Oral hearing: Tremelimumab (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, EGFR/ALK-negativ, Erstlinie, Kombination mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben jetzt die zweite Anhörung für heute, wieder Durvalumab und Tremelimumab, jetzt als Doppeldossier 921 und 923 zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive Mutationen. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Juni 2023, zu der Stellung genommen haben zum einen AstraZeneca als pharmazeutischer Unternehmer, die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie in einer gemeinsamen Stellungnahme, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, AbbVie Deutschland, Eisai GmbH, Roche Pharma, MSD Sharp & Dohme GmbH, Amgen GmbH und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca müssten anwesend sein Frau Specht, Herr PD Dr. Schmid-Bindert, Frau Dr. Buschmann und Herr Dr. Ebsen, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft Herr PD Dr. Eberhardt und Herr Professor Dr. Griesinger – er hat keine OLU abgegeben und ist nicht anwesend –, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Dr. Spehn – ich sehe ihn nicht, er scheint nicht da zu sein –, für AbbVie Deutschland Frau Dr. Rupprecht und Herr Dr. Thaa, für Eisai Herr Dr. Krohne – Fragezeichen – und Frau Knöhr, für Roche Pharma Frau Dr. Sibbe und Herr Reichhart, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Luisoni und Frau Dr. Pointner, für Amgen Herr Bartsch und für den vfa Herr Bussilliat. Ich frage noch einmal: Herr Spehn, sind Sie mittlerweile da? – Nein. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? Das ist erkennbar nicht der Fall. – Dann gebe ich AstraZeneca die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das? – Frau Specht, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Guten Morgen, sehr geehrte Damen und Herren, die neu dazugeschaltet sind! Sehr geehrtes Gremium! Das ist die zweite Indikationserweiterung für Durvalumab, und deshalb habe ich ein neues Team an meiner Seite. Die Kollegin Frau Buschmann und der Kollege Herr Schmid-Bindert sind aus dem Bereich Medizin. Herr Ebsen und ich sind aus dem Bereich Marktzugang und Erstattung von AstraZeneca. Wir sprechen in dieser Anhörung, wie von Herrn Professor Hecken ausgeführt, über Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab, dieses Mal beim metastasierten, nichtkleinzelligen Lungenkarzinom, kurz NSCLC, ohne sensibilisierende EGFR- oder ALKpositive Mutationen in der Erstlinie. Hier werden gemäß der Zulassung die beiden Wirkstoffe Durvalumab und Tremelimumab mit platinbasierter Chemotherapie kombiniert. Wir sind auf die Wirkmechanismen der beiden Wirkstoffe in der vorangegangenen Anhörung kurz eingegangen. Ich möchte es jedoch für die Teilnehmer, die neu dazu geschaltet sind, noch einmal kurz erwähnen. Bei Durvalumab handelte es sich um einen PD-L1-Inhibitor, der erstmalig 2018 zugelassen wurde. Bei Tremelimumab handelte es sich um einen neuen Wirkstoff, der dieses Jahr erstmalig zugelassen wurde, und es handelt sich dabei um einen CTLA-4-Inhibitor. Die Kombinationstherapie aus Durvalumab und Tremelimumab stellt eine sogenannte duale Immuncheckpoint-Blockade dar, da sowohl der PD-L1-Signalweg als auch der CTLA-4-Signalweg inhibiert werden. Die Zugabe von platinbasierter Chemotherapie an dieser Stelle führt zu einer zusätzlich gesteigerten Immunantwort. Der Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren hat im metastasierten NSCLC bereits bei vielen Patienten und Patientinnen zu besseren Prognosen geführt, dennoch ist dieses Krankheitsstadium weiterhin mit einer schlechten Prognose assoziiert. Die Therapieentscheidungen werden hier in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Tumordiagnostik und dem Therapiewunsch der Patienten und Patientinnen getroffen. Mit dem Regime aus Durvalumab, Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie haben wir vor diesem Hintergrund eine wichtige weitere Therapieoption. Die Besonderheit des Therapieregimes liegt darin, dass die Gabe von Tremelimumab auf fünf Zyklen begrenzt ist. Das kann unter anderem entscheidend sein, wenn es darum geht, zwischen den unterschiedlichen Behandlungsoptionen in der Erstlinie des metastasierten NSCLC zu wählen. Die zulassungsbegründende Studie, die heute zur Diskussion steht und für das Anwendungsgebiet zulassungsbegründend war, ist die Studie POSEIDON. Das ist eine internationale, offene, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie, in der Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie gegenüber der platinbasierten Chemotherapie alleine untersucht wurde. In der Studie POSEIDON zeigte sich ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Vorteil im Gesamtüberleben. Das Mortalitätsrisiko für die Patienten und Patientinnen im Interventionsarm konnte gegenüber der Kontrollgruppe um 23 Prozent gesenkt werden. Das Sicherheitsprofil von Durvalumab, das wir in der POSEIDON-Studie gesehen haben, war mit dem vergleichbar, was wir über Durvalumab bereits aus bisherigen Indikationen wissen. Die Gabe von Tremelimumab erfolgt in diesem Regime, wie bereits erwähnt, zeitlich begrenzt. In der Studie wurde durch die Gabe von Tremelimumab kein relevanter Anstieg an unerwünschten Ereignissen von Grad 3 und 4 sowie keine deutlich vermehrten Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen und insbesondere keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Darüber hinaus konnten in der Studie POSEIDON eine Aufrechterhaltung der Lebensqualität und eine Verzögerung der Verschlechterung der meisten Skalen der patientenberichteten Morbidität im Vergleich zum Kontrollarm gezeigt werden. Insgesamt zeigte sich für die Kombination aus Durvalumab, Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie allein ein gut handhabbares Sicherheitsprofil. Ich komme nun auf die Nutzenbewertung und deren Grundlage zu sprechen. Der G-BA hat basierend auf der aktualisierten S3-Leitlinie die Definition der zVT im vorliegenden Anwendungsgebiet angepasst. Es wird hier, wie in bisherigen Verfahren auch, die Definition der zVT in Abhängigkeit der PD-L1-Expression vorgenommen. Für die Bewertung von Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab haben wir es somit mit zwei Teilpopulationen zu tun. Die erste Teilpopulation sind die Patienten und Patientinnen mit einer PD-L1-Expression über oder gleich 50 Prozent, und die zweite Population sind diejenigen mit der PD-L1-Expression kleiner 50 Prozent. Für beide Teilpopulationen hat der G-BA mehrere Therapieoptionen hauptsächlich bestehend aus immunonkologischen Monotherapien sowie Kombinationen aus Immunonkologika und Chemotherapien benannt. Aufgrund der zVT-Definition des G-BA im vorliegenden Anwendungsgebiet konnte für beide Teilpopulationen keine direkt vergleichende Evidenz herangezogen werden. Demzufolge wurden für beide Teilpopulationen adjustierte indirekte Vergleiche nach Bucher gegenüber der jeweils von uns gewählten zVT vorgelegt. Brückenkomparator war in beiden Teilpopulationen die platinbasierte Chemotherapie. Ich gehe nun auf die Teilpopulationen einzeln ein. Bei den Patienten und Patientinnen mit einer PD-L1-Expression größer oder gleich 50 Prozent wurde die Kombination aus Durvalumab, Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie im Dossier gegenüber Pembrolizumab-Monotherapie verglichen. Pembrolizumab-Monotherapie war in diesem Setting bis vor Kurzem noch die alleinige zVT. Die Studiengrundlage aufseiten von Pembrolizumab waren die beiden Studien KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042. Basierend auf dem indirekten Vergleich sehen wir hier ein gleichwertiges Gesamtüberleben bei Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab gegenüber Pembrolizumab. Ein Zusatznutzen wird im Vergleich zu Pembrolizumab hier nicht abgeleitet. Das stimmt mit der Einschätzung der IQWiG überein. Für die zweite Teilpopulation, für die Patienten und Patientinnen mit einer PD-L1-Expression kleiner 50 Prozent, wurde die Kombination aus Durvalumab, Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie im Dossier gegenüber Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie verglichen. Die Studiengrundlage dafür war die Studie CheckMate 9LA. Basierend auf dem indirekten Vergleich sehen wir hier ebenfalls ein gleichwertiges Gesamtüberleben von Durvalumab und Tremelimumab gegenüber der zVT Nivolumab/Ipilimumab. Das weicht jedoch von der Einschätzung des IQWiG ab, das die beiden Studien, nämlich POSEIDON und CheckMate 9LA, als nicht hinreichend vergleichbar einstuft. Der Grund dafür ist eine Effektmodifikation hinsichtlich des Merkmals Abstammung in der Studie POSEIDON. Es geht hier um die asiatischen und nicht asiatischen Patienten und Patientinnen. Aus unserer Sicht ist es nicht sachgerecht, die Ähnlichkeitsannahme zwischen den Studien POSEIDON und CheckMate 9LA abzulehnen. Ich erläutere gerne die Gründe dafür: Es ist bei den Immuntherapien keine medizinische Rationale für einen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen asiatischen und nicht asiatischen Patienten und Patientinnen bekannt. Auch die Leitlinien unterscheiden bei den Empfehlungen zum Therapiealgorithmus nicht nach der Abstammung. Darüber hinaus wurde weder in anderen AMNOG-Verfahren noch in anderen Studien zu den PD-L1-Inhibitoren im NSCLC nach Abstammung unterschieden. Auch in der hier diskutierten Studie POSEIDON sehen wir in der Teilpopulation mit PD-L1-Expression ≥ 50 Prozent keine Effektmodifikation hinsichtlich der Abstammung. Es muss sich somit bei der Teilpopulation mit PD-L1-Expression < 50 Prozent aus unserer Sicht um einen statistischen Zufallsbefund handeln. Somit ist eine hinreichende Ähnlichkeit der beiden Studien gegeben, sodass der indirekte Vergleich von Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab gegenüber der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab für die Nutzenbewertung heranzuziehen ist. Ich möchte zum Schluss gerne zusammenfassen: Mit der Kombination aus Durvalumab, Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie steht ein weiteres relevantes Therapieregime zur Erstlinienbehandlung des NSCLC zur Verfügung. Für die Kombination aus Durvalumab, Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie konnte einerseits ein Vorteil gegenüber der Chemotherapie innerhalb der POSEIDON-Studie und des Weiteren ein nachweislich vergleichbares Gesamtüberleben in beiden für die Nutzenbewertung relevanten Teilpopulation gegenüber einmal Pembrolizumab und zweitens gegenüber Nivolumab und Ipilimumab anhand indirekter Vergleiche gezeigt werden. – Vielen Dank an dieser Stelle für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Specht. – Ich sehe jetzt einen Call-in-Benutzer. Wer ist das bitte?

Das ist Herr Spehn, Herr Hecken. Der Link hat nicht funktioniert. Ich habe mich per Telefon zugeschaltet.

Alles klar, wunderbar. Dann haben wir ihn identifiziert. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Mit der Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab mit platinbasierter Chemo haben wir nun eine weitere Therapieoption mit zwei Checkpoint-Inhibitoren im Anwendungsgebiet. Wie schätzen Sie insgesamt den Stellenwert dieser Therapieoptionen im Vergleich zu anderen zugelassenen Therapieoptionen ein? Gibt es möglicherweise Kriterien, wonach hier eine Therapieentscheidung gewählt wird? Das wäre die erste Fragestellung, die ich hätte. Wer kann dazu etwas sagen? Herr Eberhardt vielleicht als derjenige, der die meisten Patienten in diesem Anwendungsgebiet sieht. Herr Wörmann? Herr Ludwig? – Herr Eberhardt, bitte.

Ich würde sagen, dass wir eine Option haben, vor allen Dingen bei den Patienten eins bis 49 Prozent. Die Patienten mit den niedrigen PD-L1-Expressionen sind die Patienten, die ein Risiko haben, dass die Chemo-Immuntherapie mit dem PD-L1-Antikörper allein oder mit dem PD-L1-Antikörper nicht so stark wirkt oder eine geringere Chance hat. Da ist die Doppelimmuntherapie eine Möglichkeit, eine Verbesserung zu erzielen. Deshalb sind die Daten, wie sie gerade vorgestellt wurden, nachvollziehbar, wobei ich von meiner Seite sagen würde, dass die Unterscheidung zwischen asiatischen und nicht asiatischen Patienten in diesem Zusammenhang der Immuntherapie vielleicht doch fehl am Platze ist. Ich bin kein Freund von dreiarmigen Studien, muss ich offen sagen, weil das zu komplex ist. Auch Factorial Design Studien sind statistisch extrem schwer auswertbar. Aber bei dieser POSEIDON-Studie ist relativ klar herausgekommen, dass der Arm mit der Doppel-Immuntherapie signifikant besser ist.

Danke schön, Herr Eberhardt. – Herr Wörmann, Ergänzungen oder andere Anmerkungen?

Ich glaube, der wichtige Punkt hier ist – vielleicht in einem kurzen Widerspruch zu dem, was in der Einleitung anklang –, wir beobachten Durvalumab bereits seit sieben, acht Jahren in dieser Indikation. Auch Tremelimumab wurde schon 2020 in den Daten der MYSTIC-Studie publiziert. Der wichtigste Punkt war damals, dass die Monotherapie nicht besser als die Chemotherapie ist. Das Besondere war, Herr Eberhardt spielte darauf an, am Anfang verlieren wir Patienten unter der Immuntherapie, wenn wir nicht mit Chemotherapie kombinieren. Das führte damals dazu, dass es in dem JAMA Oncology Paper keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtstudie zugunsten der Immuntherapie gab, nur jetzt erst, wenn man das mit der Chemotherapie kombiniert. Das unterstreicht genau das. Es gibt eine Gruppe mit sehr aggressiv verlaufendem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom, die erst später profitiert. Die müsste am Anfang mit der Chemotherapie – ich sage es ganz platt – am Leben gehalten werden. Insofern ist es leider für die Firma so, dass die Ergebnisse dieser Kombi-Therapie in der Dreifachkombination jetzt erst das signifikante Ergebnis gezeigt haben, während andere vorher schon Ergebnisse zeigten. Der Rest ist, glaube ich, genauso, wie es Herr Eberhardt sagte. Wir haben einen weiteren Spieler. Wir können ausprobieren, was mit wem am besten funktioniert. Natürlich ist unser übergeordnetes soziales Prinzip, dass der mit dem besten Kosten-Nutzen-Verhältnis am Ende das Rennen macht, aber das liegt nicht in unseren Händen. Für uns haben wir eine weitere Doppelkombination, die hocheffektiv ist, aber in Kombination mit cisplatinhaltiger Chemotherapie.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Ludwig, vielleicht aus Sicht der AkdÄ.

Ich würde das gerne an Herrn Spehn weitergeben. Wir haben insgesamt sechs Pneumologen in unsere Nutzenbewertung eingeschlossen und erkennen, ehrlich gesagt, den Zusatznutzen aufgrund einiger Mängel im Studiendesign nicht. Herr Spehn, wenn er am Telefon zu hören ist, sollte kurz unsere Kritikpunkte nennen, mit denen wir uns intensiv beschäftigt und die wir im Kreis der AkdÄ diskutiert haben. Herr Spehn, hören Sie uns?

Herr Spehn.

Wir haben ähnliche Einschätzungen, was die Dualtherapie betrifft. Es sieht so aus, dass die Doppeltherapie, also ein ETI-Inhibitor, in diesem Fall Durvalumab plus Chemotherapie, aus klinischer Sicht wegen des schnellen Ansprechens auf eine Chemotherapie Vorteile gegenüber einer alleinigen Chemotherapie hat, sodass in den ersten Wochen Patienten mit einer großen Tumorlast nicht in eine Krise geraten. Die duale Therapie ist aus unserer Sicht vernünftig und etabliert, vor allen Dingen bei Patienten mit großer Tumorlast oder mit raschem Tumorwachstum. Bei der Triplet-Therapie, die zusätzlich einen CTLA-4-Inhibitor hineinbringt, also mit zwei Immuntherapien plus Chemotherapie, haben wir Bedenken. Einmal gibt es keine Daten dazu, auch aus der jetzigen Studie, dass das Überleben dadurch verbessert wird. In der POSEIDON-Studie ist zum Glück das Triplet mit dem Doublet verglichen worden. Da ist das Überleben praktisch gleich, 13,3 oder 14 Monate. Auch in anderen Ecken gibt es nichts, was eine Überlegenheit von Triplets gegenüber einer alleinigen Immuntherapie rechtfertigt. Da haben wir ein Problem. Auf der anderen Seite ist die Triplet-Therapie deutlich toxischer. Es gibt eigentlich nur einen studienübergreifenden Vergleich. Aber wenn wir mit Pembrolizumab aus der KEYNOTE-024-Studie vergleichen, dann ist in der POSEIDON-Studie die Toxizität, was Therapieabbrüche, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und schwer ausgeprägte unerwünschte Ereignisse angeht, doppelt so hoch, zum Teil auch noch über dem. Das heißt, da ist ein größerer Schaden von einer Triplet-Therapie gegenüber Pembrolizumab möglich, aber nicht nachweisbar, weil es dazu keine Studien gibt. Es ist misslich, dass bisher von keiner Herstellerfirma eine kombinierte Immunchemotherapie gegen eine Monoimmunchemotherapie getestet wurde. Stattdessen wurde eine Chemotherapie als Kontrollgruppe genommen. Da haben wir das zweite Problem. Zu Beginn der Rekrutierung war Pembrolizumab bereits zugelassen. Es wurde 2017 von der FDA zugelassen. Die Publikation, die einen erheblichen Überlebensvorteil brachte, war acht Monate vorher im New England Journal of Medicine von Reck publiziert worden. Die EMA war mit der Zulassung etwas später dran. Drei Wochen nach Beginn der Rekrutierung für die POSEIDON-Studie hat es auch die EMA zugelassen. Das heißt aber, dass die Patienten in der Kontrollgruppe mit einer Therapie behandelt wurden, die nicht mehr dem aktuellen Standard entsprach. In dem Artikel steht, dass die Helsinki-Deklarationsregeln eingehalten wurden, aber es wird auch gefordert, dass die Patienten ein Recht auf die beste verfügbare Therapie haben. Eine Chemotherapie war zu Beginn der Studie nicht die beste verfügbare Therapie. Dadurch werden die Daten noch weiter eingeschränkt. Das Triplet ist nach unserer Meinung nicht als sinnvoll belegt, das Doublet ist bei Patienten mit einer großen Tumorlast oder schnellem Tumorwachstum durchaus als Standard anzusehen.

Danke schön, Herr Dr. Spehn. Gibt es darauf Reaktionen, Fragen? – Frau Specht von AstraZeneca. Bitte.

Gerne würden wir zu den Ausführungen Stellung nehmen. Das macht bei uns Herr Schmid-Bindert.

Bitte schön, Herr Dr. Schmid-Bindert.

Einen schönen guten Morgen allerseits! Ich möchte gerne das einordnen, was gesagt wurde. Die POSEIDON-Studie ist eine globale internationale Studie gewesen. In vielen Ländern war die Chemotherapie zu dem Zeitpunkt durchaus noch die Standardtherapie. Deshalb wurde die Chemotherapie als Vergleichstherapie gewählt – wie in vielen anderen Phase-III-Studien übrigens auch. Zu dem Thema, was der Zusatznutzen von Tremelimumab ist: Es ist richtig, die Studie ist nicht gepowert, um den Unterschied zwischen dem Durvalumab-Arm und dem Tremelimumab-Arm zu zeigen. Trotzdem sieht man in den Kaplan-Meier-Kurven gerade am Ende, wie sich die Kurven trennen und wie sie auch getrennt bleiben. Das heißt, es gibt, wie Herr Wörmann und Herr Eberhardt bereits ausgeführt haben, diesen Teil der Patienten, die von der Doppelimmunblockade profitieren. Das heißt, den Nutzen sehen wir durchaus. Man sieht auch, dass der Vierfacharm das OS statistisch signifikant gezeigt hat, auch einige Prozent mehr in der Überlebensrate nach zwei Jahren. Bezüglich der Sicherheit kann man sagen, dass es in der POSEIDON-Studie gerade in den schwerwiegenden Ereignissen keinen Unterschied zur Chemotherapie gab, weder in Grad 3/4 noch in schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, auch die Abbruchraten waren gleich. Wir haben die Daten im Dossier ausführlich eingereicht. Man kann sie durchaus nebeneinander vergleichen. Es ist richtig, es gibt numerisch mehr immunassoziierte Nebenwirkungen mit der Vierfachkombination, aber gerade die Grad 3/4 unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu Durvalumab sind praktisch identisch. Wir sehen die Stärke der Studie, dass wir drei Arme haben, sodass wir die Doppelimmunblockade immer mit der Mono-Immunblockade im Vergleich zur Chemotherapie vergleichen können. Wir halten die Safety für managebar. Es ist natürlich eine Abwägungssache für den Arzt. Die Effektivität sehen wir durchaus als gerechtfertigt an.

Danke schön, Herr Dr. Schmid-Bindert. – Wortmeldungen bitte. – Herr Vervölgyi vom IQWiG und dann Herr Jantschak von der KBV. Herr Vervölgyi, bitte.

Ich möchte kurz auf das eingehen, was Frau Specht in ihrem Eingangsstatement hinsichtlich der Ähnlichkeit in Fragestellung 2 gesagt hat. Die Ähnlichkeitsannahme ist eine wichtige Annahme für einen indirekten Vergleich, insbesondere dann, wenn man nur eine Studie auf jeder Seite hat, weil man die anderen Annahmen, die da eingehen, nicht prüfen kann. Wichtig ist hier, dafür zu sorgen, dass keine Effektmodifikatoren zwischen den Studien unähnlich sind. Hier ist es aber so, dass es hinsichtlich der Asiaten und Nicht-Asiaten in der Nivolumab-Studie und in der Durvalumab-Studie Unähnlichkeiten gibt. Der Anteil ist in der einen Studie deutlich höher als in der anderen. Dazu kommt, dass man in der Studie POSEIDON eine deutliche qualitative Effektmodifikation sieht. Das hat am Ende Auswirkungen auf den indirekten Vergleich. Was man hier bräuchte, wären entsprechende Subgruppenanalysen. Die lagen aber nicht vor, um das einschätzen zu können. Wir sind an der Stelle so vorgegangen, dass wir gesagt haben, dass wir die Ähnlichkeitsannahme verwerfen müssen. Das ist der Grund, warum wir das so gemacht haben. Das liegt nicht daran, dass die Ethnie oder die Abstammung ein bekannter und ubiquitärer Effektmodifikator ist, sondern in dieser Studie diese sehr deutliche Effektmodifikation gezeigt hat, wo es bei den Asiaten signifikant zu Ungunsten von Durvalumab und Tremelimumab war und bei den Nicht-Asiaten signifikant von Vorteil. Das war der Grund.

Danke schön. Herr Vervölgyi. Möchte darauf jemand reagieren? – Frau Specht, Sie nicken.

Bei uns macht das Herr Schmid-Bindert.