Oral hearing: Pitolisant (Neues Anwendungsgebiet: Narkolepsie, mit oder ohne Kataplexie, (Kinder und Jugendliche, 6 -17 Jahre))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Entschuldigung, wir sind 13 Minuten zu spät; wir hatten schon mehrere Anhörungen. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA! Wir sind bei Pitolisant, Orphan, neues Anwendungsgebiet. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des G-BA vom 3. Juli 2023. Zu der haben wir eine Stellungnahme vom pharmazeutischen Unternehmer bekommen, von Bioprojet, und als weiteren pharmazeutischen Unternehmer von Takeda. Wir haben keine Stellungnahmen von Fachgesellschaften oder der AkdÄ bekommen. Wir haben eine Stellungnahme vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller erhalten. Bevor wir in die Anhörung einsteigen, muss ich die Anwesenheit feststellen. Für Bioprojet sind zugeschaltet Herr PD Dr. Winter, Herr Schöttler und Herr Dr. Schwenke, für Takeda Herr Dr. Kudernatsch und Frau Dr. Brück sowie vom vfa Herr Bussilliat. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Zunächst würde ich dem pU die Möglichkeit geben, einzuführen. Dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das? – Herr Schöttler, bitte.

Vielleicht einleitend ein paar Worte zu Bioprojet. Es ist ein französisches forschendes Familienunternehmen. Das ist auch der Grund, warum heute unsere Delegation aus externen Beratern besteht. In Deutschland selber halten wir keine medizinische Abteilung vor. Ich darf unser Team vorstellen. Das ist für statistische und methodische Fragen Herr Dr. Carsten Schwenke und für die medizinischen Fragen Herr Privatdozent Dr. Yaroslav Winter; er ist Leiter der Abteilung für Epilepsie und Schlafmedizin am Uniklinikum Mainz. Ich würde einleitend gerne etwas zur Erkrankung selber und zum Produkt sagen. Wir reden heute über die Narkolepsie. Die Narkolepsie ist eine seltene neurologische und chronische Erkrankung, die die Lebensqualität der Betroffenen stark beeinträchtigt. Die Leitsymptome sind exzessive Tagesschläfrigkeit und Kataplexien. Hierbei wird die Narkolepsie in die Typen 1 und 2 unterteilt. Typ 1 ist die Form mit Kataplexien, Typ 2 ohne Kataplexien. Die ersten Symptome treten oft im Kindesalter auf. Kataplexien zeigen sich hier meist anders als im Erwachsenenalter. Der Übergang ist fließend. Die Diagnose ist schwierig. Im Regelfall dauert es in Deutschland vom Auftreten erster Symptome bis zur gesicherten Diagnosestellung vier bis sieben Jahre. Meist fällt diese Zeit in die Transitionsphase zur Erwachsenenmedizin. Die jungen Patienten werden durch diese Zeit und die damit verbundene Facharztodyssee stigmatisiert. Durch Fehldiagnosen kommen viele Kinder in psychotherapeutische Behandlung. Jenseits dessen werden die Kinder zusätzlich während der Schul- und Ausbildungszeit stigmatisiert, da sie als faul und nicht intelligent gelten. Dabei handelt es sich hier nur um eine krankheitsbedingte Kognitionsstörung und nicht um einen Mangel an Intelligenz. Leider ist in Deutschland meist kein adäquater Nachteilsausgleich gegeben. Vor diesem Hintergrund sind eine gute Diagnosestellung und therapeutische Optionen wichtig für die Versorgung dieser Patienten. Wakix hat bereits vor seiner Zulassung Einzug in die europäischen Leitlinienempfehlungen für die Kinder gefunden, da es sich in den letzten Jahren bereits im Einsatz bei Erwachsenen bei beiden Typen der Narkolepsie bewährt hat. Bioprojet ist seiner Verantwortung als forschendes Pharmaunternehmen nachgekommen, für diese kleine Gruppe an Patienten eine Zulassungsstudie durchzuführen, um die Versorgung dieser Patienten deutlich zu verbessern. Primärer Endpunkt der Studie war die Änderung des UNS1-Scores gegenüber der Baseline zum Nachweis der Überlegenheit von Wakix gegenüber Placebo bei beiden Leitsymptomen. Wakix wurde gut vertragen. Das Sicherheitsprofil ähnelt dem der Erwachsenen. Wakix unterscheidet sich von den beiden vor der Zulassung zur Ver-1 Ullanlinna Narcolepsy Scale fügung stehenden Therapieoptionen Methylphenidat und Natriumoxybat dadurch, dass es sich nicht um ein Psychostimulans handelt, welche als Betäubungsmittel einklassifiziert ist. Wakix hat somit kein erhöhtes Sucht- und Missbrauchspotenzial. Wakix unterscheidet sich ebenso von Psychostimulanzien durch die Wirksamkeit auf beide Leitsymptome der Narkolepsie. Vor diesem Hintergrund steht jetzt mit Wakix eine einzigartige Therapieoption für Kinder zur Verfügung, die durch eine besondere therapeutische Breite, eine sehr gute Wirksamkeit und Verträglichkeit besticht. – Hierzu freue ich mich auf den Austausch mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Herr Schöttler. – Die entscheidende Frage geht an Herrn Schwenke. Das ist bereits in der Dossierbewertung moniert worden. Im Dossier wurden keine Effektschätzer für alle relevanten Endpunkte der Nutzenbewertung vorgelegt. Wir hatten erwartet, dass sie im Stellungnahmeverfahren nachgereicht würden, weil das einige Relevanz hat. Wieso fehlen diese? Können sie noch nachgereicht werden? Sie kennen unsere kurzen Beratungsfristen. Wenn wir noch etwas damit anfangen sollten, müssten sie bis Freitag, also bis zum 11. August, 12 Uhr vorliegen. Es lag eigentlich auf der Hand, dass die noch kommen. Können Sie vielleicht erklären, wo hier ein Problem liegt?

Vielleicht kann ich ein bisschen erhellen. Die Eilentscheidung war, die Studie, wie sie berichtet ist, im Studienreport darzustellen, weil die Population nicht eingeschränkt werden muss. Das andere ist, für viele Endpunkte liegen die Mittelwertdifferenzen vor. Hier gibt es standardisierte Mittelwertdifferenzen, die auch berichtet sind, inklusive der p-Werte. Für einige Endpunkte ist noch kein Effektschätzer da. Wir können prüfen, was wir nachliefern können. Unter anderem beziehen Sie sich hauptsächlich auf den CGI-C2, wo für die Kataplexie und den EDS3 kein Relatives Risiko, kein Odds Ratio vorliegen. Allerdings haben wir hier einen p-Wert für den statistischen Test, wo wir sehen, dass bei der Kataplexie ein p-Wert von 0,12 vorliegt – das heißt, es ist knapp nicht signifikant –, auf der anderen Seite beim EDS, bei dem Symptom ein signifikanter Effekt mit einem p-Wert von unter 0,05. Was wir zusätzlich haben, ist zum Beispiel die wöchentliche Kataplexierate mit dem Ratenverhältnis, wo der Effektschätzer schon da ist. Die spannende Frage ist: Welcher Effektschätzer fehlt Ihnen noch außer den beiden, die ich eben genannt habe?

Danke schön. – Frau Rissling.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage zu den CGI-Responderanalysen. Effektschätzer und p-Werte fehlen beispielsweise auch für die Sicherheitsendpunkte. Hier war gemäß SAP nur eine deskriptive Analyse vorgesehen. Zu den CGI-C, zu den Responderanalysen, habe ich noch eine Frage. Es ist so, dass Sie sowohl für die zu erhebende Kataplexie als auch die übermäßige Tagesschläfrigkeit in den Responderanalysen für eine Verbesserung eine a priori definierte Responseschwelle von ≤ 3 vorgeben. Jetzt ist es so, im Studienbericht und vereinzelt in den Output-Dateien des Statistikprogramms finden wir die Angabe eines Schwellenwertes von ≤ 2. Könnten Sie uns mitteilen, welche Responseschwelle letzten Endes für die Analysen verwendet worden ist?

Wer macht das? – Herr Schwenke, bitte.

Vielleicht zunächst zu den Sicherheitsendpunkten. Dadurch, dass wir in der Studie relativ wenige Patienten mit Ereignis haben, haben wir relativ wenige Endpunkte, wo überhaupt Effektschätzer berechnet werden können. Wenn auf beiden Seiten kein Effekt aufgetreten ist, wie zum Beispiel bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder bei Abbrüchen, oder wo auf beiden Seiten kein Patient aufgetreten ist, da haben wir keine Effektschätzer. Das Spannende ist sicherlich die Insomnie als unerwünschtes Ereignis von speziellem Interesse. Dort haben wir ein Verhältnis von 6,8 gegen 2,7 Prozent, allerdings da auch 5 gegen 1 Patienten. Wenn man da das relative Risiko anschaut, ist das Konfidenzintervall von 0,3 bis 20, also sehr breit. Man kann nicht erwarten, dass da ein signi-2 Clinical Global Impression of Change 3 Excessive daytime sleepiness (Übermäßige Tagesschläfrigkeit) fikanter Effekt, in welche Richtung auch immer, auftritt. Von daher ist das deskriptiv bewertbar, insbesondere deswegen, weil das Sicherheitsprofil so günstig ist, wenn, dann hauptsächlich milde und moderate unerwünschte Ereignisse auftreten. Insgesamt sehen wir Raten an unerwünschten Ereignissen von 30 gegen 35 Prozent. Ich glaube, da kann man das Sicherheitsprofil schon so betrachten. Sie haben noch zum CGI-C gefragt. Es gibt in der Tat die zwei verschiedenen Schwellenwerte. Das ≤ 3 hat Bioprojet als das relevante Kriterium gesehen, aber zusätzlich, als ergänzende Analyse auch ≤ 2 gerechnet. Beides ist angeschaut worden. Sie haben ≤ 3 in Ihren Bericht aufgenommen. Das ist auch das, was wir als Hauptanalyse aufgenommen hätten.

Danke schön, Herr Schwenke. – Frau Rissling.

Ich habe noch eine Frage zu dem CGI-C. Das heißt, Sie haben zwei Ergebnisse vorliegen, zwei Analysen durchgeführt. Es müssten die Ergebnisse von zwei Analysen vorliegen, nämlich einmal für die Responseschwelle ≤ 2 und einmal für die Responseschwelle ≤ 3. Die Auswertungen, die wir in der Nutzenbewertung dargestellt haben, sind aus dem Studienbericht bzw. aus dem SAS-Output. Hier steht die Responseschwelle ≤ 2. Können wir jetzt davon ausgehen, dass das die Responseschwelle ist? Oder ist es doch die Responseschwelle ≤ 3?

Herr Schwenke.

Wenn Sie erlauben, würde ich das im Nachgang prüfen, damit wir absolut korrekt und sicher sind, welche Responseschwelle verwendet wurde. Ist das in Ordnung?

Ja, okay, danke. – Frau Rissling, Sie haben sich erneut gemeldet?

Ich möchte ganz kurz einen Kommentar zu den Sicherheitsendpunkten abgeben. Ich habe mir das gerade noch einmal angeschaut, und zwar alle UEs auf SOC4- und PT5-Ebene. Es sind wenige Ereignisse aufgetreten, allerdings gibt es zum Teil doch Unterschiede von 10 Prozent oder 15 Prozent zwischen den Behandlungsarmen. Deswegen würden wir favorisieren, dass Sie für die Sicherheitsendpunkte die Effektschätzer nachreichen.

Herr Hecken, wenn Sie erlauben: Ich werde bei Bioprojet rückfragen, inwieweit da Analysen möglich sind.

Sie wissen, Freitag, 11. August, 12 Uhr.

Ja!

Weitere Fragen, Bänke, PatV? – Frau Kunz, GKV-SV, bitte.

Wir hätten mehrere Fragen. Zunächst möchten wir den pharmazeutischen Unternehmer bitten, zu erläutern, was die Grundlage für die neue Patientenzahlberechnung ist, die nachgereicht wurden, wie die sich von der Herleitung im Dossier unterscheidet. Könnten Sie das noch kurz darlegen?

Danke schön, Frau Kunz. – Wer macht das? – Herr Schöttler.