Punkte der Lebensqualität – um das zu verdeutlichen – sind abgedeckt durch Fragen wie: „Ich kann mein Leben genießen“ oder „Ich bin derzeit mit meinem Leben zufrieden“. Diese Fragen zielen insgesamt darauf ab, dass der Patient seine Lebensqualität als Ganzes resümiert.

Danke schön. – Herr Vervölgyi.

Vielleicht direkt als Replik dazu. Der NFPSI-17 besteht, wie der Name sagt, aus 17 Items. Von diesen 17 Items sind 14 reine Symptomabfragen. Die drei übrigen Fragen, von denen Sie gerade zwei zitiert haben, Frau Beinhauer, sind insgesamt nicht geeignet, um das komplexe Konstrukt der Lebensrealität abzubilden. Um die verschiedenen Dimensionen, die man hat, wirklich gut abbilden zu können, bräuchte man mehrere Items. Deswegen gab es den FACT-P – es gibt ihn immer noch – mit seinen 34 Items, der sicherlich deutlich mehr in die Breite geht. Übrigens ist dieses Instrument von den Entwicklern als Symptomindex – der heißt auch so, SI steht für Symptomindex – entwickelt worden und nicht als Instrument der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Frau Hogger.